Exelon Patch 15 Matrixpfl 13.3 Mg/24h 60 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Rivastigmin.

Hilfsstoffe: Vitamin E, Excipiens ad praeparationem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Exelon Patch sind runde Pflaster, die aus folgenden Schichten bestehen:

Beigefarbene Trägerschicht: PETE (Polyethylenterephthalat).

Wirkstoff-Matrix: Polymethacrylat-Copolymer, Vitamin E.

Klebe-Matrix: Silikon-Klebstoff, Dimethicon, Vitamin E.

Schutzfilm: Fluoropolymerbeschichteter Polyesterfilm.

Transdermale Pflaster

Exelon Patch 5: Pflaster von 5 cm2 enthält 9 mg Rivastigmin; Wirkstoffabgabe an die Haut: 4.6 mg/24 h. Bezeichnung auf Rückseite «AMCX».

Exelon Patch 10: Pflaster von 10 cm2 enthält 18 mg Rivastigmin; Wirkstoffabgabe an die Haut: 9.5 mg/24 h. Bezeichnung auf Rückseite «BHDI».

Exelon Patch 15: Pflaster von 15 cm2 enthält 27 mg Rivastigmin; Wirkstoffabgabe an die Haut: 13.3 mg/24 h. Bezeichnung auf Rückseite «CNFU».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur symptomatischen Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz vom Typ der Alzheimer Krankheit.

Dosierung/Anwendung

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung sollte durch einen Arzt erfolgen, der über Erfahrungen in der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Demenz verfügt. Mit der Therapie sollte nur begonnen werden, wenn eine Betreuungsperson zur Verfügung steht, die die Anwendung des Arzneimittels durch den Patienten überwacht. Die Diagnose sollte anhand der aktuellen Richtlinien erfolgen.

Art der Anwendung

Die transdermalen Rivastigmin-Pflaster sollten einmal pro Tag auf die saubere, trockene, haarlose, intakte, gesunde Haut des oberen oder unteren Rückens, des Oberarms oder der Brust geklebt werde. Die Stelle soll so gewählt werden, dass die Haut dort nicht von enganliegender Kleidung gescheuert wird.

  • Das transdermale Pflaster darf nicht auf eine gerötete, irritierte oder lädierte Hautstelle appliziert werden.
  • Zur Vermeidung von Hautreizungen und erhöhter Exposition, ist die Applikationsstelle täglich zu wechseln. Zur Minimierung des möglichen Risikos von Hautreizungen ist es zu vermeiden, innerhalb von 14 Tagen ein Pflaster mehrmals auf dieselbe Stelle aufzukleben.
  • Das transdermale Pflaster soll fest, für mindestens 30 Sekunden mit der Handfläche angedrückt werden, bis die Ecken gut kleben.
  • Nach 24 h soll das transdermale Pflaster durch ein neues ersetzt werden. Pro Tag darf nur ein transdermales Pflaster aufgeklebt werden.
  • Das Pflaster des Vortags muss entfernt werden, bevor ein neues Pflaster auf eine andere Hautstelle aufgebracht wird.
  • Wenn das Pflaster abfällt, sollte man ein neues für den Rest des Tages anbringen und am nächsten Tag zur normalen Tageszeit das nächste Pflaster wechseln.
  • Das transdermale Pflaster darf in alltäglichen Situationen wie beim Baden oder bei warmem Wetter benutzt werden.
  • Das Pflaster sollte nicht über längere Zeit äusserlichen Wärmeeinwirkungen ausgesetzt werden (z.B. übermässige Sonne, Sauna, Solarium).
  • Das transdermale Pflaster darf nicht zerschnitten werden.
  • Nach dem Entfernen des Pflasters die Hände mit Seife und Wasser waschen. Bei Kontakt mit den Augen oder bei Auftreten von Augenrötungen nach Handhabung des Pflasters sofort mit reichlich Wasser spülen und ärztlichen Rat einholen, falls die Symptome nicht abklingen.

Die Patienten und die Betreuungspersonen sollten entsprechend instruiert werden.

Dosierung

Transdermales PflasterRivastigmin Menge pro PflasterRivastigmin in vivo-Freisetzungsrate/24 h
Exelon Patch 59 mg4.6 mg
Exelon Patch 1018 mg9.5 mg
Exelon Patch 1527 mg13.3 mg

Initiale Dosis und Titration zur wirksamen Dosis

Die Behandlung wird mit dem Exelon Patch 5 1×/d (4.6 mg/24 h) begonnen.

Erhaltungsdosis: Nach mindestens vierwöchiger Behandlung soll die Dosierung, falls sie gut toleriert wurde, auf Exelon Patch 10 (9.5 mg/24 h) erhöht werden. Dieses transdermale Pflaster entspricht der empfohlenen Erhaltungsdosis, die solange weitergeführt werden kann, wie für den Patienten ein therapeutischer Nutzen besteht.

Dosiserhöhung: Exelon Patch 10 ist die empfohlene tägliche Wirkungsdosis, die solange weitergeführt werden kann, wie für den Patienten ein therapeutischer Nutzen besteht. Falls die Therapie mit Exelon Patch 10 gut toleriert wird, kann bei Patienten, welche eine bedeutende kognitive Verschlechterung (z.B. im MMSE-Score) und einen funktionalen Abbau (gemäss Einschätzung des Arztes) aufweisen, die Dosis nach mindestens sechsmonatiger Behandlung mit dem Exelon Patch 10 auf Exelon Patch 15 (13.3 mg/24 h) erhöht werden.

Generell sollten Veränderungen der Kognition und Funktion bei Patienten, die mit dem Exelon Patch behandelt werden, regelmässig im Verlauf überprüft werden.

Unterbrechung der Behandlung

Falls während der Behandlung unerwünschte gastrointestinale Wirkungen auftreten und/oder sich vorbestehende extrapyramidale Symptome (z.B. Tremor) verstärken, sollte die Behandlung vorübergehend gestoppt werden, bis die unerwünschten Wirkungen abgeklungen sind. Die Behandlung mit dem transdermalen Pflaster kann mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden, falls der Unterbruch nicht länger als 3 Tage gedauert hat. Andernfalls soll die Behandlung wieder mit dem Exelon Patch 5 begonnen werden. Falls die unerwünschten Wirkungen bei Wiederaufnahme der Behandlung erneut auftreten, soll die Dosis vorübergehend auf die zuvor gut tolerierte Dosierung reduziert werden.

