Seebri Breezhaler Inh Kaps 50 Mcg 3 X 30 Stk

Seebri Breezhaler Inh Kaps 50 Mcg 3 X 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff

Glycopyrronium als Glycopyrroniumbromid.

Hilfsstoffe

Lactose-Monohydrat., Magnesiumstearat.

Color: Gelborange S (E 110), excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

50 Mikrogramm, Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation.

Durchsichtige orange Kapseln mit einem weissen Pulver. Aufdruck des Produktcodes GPL50 in schwarz oberhalb eines schwarzen Streifens, Aufdruck des Firmenlogos (15086.png) unterhalb eines schwarzen Streifens.

Wirkstoffmenge

Hartkapseln mit 63 Mikrogramm Glycopyrroniumbromid entsprechend 50 Mikrogramm Glycopyrronium

Die verabreichte Dosis (d.h. die Dosis, die aus dem Mundstück des Seebri Breezhaler-Inhalator abgegeben wird) beträgt 44 Mikrogramm Glycopyrronium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Seebri Breezhaler ist als einmal tägliche bronchienerweiternde Erhaltungstherapie indiziert, um Symptome bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenkrankheit (COPD) zu lindern.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Patientengruppen

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Seebri Breezhaler besteht aus der einmal täglichen Inhalation des Inhalts einer 50 Mikrogramm Kapsel unter Verwendung des Seebri Breezhaler Inhalators. Diese Tagesdosis sollte nicht überschritten werden.

Spezielle Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung kann die empfohlene Dosis Seebri Breezhaler angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz sollte Seebri Breezhaler nur verwendet werden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).

Leberinsuffizienz

Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Seebri Breezhaler wird vorwiegend renal ausgeschieden.

Ältere Patienten

Seebri Breezhaler kann bei älteren Patienten im Alter von 75 Jahren und älter mit der empfohlenen Dosis angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Seebri Breezhaler sollte nicht bei Patienten unter 18 Jahren angewendet werden.

Anwendung

Die Kapseln von Seebri Breezhaler dürfen nur durch orale Inhalation und nur unter Verwendung des Seebri Breezhaler Inhalators angewendet werden. Die Kapseln von Seebri Breezhaler dürfen nicht geschluckt werden (siehe auch «Überdosierung»).

Es wird empfohlen, Seebri Breezhaler einmal täglich immer zur gleichen Tageszeit anzuwenden. Falls eine Dosis vergessen wird, sollte die nächste Dosis so schnell wie möglich eingenommen werden. Patienten sollten angewiesen werden, nicht mehr als eine Dosis täglich einzunehmen.

Seebri Breezhaler Kapseln sind stets in der Blisterpackung aufzubewahren, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen, und dürfen nur UNMITTELBAR VOR DEM GEBRAUCH entnommen werden.

Wenn Seebri Breezhaler verschrieben wird, sollten Patienten bezüglich der korrekten Anwendung des Inhalators geschult werden. Patienten, die keine Verbesserung der Atmung wahrnehmen, sollten gefragt werden, ob sie das Arzneimittel schlucken, anstatt es zu inhalieren.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber der Wirksubstanz, Laktose oder einen anderen Inhaltsstoff.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Nicht für die akute Anwendung.

Seebri Breezhaler wird für die einmal tägliche, langfristige Erhaltungstherapie verwendet und ist nicht für die Behandlung von akuten Bronchospasmen, d.h. nicht als Notfalltherapie indiziert.

Überempfindlichkeit

Es wurde von unmittelbar erfolgenden Überempfindlichkeitsreaktionen nach Anwendung von Seebri Breezhaler berichtet. Falls Anzeichen für eine allergische Reaktion auftreten, insbesondere Angioödeme (inklusive Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken, Schwellungen der Zunge, der Lippen und des Gesichts), Urtikaria oder Hautausschlag, sollte Seebri Breezhaler umgehend abgesetzt werden und eine alternative Behandlung sollte eingeleitet werden.

Anticholinerge Wirkung

Wie andere anticholinerge Substanzen sollte Seebri Breezhaler bei Patienten mit Engwinkelglaukom oder Harnretention oder schweren kardiovaskulären Vorerkrankungen mit Vorsicht verwendet werden.

Patienten sollten angewiesen werden, darauf zu achten, dass das Pulver nicht durch unsachgemässe Handhabung in die Augen gelangt und bezüglich Anzeichen und Symptomen des akuten Engwinkelglaukoms beraten werden. Sie sollten informiert werden, dass sie Seebri Breezhaler nicht weiter verwenden dürfen und unverzüglich ihren Arzt kontaktieren müssen, falls sich irgendeines dieser Anzeichen oder Symptome entwickelt.

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min/1,73 m2) einschliesslich Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz sollte Seebri Breezhaler nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt (siehe «Pharmakokinetik»). Diese Patienten sollten in Bezug auf potenzielle unerwünschte Arzneimittelreaktionen engmaschig überwacht werden.

Paradoxe Bronchospasmen

Wie bei anderen Inhalationstherapie, kann die Verabreichung von Seebri Breezhaler paradoxe Bronchospasmen hervorrufen, die lebensbedrohlich sein können. Falls ein paradoxer Bronchospasmus auftritt, soll die Behandlung mit Seebri Breezhaler sofort abgebrochen werden und eine alternative Therapie eingeleitet werden.