Umstellung von Kapseln oder von der oralen Lösung

Eine Kapsel-Pflaster- Umstellung auf die gleiche Dosis ist nicht möglich. Basierend auf einer zwischen oralem und transdermalem Rivastigmin vergleichbaren Exposition können Patienten, die zuvor mit Exelon Kapseln oder Exelon Lösung zum Einnehmen behandelt wurden, nach folgendem Schema auf Exelon transdermale Pflaster umgestellt werden:

  • Patienten mit einer Tagesdosis von 3 mg Rivastigmin oral können auf Exelon Patch 5 (4.6 mg Rivastigmin/24 h) umgestellt werden.
  • Patienten mit einer Tagesdosis von 6 mg Rivastigmin oral können auf Exelon Patch 5 (4.6 mg Rivastigmin/24 h) umgestellt werden.
  • Patienten mit einer stabilen und gut vertragenen Tagesdosis von 9 mg Rivastigmin oral können auf Exelon Patch 10 (9.5 mg Rivastigmin/24 h) umgestellt werden. Ist die orale Dosis von 9 mg/d nicht stabil oder wird sie nicht gut vertragen, wird eine Umstellung auf Exelon Patch 5 empfohlen.
  • Patienten mit einer Tagesdosis von 12 mg Rivastigmin oral können auf Exelon Patch 10 (9.5 mg Rivastigmin/24 h) umgestellt werden.

Nach der Umstellung auf Exelon 5 sollte, vorausgesetzt diese werden nach einer mindestens vierwöchigen Behandlung gut vertragen, auf die empfohlene Erhaltungsdosis von Exelon Patch 10 erhöht werden.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg

Bei der Titration dieser Patienten ist Vorsicht geboten, da sie mehr unerwünschte Wirkungen zeigen könnten. Diese Patienten sollten vorsichtig titriert und nach unerwünschten Wirkungen (z.B. starke Übelkeit oder Erbrechen) überwacht werden. Falls solche unerwünschten Wirkungen auftreten, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden

Leberinsuffizienz

Aufgrund der bei Anwendung der oralen Darreichungsform festgestellten erhöhten Exposition bei leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz sollten die Empfehlungen zur Dosiserhöhung entsprechend der individuellen Verträglichkeit genau befolgt werden. Bei Patienten mit klinisch signifikanter Leberinsuffizienz können mehr dosisabhängige unerwünschte Wirkungen auftreten. Über Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor. Bei einer Dosiserhöhung bei diesen Patienten ist besondere Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (s. «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde bei dieser Patientengruppe nicht untersucht. Die Behandlung der Alzheimer Krankheit mit Exelon ist für die pädiatrische Population nicht relevant.

Kontraindikationen

Exelon Patch darf bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Rivastigmin, anderen Carbamat-Derivaten oder anderen Bestandteilen des Arzneimittels nicht angewendet werden. Wirksamkeit und Verträglichkeit von Rivastigmin bei schwerer Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht.

Exelon Patch darf nicht angewendet werden bei einer Vorgeschichte mit Reaktionen an der Anwendungsstelle als Hinweis auf eine allergische Kontaktdermatitis mit Rivastigmin-Pflastern (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Medizinischer Fehlgebrauch und Dosierungsfehler resultierend in Überdosierung

Medizinischer Fehlgebrauch und Dosierungsfehler bei Exelon Patch haben zu schweren unerwünschten Wirkungen geführt. In einigen Fällen war eine Hospitalisierung notwendig und in seltenen Fällen kam es zum Tod der Patienten (s. «Überdosierung»). Die Mehrheit der Dosierungsfehler beruhte auf Nichtentfernen eines alten Pflasters, obwohl ein neues Pflaster appliziert wurde, sodass eine Behandlung mit mehreren Pflastern erfolgte. Patienten und Betreuungspersonen sollten demnach über die richtige Anwendung instruiert werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

Gastrointestinale Beschwerden

Die Inzidenz und der Schweregrad der unerwünschten Wirkungen nehmen mit steigender Dosis zu, vor allem bei Dosisänderungen. Falls die Behandlung für mehr als 3 Tage unterbrochen worden ist, sollte sie mit dem Exelon Patch 5 wieder aufgenommen werden.

Gastrointestinale Beschwerden wie Nausea, Erbrechen und Diarrhöe können zu Beginn der Behandlung und/oder bei Erhöhung der Dosis auftreten. Eine Besserung kann eventuell durch Reduzieren der Dosis erreicht werden. Patienten, die auf Grund von langanhaltendem Diarrhöe und schwerem Erbrechen Anzeichen von Dehydration anzeigen, sollten unverzüglich mit i.v. Lösungen behandelt werden. Die Dosis sollte reduziert werden, falls nötig sollte die Behandlung beendet werden, da Dehydration mit vielen schwerwiegenden Folgen assoziiert ist (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Gewichtsverlust

Patienten mit Alzheimer Krankheit können unter einer Behandlung mit Cholinesterase-Hemmern, also auch unter Rivastigmin, an Gewicht verlieren. Das Gewicht des Patienten sollte daher unter der Therapie mit den Exelon Patch kontrolliert werden.

Andere unerwünschte Wirkungen durch erhöhte cholinerge Aktivität

Wie andere cholinerge Substanzen dürfen Exelon Patch bei Patienten mit den folgenden Begleiterkrankungen nur mit Vorsicht angewendet werden:

  • Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom oder anderen Störungen des Reizleitungssystems (sinuatriale Blockierung, AV-Block) (s. «Unerwünschte Wirkungen»);
  • Patienten mit aktiver Gastritis oder duodenalen Ulzera oder Patienten, die dafür prädisponiert sind, weil ihre Magensäureproduktion möglicherweise erhöht ist (Eine cholinerge Stimulation kann die Magensäuresekretion fördern. Daher ist auch Vorsicht geboten bei der Kombination z.B. mit nichtsteroidalen Antiphlogistika oder Antirheumatika.);
  • Patienten mit einer Prädisposition für Harnverhalt oder für Krampfanfälle, da Cholinomimetika zu einer Exazerbation dieser Erkrankungen führen können;
  • Patienten mit Asthma oder anderen obstruktiven Lungenerkrankungen in der Anamnese.

Wie andere Cholinomimetika kann Rivastigmin extrapyramidale Symptome auslösen oder verstärken. Bei Parkinson-Patienten mit Demenz, die mit Exelon Kapseln behandelt wurden, ist eine Verschlechterung der Parkinson-Symptome, insbesondere des Tremors, beobachtet worden. Solche unerwünschten Wirkungen könnten auch bei Anwendung von Exelon Patch auftreten.

Reaktionen der Applikationsstelle und Hautreaktionen

Mit Exelon Patch können milde bis mittelschwere Reaktionen an der Applikationsstelle der Haut entstehen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Reaktionen sind nicht ein Indiz für eine Sensibilisierung. Trotzdem kann der Gebrauch von Exelon Patches zu einer allergischen Kontaktdermatitis führen.

Eine allergische Kontaktdermatitis sollte untersucht werden, wenn die Reaktion an der Applikationsstelle grösser ist als die Patch Grösse, wenn eine ernsthaftere lokale Reaktion auftritt (z.B. vergrössertes Erythem, Oedem, Papel, Vesikel) und wenn die Symptome 48 Stunden nach Entfernung des Patches nicht signifikant verbessert sind. In diesen Fällen soll die Behandlung unterbrochen werden (s. «Kontraindikationen»).

Patienten, welche an der Applikationsstelle von Exelon Patch eine allergische Hautreaktion entwickelt haben und weiterhin Rivastigmin benötigen, sollten nach negativem Allergietest und unter genauer ärztlicher Beobachtung auf eine orale Rivastigmin Behandlung umsteigen. Jedoch ist es möglich, dass Exelon Patch sensibilisierte Patienten Rivastigmin in keiner Form vertragen.

Es existieren isolierte Post-Marketing Berichte von Patienten, die unabhängig von der Anwendung (oral oder transdermal) von Rivastigmin disseminierte allergische Dermatitis zeigten. In diesen Fällen soll die Behandlung unterbrochen werden (s. «Kontraindikationen»). Patienten und Pfleger bzw. Pflegerinnen sollten entsprechend instruiert werden.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg haben häufiger unerwünschte Wirkungen und brechen die Behandlung eher wegen unerwünschten Wirkungen ab. Diese Patienten sollten vorsichtig titriert und nach unerwünschten Wirkungen (z.B. starke Übelkeit oder Erbrechen) überwacht werden. Falls solche unerwünschten Wirkungen auftreten, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit klinisch signifikanter Leberinsuffizienz können häufiger unerwünschte Wirkungen auftreten. Empfehlungen zur Dosiserhöhung nach individueller Verträglichkeit sollten genau befolgt werden. Über Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor. Bei einer Dosiserhöhung bei diesen Patienten ist besondere Vorsicht geboten (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Interaktionen

Es wurden keine entsprechenden Studien mit Exelon Patch durchgeführt. Durch die andere Pharmakokinetik des Pflasters ist nicht völlig ausgeschlossen, dass sich Interaktionen hier anders äussern könnten, als mit den oralen galenischen Formulierungen.

Rivastigmin wird hauptsächlich hydrolytisch durch Esterasen abgebaut. Die Metabolisierung erfolgt nur zu einem sehr geringen Teil durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme. Aus diesem Grund sind pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen von diesen Enzymen metabolisierten Arzneimitteln nicht zu erwarten.

Voraussichtliche Interaktionen, aufgrund derer eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird

Metoclopramid

In Anbetracht der Möglichkeit eines additiven extrapyramidalen Effekts wird die gleichzeitige Anwendung von Metoclopramid und Rivastigmin nicht empfohlen.

Arzneimittel mit Einfluss auf das cholinerge System

In Anbetracht seiner pharmakodynamischen Wirkungen sollte Rivastigmin aufgrund der Möglichkeit eines additiven Effekts nicht gleichzeitig mit anderen Cholinomimetika angewendet werden. Rivastigmin könnte auch die Aktivität von Anticholinergika (z.B. Oxybutynin, Tolterodin) beeinflussen.

Muskelrelaxanzien vom Succinylcholintyp

Als Cholinesteraseinhibitor könnte Rivastigmin während einer Anästhesie die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Succinylcholintyp verstärken.

In Betracht zu ziehende beobachtete Interaktionen

Betablocker

Bei kombinierter Anwendung verschiedener Betablocker (einschliesslich Atenolol) und Rivastigmin wurde über additive Wirkungen und daraus resultierende Bradykardie (die zu einer Synkope führen kann) berichtet. Kardioselektive Betablocker dürften vermutlich mit dem grössten Risiko verbunden sein, es liegen aber auch Meldungen über Patienten vor, die andere Betablocker anwenden.

Interaktion mit Nikotin

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass Nikotin die orale Clearance von Rivastigmin als Kapsel zum Einnehmen in Dosen von bis zu 12 mg/Tag bei Patienten mit Alzheimer-Demenz um 23% erhöht (n=75 Raucher und 549 Nichtraucher).

Interaktionen mit häufig angewendeten Begleitmedikamenten

In Studien an gesunden Probanden wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Rivastigmin und Digoxin, Warfarin, Diazepam oder Fluoxetin beobachtet. Die unter Warfarin verlängerte Prothrombinzeit wird von Exelon nicht beeinflusst. Nach gleichzeitiger Gabe von Digoxin und Rivastigmin wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die kardiale Erregungsleitung beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Rivastigmin mit anderen oft verschriebenen Arzneimitteln, wie z.B. Antazida, Antiemetika, Antidiabetika, zentral wirksamen Antihypertensiva, Kalziumantagonisten, positiv inotropen Arzneimittel, Koronartherapeutika, nichtsteroidalen Antirheumatika, Östrogenen, Analgetika, Benzodiazepinen und Antihistaminika, änderte nichts an der Kinetik von Rivastigmin oder war nicht mit einem erhöhten Risiko für klinisch relevante unerwünschte Wirkungen assoziiert.

Erfahrungen bei gleichzeitiger Anwendung von Exelon mit Anxiolytika (ausgenommen Benzodiazepine), Antipsychotika (ausgenommen Risperidon), Antiepileptika und Antidepressiva liegen nicht vor.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Rivastigmin bei Frauen im gebärfähigen Alter vor.

Schwangerschaft

Bei trächtigen Tieren überwinden Rivastigmin und/oder Metaboliten die Plazenta. Es ist nicht bekannt, ob dies auch beim Menschen der Fall ist. In tierexperimentellen Untersuchungen mit oraler Applikation erwies sich Rivastigmin als nicht teratogen. Die Sicherheit von Exelon während der Schwangerschaft ist beim Menschen jedoch nicht ausreichend belegt. Das Präparat sollte deshalb während der Schwangerschaft nur mit Vorsicht angewendet werden.

Stillzeit

Bei Tieren wurden Rivastigmin und/oder Metaboliten in der Milch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Rivastigmin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Deshalb sollten Patientinnen während einer Behandlung mit Rivastigmin nicht stillen bzw. vor einer Behandlung sollte abgestillt werden.