Hilfsstoffe

Seebri Breezhaler enthält den Azofarbstoff Gelborange S (E 110). Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und anderen Prostaglandinhemmern soll Seebri Breezhaler mit Vorsicht angewendet werden.

Seebri Breezhaler enthält Laktose und sollte deshalb bei Patienten mit schweren Lactasemangel oder Galactosämie nicht angewendet werden.

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen

Die gleichzeitige Anwendung von Seebri Breezhaler mit Medikamenten zur Inhalation, welche Anticholinergika enthalten, wurde nicht untersucht und wird deshalb wie für andere Anticholinergika nicht empfohlen.

Seebri Breezhaler wurde gemeinsam mit anderen, in der COPD Therapie häufig eingesetzten Arzneimitteln eingesetzt. Dabei wurden keine klinischen Hinweise auf Arzneimittelinteraktionen festgestellt, auch wenn keine formalen Interaktionsstudien durchgeführt wurden. Die gleichzeitig eingesetzten Arzneimittel beinhalten sympatomimetische Bronchodilatatoren, Methylxantine sowie orale und inhalierbare Steroide.

Bei gesunden Erwachsenen hatte die gleichzeitige Anwendung von Seebri Breezhaler und oral inhaliertem Indacaterol, einem beta2-adrenergen Agonisten, unter Steady-State-Bedingungen von beiden Wirkstoffen, keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik beider Substanzen.

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden erhöhte Cimetidin, ein Hemmer des organischen Kationentransports, welcher vermutlich zur renalen Ausscheidung von Glycopyrronium beiträgt, die Gesamtexposition (AUC) gegenüber Glycopyrronium um 22% und verminderte die renale Clearance um 23%.

In vitro Studien sprechen dafür, dass Seebri Breezhaler wahrscheinlich weder den Metabolismus von anderen Arzneimitteln noch Prozesse, an welchen Arzneimitteltransporter beteiligt sind, hemmt oder induziert. Stoffwechselprozesse, welche mehrere Enzyme involvieren, spielen eine untergeordnete Rolle bei der Elimination von Glycopyrronium (siehe «Pharmakokinetik»). Es ist wenig wahrscheinlich, dass die Hemmung oder Induktion des Metabolismus von Glycopyrronium eine relevante Veränderung der systemischen Exposition gegenüber dem Arzneimittel bewirkt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Es bestehen keine speziellen Empfehlungen für Frauen im gebärfähigen Alter.

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten zu schwangeren COPD-Patientinnen vor. Die inhalative Anwendung von Seebri Breezhaler wies bei Ratten oder Hasen keine teratogenen Effekte auf (siehe «Präklinische Daten»). Da keine ausreichenden Erfahrungen bei Schwangeren vorliegen, sollte Seebri Breezhaler während einer Schwangerschaft nur dann angewendet werden, nachdem eine sorgfältige Nutzen/Risiko Abwägung gemacht worden ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Glycopyrroniumbromid in die menschliche Muttermilch übertritt. Die Anwendung von Seebri Breezhaler bei stillenden Frauen ist deshalb nur nach einer sorgfältigen Nutzen/Risiko Abwägung empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von Seebri Breezhaler auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Seebri Breezhaler wurde bei 1353 COPD Patienten mit der empfohlenen Dosis von einmal täglich 50 µg untersucht. Von diesen wurden 842 Patienten während mindestens 26 Wochen und 351 Patienten während mindestens 52 Wochen behandelt. In den grossen klinischen Wirksamkeit und Sicherheitsstudien wurden Patienten mit Engwinkelglaukom, symptomatische Prostatahyperplasie, Harnblasenverengung, mittelschwerer Niereninsuffizient, und relevanten kardiovaskulären Erkrankungen (wie kürzlicher Myokardinfarkt, Rhythmusstörungen, Linksherzinsuffizienz) nicht untersucht.

Das Sicherheitsprofil wird charakterisiert durch Symptome im Zusammenhang mit der anticholinergen Wirkung, einschliesslich Mundtrockenheit. Demgegenüber waren andere gastrointestinale Wirkungen und Anzeichen von Harnverhalt nicht häufig. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen in Bezug auf die lokale Verträglichkeit schlossen Rachenirritationen, Nasopharyngitis, Rhinitis und Sinusitis ein. In der empfohlenen Dosierung hat Seebri Breezhaler keine Auswirkungen auf den Blutdruck oder die Herzfrequenz.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, welche während der ersten 6 Monate aus zwei gepoolten pivotalen Phase-III Studien von 6- und 12-monatiger Dauer gemeldet wurden, sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Die Häufigkeiten waren wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Reaktionen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen

Gelegentlich: Rhinitis, Zystitis.

Stoffwechsel und Ernährung

Gelegentlich: Hyperglykämie.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit.

Nervensystem

Gelegentlich: Hypästhesie.

Herz

Gelegentlich: Vorhofflimmern, Herzklopfen.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Verstopfung der Nasennebenhöhlen, Husten mit Auswurf, Rachenirritation, Nasenbluten.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Mundtrockenheit, Gastroenteritis.

Gelegentlich: Dyspepsie, Zahnkaries.

Haut

Gelegentlich: Ausschlag.

Muskelskelettsystem

Gelegentlich: Schmerzen in den Extremitäten, muskuloskelettaler Brustschmerz.

Niere und Harnwege

Gelegentlich: Dysurie, obstruktive Uropathie.

Allgemeine Störungen

Gelegentlich: Müdigkeit, Asthenie.

In der 12-monatigen Studie waren die folgenden zusätzlichen Ereignisse häufiger unter Seebri Breezhaler als unter Plazebo: Nasopharyngitis (9.0 vs. 5.6%), Erbrechen (1.3 vs. 0.7%), muskuloskelettale Schmerzen (1.1 vs. 0.7%), Nackenschmerzen (1.3 vs. 0.7%), Diabetes mellitus (0.8 vs. 0%).

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen basierend auf Spontanmeldungen und Literaturfällen (Häufigkeit unbekannt)

Von der folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkung mit Seebri Breezhaler wurde in Postmarketing Erfahrungen berichtet: Angioödem, Überempfindlichkeit, paradoxen Bronchospasmen, Juckreiz (Häufigkeit unbekannt).

Beschreibung von ausgewählten unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Die häufigste unerwünschte anticholinerge Wirkung war Mundtrockenheit. Die Mehrzahl der Meldungen über Mundtrockenheit stand vermutlich im Zusammenhang mit dem Arzneimittel und war leichten Grades, keine war schwer. Es wurden unter Glycopyrronium numerisch mehr Neoplasien beobachtet als unter Placebo. Der Grund für dieses Ungleichgewicht ist nicht bekannt.

Hautausschlag trat gelegentlich auf und war generell schwach.

Spezielle Patientengruppen

Bei älteren Patienten über 75 Jahren waren die Häufigkeiten von Harnwegsinfektionen und Kopfschmerzen mit 3.0 versus 1.5% beziehungsweise 2.3 versus 0% unter Seebri Breezhaler höher als unter Plazebo.

Überdosierung

In hohen Dosierungen kann Glycopyrronium zu anticholinergen Wirkungen führen, welche gegebenenfalls symptomatisch behandelt werden müssen.

Bei COPD-Patienten wurde die wiederholte oral inhalierte Anwendung von Seebri Breezhaler mit Gesamtdosen von 100 und 200 µg einmal täglich während 28 Tagen gut vertragen.

Eine akute Intoxikation nach versehentlicher oraler Einnahme von Seebri Breezhaler Kapseln ist aufgrund der geringen Bioverfügbarkeit (ungefähr 5%) unwahrscheinlich.

Bei gesunden Probanden waren die maximalen Plasmaspiegel und die systemische Gesamtexposition nach i.v. Anwendung von 150 µg Glycopyrroniumbromid (entsprechend 120 µg Glycopyrronium) ca. 50-fach beziehungsweise 6-fach höher als der Höchstwert und die systemische Gesamtexposition im Fliessgleichgewicht unter der empfohlenen Dosis (50 µg einmal täglich) von Seebri Breezhaler. Diese Dosierungen wurden gut vertragen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: R03BB06

Wirkungsmechanismus

Seebri Breezhaler ist ein inhalierbarer langwirksamer muskarinischer Rezeptor-Antagonist (anticholinerg) für die inhalative bronchienerweiternde Erhaltungstherapie bei COPD. Parasympathische Nerven stellen die wichtigsten bronchokonstriktorischen Nervenbahnen in den Atemwegen, und der cholinerge Tonus ist die wichtigste reversible Komponente der Atemwegsobstruktion bei COPD. Seebri Breezhaler hemmt die bronchokonstriktorische Wirkung von Acetylcholin auf die glatten Muskelzellen der Atemwege, wodurch die Luftwege erweitert werden.

Von den fünf bekannten muskarinischen Rezeptorsubtypen (M1-5) weisen nur die Subtypen M1-3 eine definierte physiologische Funktion in der menschlichen Lunge auf. Glycopyrroniumbromid ist ein muskarinischer Rezeptor-Antagonist mit hoher Affinität für diese drei Rezeptorsubtypen. In kompetitiven Bindungsstudien zeigte die Substanz eine 4- bis 5-fach höhere Selektivität für die humanen M3- und M1-Rezeptoren als für den humanen M2-Rezeptor. Wie anhand der beobachteten kinetischen Parameter für die Assoziation/Dissoziation am Rezeptor und dem Wirkungseintritt nach Inhalation in klinischen Studien nachgewiesen wurde, weist sie einen schnellen Wirkungseintritt auf.

Aus der verlängerten terminalen Eliminationshalbwertszeit von Glycopyrronium nach Inhalation von Seebri Breezhaler im Vergleich zur Halbwertszeit nach i.v. Anwendung kann vermutet werden, dass die lange Wirkdauer teilweise durch die anhaltenden Wirkstoffkonzentration in der Lunge bedingt ist (siehe «Pharmakokinetik»).

Pharmakodynamik

Primäre pharmakodynamische Wirkungen

Seebri Breezhaler zeigte in einer Reihe von klinischen Studien zur Pharmakodynamik und Wirksamkeit durchwegs signifikante Verbesserungen der Lungenfunktion (gemessen anhand des forcierten expiratorischen Volumens in einer Sekunde, FEV1) während 24 Stunden.