Fertilität

Bei männlichen und weiblichen Ratten hatte Rivastigmin keine unerwünschten Auswirkungen auf die Fertilität oder die reproduktive Leistung der Elterngeneration oder von deren Nachkommen (s. «Präklinische Daten»). Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Rivastigmin auf die Fertilität beim Menschen vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Morbus Alzheimer und Parkinson können eine Verschlechterung der Fahrtüchtigkeit verursachen bzw. die Fahrtüchtigkeit aufheben und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Rivastigmin kann Schwindel und Schläfrigkeit hervorrufen, insbesondere am Anfang oder bei Dosissteigerung. Patienten mit Demenz, die mit Rivastigmin behandelt werden, sollten regelmässig vom behandelnden Arzt daraufhin untersucht werden, ob sie noch fahrtüchtig sind oder komplexe Maschinen bedienen können.

Unerwünschte Wirkungen

Die Gesamtinzidenz an unerwünschten Wirkungen war bei Patienten, die mit dem Exelon Patch 10 cm2 (9.5 mg/24 h) behandelt wurden, insgesamt gesehen geringer als bei Patienten, die Exelon Kapseln (bis zu 12 mg/d) erhielten. Nausea und Erbrechen waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, welche die aktive Substanz erhielten.

Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren gastrointestinaler Art, wie z.B. Nausea und Erbrechen, und traten vor allem während einer Dosissteigerung auf.

Häufigkeiten

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000 inklusive vereinzelter Meldungen).

Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die während randomisierten, 24-48 wöchigen, kontrollierten klinischen Studien mit 2687 Alzheimer-Patienten unter Exelon Patch in verschiedenen Dosierungen erhoben worden sind.

Infektionen

Häufig: Harnwegsinfekte.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie, verminderter Appetit.

Gelegentlich: Dehydration.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Ängstlichkeit, Depression, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Agitiertheit, Delirium, Halluzinationen, Aggression.

Nervensystem

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schlaganfall, Synkopen, Somnolenz*, psychomotorische Hyperaktivität.

Sehr selten: Extrapyramidale Symptome.

Herz

Gelegentlich: Herz-Arrhythmien (z.B. Bradykardie, supraventrikuläre Extrasystolen).

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Erbrechen, Nausea, Diarrhöe, Dyspepsie, Abdominalschmerzen.

Gelegentlich: Magenulzera, gastrointestinale Blutungen (z.B. hämorrhagische Duodenitis).

Niere und Harnwege

Häufig: Harninkontinenz.

Haut

Gelegentlich: Hyperhidrosis.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle, Erythem**, Pruritus** oder Ödem an der Applikationsstelle**, Müdigkeit, Asthenie.

Gelegentlich: Kontaktdermatitis, Unwohlsein.

Selten: Stürze.

Untersuchungen

Häufig: Gewichtsverlust.

* In einer 24-wöchigen, kontrollierten Studie mit Exelon Patch 10 bei chinesischen Patienten mit Alzheimer-Demenz wurde Somnolenz als «häufig» angegeben.

** In einer 24-wöchigen, kontrollierten Studie mit Exelon Patch 10 bei japanischen Patienten mit Alzheimer-Demenz wurden Erythem an der Applikationsstelle, Ödem an der Applikationsstelle, Pruritus an der Applikationsstelle und Kontaktdermatitis als «sehr häufig» angegeben.

Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die während einer klinischen 24-wöchigen, open-label Studie bei Patienten mit Demenz assoziiert mit Parkinson Krankheit unter Exelon Patch erhoben worden sind.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Schlaflosigkeit, Depression, Ängstlichkeit, Agitation.

Nervensystem

Häufig: Tremor, Schwindel, Somnolenz, Hypokinesie, Bradykinesie, Cogwheel Rigidität, Dyskinesie.

Gefässe

Häufig: Bluthochdruck.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Abdominalschmerzen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Sturz (11.8%), Erythem (10.8%).

Häufig: Irritationen, Pruritus, Hautausschlag, Müdigkeit, Asthenie, Gangstörung.

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden während einer prospektiven open-label 76-wöchigen Studie bei Patienten mit Demenz assoziiert mit Parkinson-Krankheit unter Exelon Patch beobachtet:

Häufig: Dehydration, Gewichtsabnahme, Aggression, visuelle Halluzinationen.

Folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in Patienten mit Demenz assoziiert mit Parkinson Krankheit nur unter Exelon Kapseln und nicht unter Exelon Patch beobachtet:

Sehr häufig: Nausea, Erbrechen

Häufig: verminderter Appetit, Ruhelosigkeit, Kopfschmerzen, Verschlechterung der Parkinson-Symptomatik, Bradykardie, Diarrhö, Dyspepsie, Hypersekretion der Speicheldrüse, vermehrtes Schwitzen

Gelegentlich: Dystonie, Vorhofflimmern, AV-Block .

Tabelle 1 zeigt die häufigsten Unerwünschten Wirkungen (>1% über alle Dosierungen) welche zu einem Studienabbruch einer 48-wöchigen doppelblinden Studie geführt haben.

Tabelle 1

Proportion der häufigsten Unerwünschten Wirkungen welche zu einem Studienabbruch geführt haben
Exelon Patch 15 cm2 (13.3 mg/24 h)Exelon Patch 10 cm2 (9.5 mg/24 h)Total
Total untersuchte Patienten280283563
Total (%) Patienten mit unerwünschten Wirkungen die zu Studienabbruch führten9.612.711.2
Erbrechen1.40.40.9
Pruritus an der Applikationsstelle1.11.11.1
Aggression0.41.10.7

Tabelle 2 zeigt die Nebenwirkungen (≥ 3% in einer Behandlungsgruppe) über die Zeit in einer 48-wöchigen doppelblinden Studie mit den Exelon Patch bei Patienten mit Alzheimer-Demenz. (Anzahl Patienten in %).

Tabelle 2

Anzahl Patienten (in %) mit Unerwünschten Wirkungen während der 48-wöchigen Behandlungsphase (≥3% in mindestens einer Behandlungsgruppe)
Kumulativ* Woche 0 bis 48 (DB Phase)Woche 0 bis 24 (DB Phase)Woche >24 bis 48 (DB Phase
Exelon Patch 15 cm2 13.3 mg/24 h)Exelon Patch 10 cm2 (9.5 mg/24 h)Exelon Patch 15 cm2 13.3 mg/24 h)Exelon Patch 10 cm2 9.5 mg/24 h)Exelon Patch 15 cm2 13.3 mg/24 h)Exelon Patch 10 cm2 9.5 mg/24 h)
Total Patienten280283280283241246
Total Patienten mit unerwünschten Wirkungen (%)756865554240
Nausea12510442
Erbrechen1059332
Sturz864443
Gewichtsverlust**733152
Erythemie an der Applikationsstelle666512
Verminderter Appetit63522<1
Diarrhö65542<1
Harnweginfektion543332
Agitation554312
Depression553332
Schwindel413<12<1
Pruritus an der Applikationsstelle4443<11
Kopfschmerzen4444<1<1
Insomnia432132
Bauchschmerzen41311<1
Ängstlichkeit432221
Hypertonie333211
Inkontinenz32211<1
Psychomotorische Hyperaktivität332321
Aggression231311

* Patienten welche während der 48-wöchigen Behandlungsperiode mehrmals dieselbe Unerwünschte Wirkung erlitten haben werden einfach gezählt.