In den pivotalen Studien war ein schneller Wirkungseintritt innert 5 Minuten nach Inhalation von Seebri Breezhaler mit einer Erhöhung des FEV1 im Bereich von 0.091 l bis 0.094 l gegenüber dem Ausgangswert sichtbar. In der 52-wöchigen Studie wies Seebri Breezhaler im Vergleich zu Tiotropium einen signifikant höheren FEV1 Wert am Tag 1 und in Woche 26 auf, als Tiotropium. Ausserdem war FEV1 in den ersten 4 Stunden nach Einnahme in Woche 12 und Woche 52 nach der Einnahme von Seebri Breezhaler gegenüber Tiotropium numerisch höher.

Die bronchienerweiternde Wirkung von Seebri Breezhaler hielt während 24 Stunden an. Es gab keine Hinweise auf eine Tachyphylaxie betreffend der bronchienerweiternden Wirkung nach wiederholter Dosierung während bis zu 52 Wochen.

Sekundäre pharmakodynamische Wirkungen

Es wurden keine Veränderungen der mittleren Herzfrequenz oder des QTc-Intervalls nach Anwendung von Seebri Breezhaler in Dosierungen bis zu 176 Mikrogramm bei COPD Patienten beobachtet. In einer umfassenden QT-Studie an 73 gesunden Probanden bewirkte eine einzelne inhalierte Dosis von 352 Mikrogramm Glycopyrronium (dem 8-Fachen der therapeutischen Dosis) im Vergleich zu Placebo keine Verlängerungen der QTc-Zeit und eine leichte Verringerung der Herzfrequenz (maximaler Effekt: -5.9 Schläge/min; durchschnittlicher Effekt über 24 Stunden: -2.8 Schläge/min). Die Auswirkung von 150 Mikrogramm Glycopyrroniumbromid (entspricht 120 Mikrogramm Glycopyrronium) auf Herzfrequenz und QTc-Intervall nach intravenöser Anwendung wurde bei jungen gesunden Probanden untersucht. Die erreichte Spitzenkonzentrationen (Cmax) betrugen etwa das 50-Fache der Exposition nach Inhalation von 44 Mikrogramm Glycopyrronium im Steady State und gingen weder mit Tachykardie noch Verlängerungen der QTc-Zeit einher. Eine leichte Reduktion der Herzfrequenz (mittlere Differenz über 24 h: -2 Schläge/min im Vergleich zu Placebo) wurde beobachtet; dies ist eine bekannte Auswirkung von geringen Anticholinergika-Konzentrationen bei jungen gesunden Personen.

In einer «thorough QT/QTc» Studie, mit 73 gesunden Personen hat die inhalierte Dosis von 352 Mikrogramm Seebri Breezhaler (das 8-fach der therapeutischen Dosis) im Vergleich zu Placebo keine Verlängerung des QTc-Intervalls hervorgerufen, aber die Herzfrequenz (maximal Wirkung 5.9 bpm; durchschnittliche Wirkung über 24 Stunden 2.8 bpm) leicht gesenkt.

Klinische Wirksamkeit

Das klinische Phase-III-Entwicklungsprogramm von Seebri Breezhaler bestand aus zwei Schlüsselstudien (eine 6-monatige plazebo-kontrollierte Studie und eine 12-monatige plazebo- und aktiv kontrollierte Studie), welche insgesamt 1888 Patienten mit klinischer Diagnose einer COPD einschlossen. Die Patienten waren 40 Jahre alt oder älter und hatten eine Raucheranamnese von mindestens 10 Packungsjahren, ein postbronchodilatatorisches FEV1 von <80% und ≥30% des prognostizierten Normwertes sowie ein FEV1/FVC-Verhältnis von unter 70%. Patienten mit Herzkrankheiten und/oder Kontraindikationen für Anticholinergika wurden ausgeschlossen.

Lungenfunktion

In diesen Studien zeigte Seebri Breezhaler in einer Dosierung von 50 µg einmal täglich klinisch bedeutsame Verbesserungen der Lungenfunktion (gemessen anhand des forcierten expiratorischen Volumens in einer Sekunde, FEV1) während 24 Stunden. Beim primären Endpunkt nach 12 Wochen (24-Stunden FEV1-Talwert) wies Seebri Breezhaler im Vergleich zu Plazebo eine bronchodilatatorische Verbesserung von 0.108 l beziehungsweise 0.097 l in der 6- beziehungsweise 12-monatigen Studie auf (p<0.001). In der zweiten Studie betrug die Verbesserung gegenüber Plazebo für den nicht verblindeten Studienarm mit Tiotropium 18 µg einmal täglich 0.083 l (p<0.001).

In den Pivotstudien zeigte sich ein schneller Wirkungseintritt innerhalb 5 Minuten nach Inhalation von Seebri Breezhaler mit einer Erhöhung des FEV1 im Vergleich zum Ausgangswert im Bereich von 0.091 l bis 0.094 l.

Die beim primären Endpunkt (12 Wochen) beobachteten Verbesserungen des mittleren FEV1-Talwerts wurden während der gesamten Behandlungsdauer sowohl bei der 6- wie auch der 12-monatigen Studie aufrechterhalten. Der mittlere FEV1-Talwert erhöhte sich verglichen mit Plazebo in Woche 12 der 6-monatigen Studie um 0.1008 l und in Woche 26 der 6-monatigen Studie um 0.113 l; In der 12-monatigen Studie erhöhte sich dieser um 0.097 l in Woche 12 und um 0.108 l in Woche 52.