** Mehr als 7% Gewichtsverlust im Vergleich zum Gewicht zu Studienbeginn.

In der aktiv- kontrollierten 48-wöchigen klinischen Studie wurden die Hautreaktionen anhand von Patienten- oder Pflegepersonalmeldungen erfasst. Die am häufigsten berichteten Hautreaktionen während den ersten 24 Wochen der doppelblinden Periode mit Exelon 15 bzw. mit Exelon 10 transdermalem Pflaster waren Erythem (5.7% vs. 4.6%) und Pruritus (3.6% vs. 2.8%). Diese Prozentzahlen nahmen bei beiden Behandlungsgruppen, Exelon 15 und Exelon 10, mit der Zeit (>24 Wochen) ab: Erythem (0.8% vs. 1.6%) und Pruritus (0.4% vs. 1.2%).

Die Hautreaktionen waren auf die Applikationsstelle beschränkt und führten lediglich bei 1.1% der Patienten in beiden Gruppe zum vorzeitigen Abbruch während der doppelblinden 48-wöchigen Behandlungsphase. Die meisten Hautreaktionen verliefen mild bis moderat und wurden lediglich bei 2.4% der Patienten als schwerwiegend eingestuft.

Ein direkter Vergleich von der Häufigkeit der Hautreaktionen zwischen der doppelblinden, Placebo- kontrollierten 24-wöchigen klinischen Studie und der aktiv- kontrollierten 48-wöchigen klinischen Studie ist auf Grund der unterschiedlichen Datensammlung nicht möglich.

Auflistung von unerwünschten Wirkungen aus Spontanmeldungen nach Marktzulassung

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden anhand von Spontanmeldungen nach Marktzulassung identifiziert. Da es sich bei diesen Reaktionen um freiwillige Meldungen einer Population unsicherer Grösse handelt, ist es nicht immer möglich, verlässliche Aussage zu deren Häufigkeit zu machen.

Hypertonie, Überempfindlichkeitsreaktionen an der Applikationsstelle, Pruritus, Hautausschlag, Erythem, Urticaria, Blasenbildung, allergische Dermatitis.

Tachykardie, AV-Block, Vorhofflimmern, Pankreatitis, Krampfanfall. Parkinson-Krankheit (Verschlechterung) wurde bei Patienten festgestellt, welche mit Exelon Patch behandelt wurde.

Hepatitis, Ruhelosigkeit, Sick Sinus Syndrom, abnormale Leberfunktionstests, disseminierte allergische Dermatitis, extrapyramidale Symptome bei Patienten mit Alzheimer-Demenz, Tremor.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind unter Exelon Kapseln und oraler Lösung bisher beobachtet worden (ein Auftreten unter Exelon Patch ist damit ebenfalls möglich):

Sehr selten: arterielle Hypertonie, Pankreatitis und schweres Erbrechen assoziiert mit Ösophagusruptur.

Selten: Angina pectoris, Myokardinfarkt, Duodenalulzera.

Häufig: Verwirrung.

Reaktionen an der Applikationsstelle (Hautreizungen)

In doppelblinden, kontrollierten, klinischen Studien waren Reaktionen an der Applikationsstelle von überwiegend leichter bis mittelschwerer Intensität. Bei ≤2.3% der mit Exelon Patch behandelten Patienten traten Hautreaktionen an der Applikationsstelle auf, die zum Therapieabbruch führten. Bei den chinesischen Patienten war dies bei 4.9% der Fall und bei den japanischen Patienten bei 8.4%.

Fälle von Hautreizungen wurden separat auf einer vom Ermittler bewerteten Hautirritationsskala erfasst. Wenn Hautreizungen beobachtet wurden, waren sie vorwiegend mild oder mittelstark ausgeprägt. Als schwer wurden Hautreizungen bewertet bei ≤2.2% der mit Exelon Patch behandelten Patienten in einer doppelblinden, kontrollierten Studie und bei ≤3.7% der mit Exelon Patch behandelten Patienten in einer doppelblinden kontrollierten Studie bei japanischen Patienten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Symptome

In den meisten Fällen unbeabsichtigter Überdosierung von oralem Rivastigmin traten weder klinische Anzeichen noch Symptome auf, und fast alle Patienten setzten die Exelon-Behandlung fort. Wenn Symptome auftraten, dann hauptsächlich in Form von Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Abdominalschmerzen, Schwindel, Tremor, Kopfschmerz, Somnolenz, Bradykardie, Verwirrtheitszustand, Hyperhydrose, Bluthochdruck, Halluzinationen und Krankheitsgefühl. Eine Überdosierung von Cholinesteraseinhibitoren kann zu einer cholinergen Krise führen, die von starker Übelkeit, Erbrechen, Speichelbildung, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression und Konvulsionen charakterisiert ist. Es kann eine Muskelschwäche auftreten, die tödlich verlaufen kann, wenn die Atmungsmuskulatur betroffen ist. Aufgrund der bekannten vagotonen Wirkung der Cholinesterasehemmer auf die Herztätigkeit können auch Bradykardie und/oder Synkope auftreten.

Es folgten spontane Meldungen von Überdosierungen mit Exelon Patches aufgrund missbräuchlicher/fehlerhafter Anwendung (gleichzeitige Applikation von mehreren Patches), in seltenen Fällen auch in klinischen Studien. Tödliche Verläufe traten bei Rivastigmin-Überdosierungen selten auf und der Zusammenhang mit Rivastigmin war unklar. Die Symptome einer Überdosierung und deren Folgeerscheinungen variieren je nach Patient und der Schweregrad der Folgeerscheinungen lässt sich nicht vorhersehbar mit der Höhe der Überdosierung in Korrelation setzen.

Behandlung

Da Rivastigmin eine Plasmahalbwertszeit von etwa 3.4 h hat und die Acetylcholinesterase während etwa 9 h hemmt, wird für den Fall einer asymptomatischen Überdosierung empfohlen, alle Exelon Pflaster zu entfernen und in den folgenden 24 h keine weiteren Pflaster zu applizieren. Bei Überdosierung mit schwerer Übelkeit und Erbrechen ist die Gabe von Antiemetika zu erwägen. Andere unerwünschten Wirkungen sollten, falls notwendig, symptomatisch behandelt werden.

Bei massiver Überdosierung kann Atropin verabreicht werden. Initial wird Atropinsulfat 0.03 mg/kg i.v. empfohlen; weitere Dosen sollten nach der klinischen Reaktion bemessen werden. Die Verwendung von Scopolamin als Antidot ist nicht zu empfehlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N06DA03

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Die pathologischen Veränderungen bei der Alzheimer-Krankheit betreffen die cholinergen Nervenbahnen, welche vom basalen Vorderhirn zur Grosshirnrinde und zum Hippocampus aufsteigen. Diese Bahnen sind an Lern- und Gedächtnisfunktionen, Aufmerksamkeitsverhalten und an anderen kognitiven Prozessen beteiligt. Rivastigmin, ein zentral wirksamer Acetyl- und Butyrylcholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ, soll die cholinerge Neurotransmission durch eine Verlangsamung des Abbaus von Acetylcholin fördern. Das Acetylcholin wird von funktionell intakten cholinergen Neuronen freigesetzt. Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Rivastigmin selektiv die Verfügbarkeit von Acetylcholin im Kortex und im Hippocampus erhöht. Aus diesem Grund kann Exelon die cholinerg vermittelten kognitiven Defizite, die bei Alzheimer-Patienten mit Demenz auftreten, günstig beeinflussen. Zudem gibt es Hinweise darauf, dass durch die Hemmung der Cholinesterase die Bildung von amyloidogenen Beta-Amyloid-Vorläufer-Protein-Fragmenten (APP-Fragmente) verlangsamt wird. In der Folge verlangsamt sich auch die Bildung der Amyloid-Plaques, die eine der wichtigsten pathologischen Veränderungen bei der Alzheimer-Demenz darstellen.

Rivastigmin geht mit seinen Zielenzymen eine kovalente Bindung ein, wodurch die Enzyme vorübergehend inaktiviert werden. In einer Studie mit gesunden jungen männlichen Freiwilligen setzt eine orale Dosis von 3.0 mg die Acetylcholinesterase-(AChE)-Aktivität im Liquor innerhalb der ersten 1.5 h nach Einnahme um etwa 40% herab. Etwa 9 h nach Erreichen des maximalen Hemmeffektes kehrt die Aktivität des Enzyms auf den Ausgangswert zurück. Die Butyrylcholinesterase-(BuChE)-Aktivität im Liquor wurde bei gesunden jungen freiwilligen Männern vorübergehend gehemmt, die Hemmung hielt aber nur 3.6 h an. Bei Patienten mit Alzheimer-Erkrankung (AD) war die Hemmung der Acetylcholinesterase im Liquor durch Rivastigmin bis zur höchsten untersuchten Dosis von 2× 6 mg/d dosisabhängig. Die Hemmung der BuChE-Aktivität im Liquor von Alzheimer-Patienten war ähnlich derjenigen der AChE. Nach Gabe von 2× 6 mg/d nahm die Aktivität gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60% ab. Die Wirkung von Rivastigmin auf die Aktivität von AChE und BuChE im Liquor hielt auch nach 12-monatiger Gabe, der längsten untersuchten Zeitdauer, noch an. Es fanden sich statistisch signifikante Korrelationen zwischen dem Ausmass der AChE- und BuChE-Hemmung durch Rivastigmin im Liquor und den Veränderungen der in verschiedenen Teiltesten gemessenen kognitiven Performance von Alzheimer-Patienten. Allerdings korrelierte nur die BuChE-Hemmung im Liquor konsistent und signifikant mit Verbesserungen in den Teiltests zu Geschwindigkeit, Aufmerksamkeit und Gedächtnis.

Klinische Wirksamkeit bei Alzheimer Demenz

Die Wirksamkeit von Exelon Patch bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit wurde in einer 24-wöchigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie und während der anschliessenden «open-label extension»-Phase gezeigt, sowie in einer 48-wöchigen doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie.

24-wöchige kontrollierte Studien

Die in einer Placebo-kontrollierten Studie untersuchten Patienten wiesen einen MMSE-Score (Mini-Mental State Examination) von 10-20 auf. Die Wirksamkeit wurde anhand von unabhängigen Prüfparametern, die in regelmässigen Abständen während der 24-wöchigen Behandlung angewendet wurden, belegt. Diese beinhalten den ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) zur Messung der kognitiven Leistungen, den ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change), eine umfassende globale Einschätzung des Patienten durch den Arzt, wobei auch Angaben der Betreuer miteinbezogen werden und den ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living), eine Beurteilung der Alltagsaktivitäten durch eine Betreuungsperson, einschliesslich persönliche Hygiene, Essen, Ankleiden, Hausarbeiten wie Einkaufen, Bewahrung der Fähigkeit, sich in der Umgebung zu orientieren, wie auch Aufgaben im Zusammenhang mit Finanzen. Die in der Woche 24 erhobenen Ergebnisse der 2 primären sowie der sekundären Prüfparameter sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3

Exelon Patch 10Exelon Kapsel12 mg/dPlacebo
ITT-LOCF Populationn = 251n = 256n = 282

ADAS-Cog

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Mittlere Baseline ± Standardabweichung (SD)27.0 ±10.327.9 ± 9.428.6 ± 9.9
Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD-0.6 ± 6.4-0.6 ± 6.21.0 ± 6.8
p-Wert versus Placebo0.005*10.003*1

ADCS-CGIC

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Mittlerer Wert ± SD3.9 ± 1.203.9 ± 1.254.2 ± 1.26
p-Wert versus Placebo0.010*20.009*2

ADCS-ADL

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Mittlere Baseline ± SD50.1 ± 16.349.3 ± 15.849.2 ± 16.0
Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD-0.1 ± 9.1-0.5 ± 9.5-2.3 ± 9.4
p-Wert versus Placebo0.013*10.039*1

NPI-12

(n = 248)

(n = 253)

(n = 281)

Mittlere Baseline ± SD13.9 ± 14.115.1 ± 14.114.9 ± 15.7
Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD-1.7 ± 11.5-2.2 ± 11.9-1.7 ± 13.8
p-Wert versus Placebo0.74410.5121

MMSE

(n = 250)

(n = 256)

(n = 281)

Mittlere Baseline ± SD16.7 ± 3.016.4 ± 3.016.4 ± 3.0
Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD1.1 ± 3.30.8 ± 3.20.0 ± 3.5
p-Wert versus Placebo<0.001*20.002*2

Ten Point Clock Test

(n = 245)

(n = 246)

(n = 269)

Mittlere Baseline ± SD4.5 ± 3.64.4 ± 3.64.3 ± 3.6
Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD0.1 ± 3.10.2 ± 2.9-0.1 ± 3.2
p-Wert versus Placebo0.07920.1522

Trail Making Test - A

(n = 241)

(n =2 40)

(n = 258)

Mittlere Baseline ± SD183.3 ± 85.5177.2 ± 86.2178.3 ± 85.6
Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD-12.3 ± 55.1-9.8 ± 66.17.7 ± 56.6
p-Wert versus Placebo<0.001*1<0.001*1

NPI caregiver distress

(n = 248)

(n = 253)

(n = 281)

Mittlere Baseline ± SD7.4 ± 7.18.2 ± 7.67.8 ± 7.7
Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD-1.0 ± 5.5-1.1 ± 6.6-1.1 ± 6.3
p-Wert versus Placebo0.99310.7561

* p≤0.05 versus Placebo.

ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward.

1 Basierend auf ANCOVA (Kovarianzanalyse) mit Behandlung und Land als Faktoren und Baseline-Werte als Kovariable.

2 Basierend auf dem CMH-Test (van Elteren-Test) mit Länderblock.

Negative Änderung bedeutet Verbesserung für ADAS-Cog, NPI, Trail Making Test. Positive Änderung bedeutet Verbesserung für ADCS-ADL, MMSE, Ten Point Clock Test, ADCS-CGIC-Werte <4 bedeuten Verbesserung.

In einer Studie über 24 Wochen zeigten 17.4% der mit Exelon Patch 10, 19.0% der mit Exelon Kapseln (12 mg/d) und 10.5% der mit Placebo behandelten Patienten klinisch relevantes Ansprechen auf die Behandlung (vergl. Tabelle 4). Klinisch relevante Änderungen wurden a priori als eine Verbesserung um mindestens vier Punkte im ADAS-cog, dabei gleichzeitig keine Verschlechterung auf der Skala ADCS-CGIC und auf der Skala ADCS-ADL definiert.

Tabelle 4

Patienten mit klinisch signifikantem Ansprechen (%) nach 24 Wochen
Exelon Patch 10Exelon Kapsel 12 mg/dPlacebo
Verbesserung um mind. 4 Punkte im ADAS-Cog ohne Verschlechterung im ADCS-CGIC und ADCS-ADL17.4*19.0**10.5

* p<0.05, ** p<0.01 versus Placebo.

Ähnliche Ergebnisse wurden mit Exelon Patch 10 in separat durchgeführten kontrollierten Studien bei chinesischen und japanischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz beobachtet.

48-wöchige aktiv-kontrollierte Studie

Die in der aktiv-kontrollierten Studie untersuchten Patienten wiesen einen MMSE-Score (Mini-Mental State Examination) von 10-24 auf. Das Konzept der Studie bestand darin, die Wirksamkeit von Exelon Patch 15 mit der Wirksamkeit von Exelon Patch 10 während einer 48-wöchigen doppelblinden Behandlung bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit, welche nach der initialen 24-48 wöchigen «open-label extension»-Phase unter Exelon 10 einen Abbau von funktionalen und kognitiven Fähigkeiten zeigten, zu vergleichen. Der funktionale Abbau wurde durch den Assessor untersucht und der kognitive Abbau wurde entweder als Abnahme des MMSE-Scores von >2 Punkten verglichen mit der letzten Untersuchung oder als Abnahme von >3 Punkten verglichen mit der Baseline definiert. Die Wirksamkeit wurde anhand von unabhängigen Prüfparametern, die in regelmässigen Abständen während der 48-wöchigen Behandlung angewendet wurden, belegt. Diese beinhalten den ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) zur Messung der kognitiven Leistungen, den ADCS-instrumental ADL (eine Subscale von ADCS- ADL Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living, welche die instrumentelle Aktivität erfasst. Diese Scala erfasst komplexere kognitive Aktivitäten und repräsentiert somit eine klinisch signifikante Beurteilung der Alltagsaktivitäten wie z.B. Hausarbeiten wie Einkaufen, Essenszubereitung, Bewahrung der Fähigkeit, sich in der Umgebung zu orientieren, wie auch Aufgaben im Zusammenhang mit Finanzen. Die Ergebnisse der Prüfparameter der 48-wöchigen Studie sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5: Mittlere Änderung der doppelblinden Baseline in ADAS-Cog und ADCS-IADL über Zeit

Population VisitExelon 15 cm2N = 265Exelon 10 cm2N = 271
NMittelNMittelDLSM95% CIp-Wert

ADAS-Cog

LOCFBaseline26434.426834.9
DB-Woche 12Wert26434.226835.5
Änderung264-0.22680.6-0.9(-2.0, 0.1)0.091
DB-Woche 24Wert26435.426837.1
Änderung2641.02682.2-1.3(-2.5, -0.2)0.027*
DB-Woche 48Wert26438.526839.7
Änderung2644.12684.9-0.8(-2.1, 0.5)0.227

ADCS-IADL

LOCFBaseline26527.527125.8
Woche 8Wert26527.327125.0
Änderung265-0.2271-0.80.8(-0.2, 1.9)0.114
Woche 12Wert26527.527125.4
Änderung2650.1271-0.40.7(-0.5, 1.8)0.252
Woche 16Wert26526.727124.0
Änderung265-0.7271-1.81.3(0.2, 2.5)0.025*
Woche 24Wert26526.027122.9
Änderung265-1.5271-2.81.7(0.5, 2.9)0.005*
Woche 32Wert26525.227121.7
Änderung265-2.2271-4.02.1(0.9, 3.4)<0.001*
Woche 48Wert26523.127119.6
Änderung265-4.4271-6.22.2(0.8, 3.6)0.002*

CI – confidence interval.

DLSM – difference in least square means.

LOCF – Last Observation Carried Forward.

ADAS-cog scores: Negative Änderung in DLSM bedeutet eine Verbesserung der Exelon 15 cm2- Gruppe verglichen mit Exelon 10 cm2-Gruppe.

ADCS-IADL scores: Positive Änderung in DLSM bedeutet eine Verbesserung der Exelon 15 cm2- Gruppe verglichen mit Exelon 10 cm2-Gruppe

N ist die Anzahl der Patienten mit einer Baseline-Untersuchung (letzte Untersuchung in der open-label Phase) und mit mindestens einer Post-baseline-Untersuchung (für LOCF).

DLSM, 95% CI, und der p-Wert basieren auf dem ANCOVA (Kovarianzanalyse) Model, angepasst an Land und Baseline-ADAS-cog score.