Diese Daten weisen darauf hin, dass der bronchienerweiternde Effekt von Seebri Breezhaler während 24-Stunden von der ersten Dosis an während einer Ein-Jahres-Periode aufrechterhalten wurde.

In der 6-monatigen Studie wurden serielle spirometrische Messungen am Tag 1 (Abb. 1-1), in Woche 12 (Abb. 1-2) und in Woche 26 durchgeführt. In der 12-monatigen Studie wurden serielle Spirometriemessungen am Tag 1 (Abb. 1-3), in Woche 12 (Abb. 1-4) und in Woche 52 durchgeführt.

Die Daten der seriellen spirometrischen Messungen wurden verwendet, um die (hinsichtlich der Zeit) standardisierte Fläche unter der FEV1-Kurve (AUC) zu berechnen. In der 6-monatigen Studie wies Seebri Breezhaler verglichen mit Plazebo eine Verbesserung der FEV1 AUC 0-24 h um 0.133 l beziehungsweise 0.199 l in den Wochen 12 und 26 auf (p<0.001). In Woche 12 der 12-monatigen Studie wies Seebri Breezhaler verglichen mit Plazebo eine Verbesserung der FEV1 AUC 0-24 h um 0.106 l auf (p<0.001); für Tiotropium lag der Behandlungsunterschied verglichen mit Plazebo bei 0.079 l (p=0.014). In Woche 52 der 12-monatigen Studie wies Seebri Breezhaler verglichen mit Plazebo eine Verbesserung der FEV1 AUC 0-24 h um 0.106 l auf (p<0.001); für Tiotropium lag der Behandlungsunterschied verglichen mit Plazebo bei 0.040 l (p=0.279).

Die Stärke des bronchienerweiternden Effektes von Seebri Breezhaler ist möglicherweise abhängig vom Grad der Reversibilität der Atemflusslimitation zu Beginn der Studie (diese wurde durch Gabe eines kurzwirksamen bronchienerweiternden muskarinischen Antagonisten untersucht): Entsprechende sekundäre Subgruppenanalysen zeigen bei Patienten mit dem geringsten Grad an Reversibilität zu Beginn der Studie (<5%) im Allgemeinen auch eine geringere bronchodilatatorische Reaktion als bei jenen mit einem höheren Grad an Reversibilität zum selben Zeitpunkt (≥5%). Nach 12 Wochen (primärer Endpunkt) bewirkte Seebri Breezhaler im Vergleich zu Placebo bei den Patienten mit dem geringsten Grad an Reversibilität zu Beginn der Studie (<5%) eine Erhöhung des FEV1-Talwerts um 0.072 l und bei jenen mit einem höheren Grad an Reversibilität zum selben Zeitpunkt (≥5%) eine Erhöhung des FEV1-Talwerts um 0.113 l (jeweils p<0.05). Bei Patienten unter Tiotropium wurden vergleichbare Befunde erhoben. Nach zwölfwöchiger Behandlung mit Tiotropium zeigten die Patienten mit dem niedrigsten Grad an Reversibilität zu Beginn der Studie (<5%) eine Erhöhung des FEV1-Talwerts von 0.059 l verglichen mit Placebo, während die Patienten mit einem höheren Grad an Reversibilität zum selben Zeitpunkt (≥5%) eine Erhöhung des FEV1-Talwerts von 0.097 l verglichen mit Plazebo aufwiesen.

Abbildung 1-1: Sechsmonatige Pivotstudie: Serielle Spirometriedaten (Least-Square-Mittelwerte des FEV1 (l)) nach der ersten Dosis

15087.png

Abbildung 1-2: Sechsmonatige Pivotstudie: Serielle Spirometriedaten (Least-Square-Mittelwerte des FEV1 (l)) in Woche 12

15088.png

Abbildung 1-3: Zwölfmonatige Pivotstudie: Serielle Spirometriedaten (Least-Square-Mittelwerte des FEV1 (l)) nach der ersten Dosis

15089.png

Abbildung 1-4: Zwölfmonatige Pivotstudie: Serielle Spirometriedaten (Least-Square-Mittelwerte des FEV1 (l)) in Woche 12

15090.png

Zusätzlich zum Nachweis von Verbesserungen des FEV1 verbesserte Seebri Breezhaler in den beiden Pivotstudien durchgehend die forcierte Vitalkapazität (FVC) und die inspiratorische Kapazität (IC) in konsistenter Weise. In Woche 12 zeigte Seebri Breezhaler in der 6- beziehungsweise der 12-monatigen Studie eine Erhöhung des mittleren FVC-Talwerts im Vergleich zu Plazebo von 0.194 l und 0.183 l (p<0.001). Seebri Breezhaler verbesserte in der 6- beziehungsweise der 12-monatigen Studie in der Woche 12 im Vergleich zu Plazebo den IC-Talwert um 0.097 l und 0.129 l (p<0.001).

Symptomatischer Nutzen

Die einmal tägliche Anwendung von 50 µg Seebri Breezhaler reduzierte die anhand des Transitional Dyspnea Index (TDI) evaluierte Atemnot signifikant. In einer gepoolten Analyse der 6- und der 12-monatigen Pivotstudie betrug der prozentuale Anteil von Patienten, die mit einer klinisch bedeutsamen Verbesserung des fokalen TDI-Scores von ≥1 Punkt in Woche 26 ansprachen, unter Seebri Breezhaler 58.4% verglichen mit 46.4% bei Patienten unter Plazebo und 53.4% bei Patienten unter Tiotropium. Die Unterschiede in den Ansprechraten waren für den Vergleich von Seebri Breezhaler mit Plazebo (<0.001) und von Tiotropium mit Plazebo (p=0.009) statistisch signifikant.

Die einmal tägliche Verabreichung von Seebri Breezhaler 50 µg hat auch eine signifikante Wirkung auf den mittels des St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) gemessenen Gesundheitszustand. Eine gepoolte Analyse der 6- und der 12-monatigen Pivotstudie zeigte, dass der prozentuale Anteil von Patienten, die mit einer klinisch bedeutsamen Verbesserung des SGRQ-Gesamtscores (≤ -4) in Woche 26 antworteten, unter Seebri Breezhaler bei 57.8% lag, verglichen mit 47.6% bei Patienten unter Plazebo und 61.0% bei Patienten unter Tiotropium. Die Unterschiede der Ansprechraten waren statistisch signifikant für den Vergleich von Seebri Breezhaler mit Plazebo (<0.001) und von Tiotropium mit Plazebo (p=0.004).

In einer gepoolten Analyse der 6- und der 12-monatigen Studie verlängerte die einmal tägliche Verabreichung von Seebri Breezhaler 50 µg die Dauer bis zur ersten mässigen oder schweren COPD-Exazerbation signifikant und reduzierte die Anzahl der mässigen oder schweren COPD-Exazerbationen (als mässige Exazerbationen galten diejenigen, die eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden und/oder Antibiotika erforderten, als schwere Exazerbationen galten diejenigen, die eine Spitaleinweisung erforderten.) Der Anteil Patienten mit mässiger oder schwerer COPD-Exazerbation in der 26-wöchigen gepoolten Analyse lag bei 19.8% unter Seebri Breezhaler vs. 27.2% für Plazebo, und das geschätzte relative Risiko für die Zeit bis zu mässigen oder schweren Exazerbationen lag bei 0.64 [95% CI: 0.520, 0.799; p <0.001], was auf eine Risikoreduktion vs. Plazebo von 36% hinweist. Desgleichen lag das geschätzte relative Risiko für die Zeit bis zur ersten schweren Exazerbation, die eine Spitaleinweisung erforderte, bei 0.39 [95% CI: 0.205, 0.728; p=0.003]. In der 26-wöchigen gepoolten Analyse war die Exazerbationsrate bei Patienten, die mit Seebri Breezhaler behandelt wurden, statistisch signifikant niedriger im Vergleich zu den mit Plazebo behandelten Patienten, wobei das Ratenverhältnis bei 0.66 lag ([95% CI: 0.525, 0.841; p <0.001]).

Verglichen mit Plazebo reduzierte Seebri Breezhaler 50 µg einmal täglich die Verwendung von Notfallmedikationen während 26 Wochen signifikant um 0.46 Hübe pro Tag (p=0.005) und während 52 Wochen um 0.37 Hübe pro Tag (p=0.039) in der 6- beziehungsweise der 12-monatigen Studie.

Die Wirkung von Seebri Breezhaler bezüglich der Reduktion der dynamischen Hyperinflation und die damit verbundenen Verbesserungen der Belastungstoleranz wurden in einer randomisierten, doppelblinden, plazebo-kontrollierten Studie bei 108 Patienten mit mässiger bis schwerer COPD untersucht. Seebri Breezhaler erreichte seine volle Wirkung der Verbesserung der inspiratorischen Kapazität unter Belastung (0.23 L) und weist statistisch signifikante Effekte von 43 Sekunden (eine Erhöhung von 10%) auf die Belastungsdauer nach der ersten Dosis auf. Nach 3-wöchiger Behandlung verbesserte Seebri Breezhaler die Belastungsdauer um 89 Sekunden (eine Erhöhung von 21%) und die inspiratorische Kapazität unter Belastung wurde um 0.20 l erhöht.

Borg Skala Messungen zeigten, dass Seebri Breezhaler Dyspnoe und Beinbeschwerden senkt. Die Abnahme der Dyspnoe im Ruhezustand wurde auch anhand des Transational Dyspnoea Index (TDI) gezeigt.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Inhalation unter Verwendung des Seebri Breezhaler Inhalators wurde Glycopyrronium schnell resorbiert und maximale Plasmakonzentrationen wurden 5 Minuten nach der Dosierung erreicht.

Die absolute Bioverfügbarkeit von mittels Seebri Breezhaler inhaliertem Glycopyrronium wurde auf ungefähr 40% geschätzt. Ungefähr 90% der systemischen Exposition nach Inhalation beruht auf pulmonaler Absorption und 10% auf gastrointestinaler Absorption. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral angewendetem Glycopyrronium wurde auf 5% geschätzt.

Nach wiederholter einmal täglicher Inhalation bei Patienten mit COPD wurde das pharmakokinetische Fliessgleichgewicht (Steady-State) von Glycopyrronium innerhalb einer Behandlungswoche erreicht. Die mittleren Höchst- und Tiefstwerte der Plasmakonzentrationen von Glycopyrronium bei einmal täglicher Dosierung von 50 µg lagen bei 166 pg/ml beziehungsweise 8 pg/ml. Unter einmal täglichen Dosen von 100 und 200 µg war die Exposition gegenüber Glycopyrronium im Fliessgleichgewicht (AUC über dem Dosierungsintervall) etwa 1.4- bis 1.7-fach höher als nach der ersten Dosis.

Distribution

Nach i.v. Dosierung betrug das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Vss) von Glycopyrronium 83 l und das Verteilungsvolumen in der terminalen Phase (Vz) 376 l. Das scheinbare Verteilungsvolumen in der terminalen Phase nach Inhalation (Vz/F) betrug 7310 l, was die viel langsamere Elimination nach Inhalation widerspiegelt. In vitro betrug die Bindung von Glycopyrronium an humane Plasmaproteine 38% bis 41% bei Konzentrationen von 1 bis 10 ng/ml. Diese Konzentrationen waren mindestens 6-fach höher als die mittleren Höchstwerte im Fliessgleichgewicht, welche im Plasma mit einem Dosierungsschema von 50 µg einmal täglich erreicht wurden.

Metabolismus

In vitro Metabolisierungsstudien zeigten bei Tieren und Menschen übereinstimmende Stoffwechselwege für Glycopyrroniumbromid. Es wurden keine human-spezifischen Metaboliten gefunden. Beobachtet wurde Hydroxylierung, welche in einer Reihe von mono- und bishydroxylierten Metaboliten resultierte, sowie direkte Hydrolyse, die zur Bildung eines Carbonsäurederivats (M9) führte.

In vitro Untersuchungen zeigten, dass mehrere CYP-Isoenzyme zur oxidativen Biotransformation von Glycopyrronium beitragen. Die Hydrolyse zu M9 wird wahrscheinlich durch Mitglieder der Cholinesterase-Familie katalysiert.

Nach Inhalation lag die systemische Exposition gegenüber M9 im Mittel in der gleichen Grössenordnung wie die Exposition gegenüber der Muttersubstanz. Da in vitro Studien keinen Lungenmetabolismus zeigten und M9 im Kreislauf nach i.v. Anwendung von untergeordneter Bedeutung war (ungefähr 4% der Cmax und AUC der Muttersubstanz), wird angenommen, dass M9 durch präsystemische Hydrolyse der geschluckten Dosisfraktion von oral inhaliertem Glycopyrroniumbromid und/oder durch den First-Pass-Metabolismus gebildet wird. Nach Inhalation wie auch nach i.v. Anwendung wurden nur minimale Mengen von M9 im Urin gefunden (d.h. ≤0.5% der Dosis). Glukuronide und/oder Sulfat-Konjugate von Glycopyrronium wurden im menschlichen Urin nach wiederholter Inhalation gefunden und machten ca. 3% der Dosis aus.

In vitro Inhibitionsstudien legen nahe, dass Glycopyrroniumbromid keine relevante Fähigkeit zur Hemmung von CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4/5, der Efflux-Transporter MDR1, MRP2 oder MXR und die Uptake-Transporter OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 oder OCT2 besitzt.

In vitro Studien zur Enzyminduktion wiesen nicht auf eine klinisch relevante Induktion irgendeines der getesteten Cytochrom P450-Isoenzyme, von UGT1A1 oder der Transporter MDR1 und MRP2 durch Glycopyrroniumbromid hin.

Elimination

Nach i.v. Anwendung von [3H]-markiertem Glycopyrroniumbromid beim Menschen betrug die mittlere Ausscheidung der Radioaktivität über die Harnwege innert 48 h 85% der Dosis. Weitere 5% der Dosis wurden in der Galle gefunden. Dadurch ergab sich eine fast vollständige Massenbilanz.

Die renale Ausscheidung der Muttersubstanz beläuft sich auf etwa 60 bis 70% der Gesamtclearance von systemisch verfügbarem Glycopyrronium, während nicht-renale Ausscheidungsprozesse etwa 30 bis 40% ausmachen. Die Ausscheidung über die Galle trägt zur nicht-renalen Clearance bei, aber der Hauptanteil der nicht-renalen Clearance wird auf den Metabolismus zurückgeführt.

Nach Inhalation von einzelnen und wiederholten einmal täglichen Dosen zwischen 50 und 200 µg Glycopyrronium durch gesunde Probanden und Patienten mit COPD lag die mittlere renale Clearance von Glycopyrronium im Bereich zwischen 17.4 und 24.4 l/h. Aktive tubuläre Sekretion trägt zur renalen Elimination von Glycopyrronium bei. Bis 20% der Dosis wurde im Urin als Muttersubstanz wiedergefunden.

Die Plasmakonzentrationen von Glycopyrronium verringerten sich in multiphasischer Weise. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit war nach Inhalation (33 bis 57 Stunden) viel länger als nach intravenöser (6.2 Stunden) und oraler Verabreichung (2.8 Stunden). Das Eliminationsmuster deutet auf eine verzögerte pulmonale Absorption und/oder einen Transfer von Glycopyrronium in den systemischen Kreislauf 24 h nach der Inhalation und darüber hinaus hin.

Linearität

Bei COPD Patienten erhöhte sich die systemische Exposition wie auch die Gesamtausscheidung über die Harnwege von Glycopyrronium im pharmakokinetischen Fliessgleichgewicht über den Dosisbereich von 50 µg bis 200 µg ungefähr dosisproportional.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eine populationspharmakokinetische Analyse von Daten bei COPD Patienten identifizierte Körpergewicht und Alter als Faktoren, welche zur Variabilität der systemischen Exposition zwischen den Patienten beitrugen. Die Daten sprechen dafür, dass Seebri Breezhaler 50 µg einmal täglich auch bei älteren und alten COPD-Patienten und bei allen Gewichtsgruppen ohne erhöhten Risiken angewendet werden kann.

Geschlecht, Raucherstatus und Ausgangswert des FEV1 hatten keinen nachweislichen Einfluss auf die systemische Exposition.

Niereninsuffiziente Patienten

Die systemische Exposition gegenüber Glycopyrroniumbromid wird durch eine beeinträchtigte Nierenfunktion beeinflusst. Ein leichter bis mässiger Anstieg der systemischen Gesamtexposition (AUClast) bis zum 1,4-fachen Wert wurde bei Probanden mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung beobachtet. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz wurde ein Anstieg bis zum 2.2-fachen Wert beobachtet. Anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde geschlossen, dass Seebri Breezhaler bei COPD Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2) in der empfohlenen Dosis angewendet werden kann.

Leberinsuffiziente Patienten

Es wurden keine klinischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Glycopyrronium wird hauptsächlich durch renale Ausscheidung aus dem Kreislauf eliminiert (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Seebri Breezhaler bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht untersucht worden. Seebri Breezhaler ist nicht für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten indiziert.

Ältere Patienten

Der Eliminationsmechanismus und die Ergebnisse aus den populationspharmakokinetischen Untersuchungen legen nahe, dass bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Ethnische Zugehörigkeit

Es gab keine wesentlichen Unterschiede in der systemischen Gesamtexposition (AUC) zwischen japanischen und kaukasischen Probanden nach der Inhalation von Glycopyrroniumbromid. Für andere Ethnizitäten oder Rassen sind nicht genügend pharmakokinetische Daten verfügbar.

Präklinische Daten

Nichtklinische Daten, basierend auf konventionellen Studien betreffend Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, karzinogenes Potential, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die Wirkungen, welche in Studien zur Inhalationstoxizität bei wiederholter Verabreichung beobachtet wurden, konnten Exazerbationen der zu erwartenden pharmakologischen Wirkung von Glycopyrroniumbromid oder einer leichten lokalen Reizung zugeschrieben werden. Diese schlossen schwache bis mässige Erhöhungen der Herzfrequenz bei Hunden und eine Reihe reversibler, mit reduzierter Sekretion der Speichel-, Tränen- und Harderschen Drüsen sowie des Rachens verbundenen Veränderungen bei Ratten und Hunden ein. Linsentrübungen, die in chronischen Studien in Ratten beobachtet wurden, sind auch unter anderen muskarinischen Antagonisten beschrieben worden und werden als spezies-spezifische Veränderungen mit beschränkter Relevanz für den therapeutischen Gebrauch bei Patienten betrachtet. Befunde im Respirationstrakt von Ratten schlossen degenerative/regenerative Veränderungen und Entzündungen in der Nasenhöhle und im Kehlkopf ein, die mit schwachen lokalen Reizungen übereinstimmten. Minimale epitheliale Veränderungen in der Lunge in der bronchioloalveolären Region wurden ebenfalls bei Ratten beobachtet und werden als leichte Hormesis angesehen. Alle diese Befunde wurden bei Expositionen festgestellt, welche die maximalen, beim Menschen angewendeten Expositionen in ausreichendem Mass überschritten und deshalb eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung aufweisen.

Genotoxizitätsstudien zeigten kein mutagenes oder klastogenes Potential von Glycopyrroniumbromid. Karzinogenitätsstudien bei transgenen Mäusen mit oraler Anwendung und bei Ratten mit Anwendung durch Inhalation ergaben keinen Anhaltspunkt für Karzinogenität bei einer ungefähr 53-fach höheren systemischen Exposition (AUC) bei Mäusen und einer 75-fach höheren systemischen Exposition (AUC) bei Ratten als nach Gabe der maximal empfohlene Dosis von 50 µg einmal täglich beim Menschen.

Publizierte Daten über Glycopyrroniumbromid gaben keine Hinweise auf Probleme bezüglich Reproduktionstoxizität. Die inhalative Anwendung von Seebri Breezhaler zeigte bei Ratten oder Kaninchen keine teratogene Wirkung. Reproduktionsstudien in Ratten und andere Daten aus Tierexperimenten gaben keine Hinweise auf Probleme in Bezug auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit sowie die prä- und postnatale Entwicklung.

Glycopyrroniumbromid und seine Metaboliten passierten die Plazentaschranke von trächtigen Mäusen, Kaninchen und Hunden nicht in signifikantem Ausmass. Glycopyrroniumbromid (einschliesslich seiner Metaboliten) wurde in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden und erreichte in der Milch bis zu 10-fach höhere Konzentrationen als im mütterlichen Blut.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

In der Originalpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 25 °C lagern.

Handhabung

Angaben zur korrekten Verabreichung/Anwendung des Produktes: siehe «Dosierung/Anwendung». Eine detaillierte Bedienungsanleitung ist in der Patienteninformation vorhanden. Mit jeder neuen Verschreibung muss der neu in der Packung enthaltene Seebri Breezhaler-Inhalator verwendet werden.

Zulassungsnummer

62580 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Februar 2016.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten und lesen Sie die Packungsbeilage auf unserer Produktseite.