* p<0.05

Pharmakokinetik

Absorption

Rivastigmin wird aus den Exelon Patch transdermalen Pflastern langsam resorbiert. Nach der ersten Dosis ist es mit einer Verzögerung von 0.5-1 h im Plasma nachweisbar. Die Konzentrationen steigen dann langsam an und erreichen typischerweise nach 8 h Spiegel, die nahe dem Maximum liegen. Die maximalen Werte (Cmax) hingegen werden oft erst noch später erreicht (10-16 h). Nach dem Maximum nehmen die Plasmakonzentrationen während der restlichen Zeit der 24 h-Verabreichungs-Periode allmählich wieder ab. Nach mehreren Dosen (im Steady-State) nehmen die Plasmakonzentrationen beim Wechsel des Pflasters zuerst langsam, im Durchschnitt über 40 Min. ab, bevor die Absorption aus dem neu aufgeklebten Pflaster grösser als die Elimination wird. Dann steigen die Plasmaspiegel wieder an, um nach ungefähr 8 h ein neues Maximum zu erreichen. Im Steady-State beträgt der minimale Spiegel ungefähr 50% der Spitzenspiegel. Dies steht im Gegensatz zur oralen Applikation, bei der die Konzentrationen zwischen den einzelnen Gaben fast auf Null abfallen. Dieser zeitliche Verlauf der Plasmakonzentrationen wird mit allen Patch-Dosierungen im untersuchten Bereich vom Exelon Patch 5 cm² (4.6 mg/24 h) bis zum Exelon Patch 10 cm² (9.5 mg/24 h) beobachtet. Die Exposition mit Rivastigmin (Cmax und AUC) nimmt mit steigender Pflasterdosierung überproportional zu, wenn auch weniger ausgeprägt als bei der oralen Rezeptur. Im Vergleich zum Exelon Patch 5 cm² (4.6 mg/24 h) war die AUC von Rivastigmin beim Exelon Patch 10 cm² (9.5 mg/24 h) 2.6× grösser. Der Fluktuationsindex (FI), ein Mass für die relative Differenz zwischen dem Spitzen- und dem Talspiegel (Cmax-Cmin)/Cavg), lag für den Patch im Bereich von 0.57 bzw. 0.77, was einer wesentlich geringeren Fluktuation zwischen Tiefst- und Höchstkonzentration entspricht als bei oraler Einnahme (FI = 3.96 bei 6 mg/d bzw. 4.15 bei 12 mg/d). Wie mittels Compartmental-Modeling festgestellt werden konnte, ergab der Exelon Patch 10 eine Exposition, die im Vergleich zu jener einer oralen Dosis von ungefähr 6 mg 2×/d (d.h. 12 mg/d) äquivalent ist.

In einer Einzel-Dosis-Studie, in der der Exelon Patch direkt mit der oralen Verabreichung verglichen wurde, betrug die Inter-Subjekt-Variabilität der pharmakokinetischen Parameter (normalisiert auf Dosis/kg Körpergewicht) von Rivastigmin nach dem transdermalen Pflaster 43% für Cmax und 49% für AUC0-24h. Nach der oral verabreichten Kapsel waren es 74%, respektive 103%. Ebenso war in einer Steady-State-Studie mit Alzheimer-Patienten, die wiederholt Rivastigmin erhalten hatten, die Inter-Subjekt-Variabilität der pharmakokinetischen Parameter beim transdermalen Pflaster geringer als nach der oral verabreichten Kapsel. Die Variabilität von Patient zu Patient betrug beim Pflaster maximal 45% für Cmax und 43% für AUC0-24 h. Bei der oralen Verabreichung waren es 71% und 73%.

Bei Patienten mit Alzheimer-Demenz wurde eine Korrelation zwischen der Arzneimittelexposition im Steady-State (Rivastigmin und Metabolit NAP226-90) und dem Körpergewicht beobachtet. Im Vergleich zu einem Patienten mit einem Körpergewicht von 65 kg wären die Steady-State-Konzentrationen bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 35 kg ungefähr doppelt so hoch, während sie bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 100 kg ungefähr halb so hoch wären. Die Auswirkungen der Arzneimittelkonzentrationen auf das Körpergewicht legen nahe, dass Patienten mit einem sehr tiefen Körpergewicht während Dosissteigerungen sorgfältig beobachtet werden sollten (s. «Dosierung/Anwendung»).

Die Abgabe von Rivastigmin aus dem transdermalen Pflaster während 24-stündiger Applikation erfolgte problemlos und erreichte Werte von 50%.

Unterschiede in den Plasmakonzentrationen bei Verwendung verschiedener Applikationsstellen

Die Exposition (AUC) gegenüber Rivastigmin (und dem Metaboliten NAP266-90) war am grössten, wenn der Exelon Patch am oberen Rücken, an der Brust oder am Oberarm appliziert wurde. Falls keine dieser drei Stellen in Frage kommt, kann die Applikation auch an Abdomen oder Oberschenkel erfolgen. Der Arzt sollte sich aber bewusst sein, dass die Rivastigmin-Plasmakonzentrationen bei diesen Stellen um ca. 20-30% geringer sind.

Bei der Behandlung mit den Exelon Patch wurde Rivastigmin oder sein Metabolit NAP226-90 im Plasma von Alzheimer-Patienten nur unbedeutend akkumuliert, abgesehen von höheren Plasmaspiegeln am zweiten Tag als am ersten Tag.

Distribution

Rivastigmin ist schwach an Plasmaproteine gebunden (ungefähr zu 40%). Es passiert die Blut-Hirn-Schranke leicht und hat ein scheinbares Verteilungsvolumen im Bereich von 1.8-2.7 l/kg.

Metabolismus

Rivastigmin wird rasch und fast vollständig mit einer Halbwertszeit im Plasma von ungefähr 3.4 h nach Entfernung des transdermalen Pflasters metabolisiert. Die Elimination war durch die Absorptionsrate limitiert (Flip-Flop-Kinetik), was die längere t½ nach transdermalem Pflaster (3.4 h) versus diejenigen nach oraler oder intravenöser Administration (1.4-1.7 h) erklärt. Rivastigmin wird hauptsächlich über eine durch Cholinesterase vermittelte Hydrolyse zu seinem decarbamylierten Metaboliten abgebaut. In vitro zeigt dieser Metabolit nur eine minimale Hemmung der Acetylcholinesterase (<10%). Ausgehend von In vitro-Studien sind bei Substanzen, die über die Cytochrom-Isoenzyme CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 oder CYP2B6 metabolisiert werden, keine pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen zu erwarten. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigen nur eine sehr geringe Beteiligung der wichtigsten Cytochrom-P450-Isoenzyme an der Metabolisierung von Rivastigmin. Die totale Plasmaclearance von Rivastigmin war ca. 130 l/h nach 0.2 mg i.v. und sank auf 70 l/h nach 2.7 mg i.v. Dies passt zur nichtlinearen, überproportionalen, auf der Sättigung der Elimination beruhenden Pharmakokinetik von Rivastigmin.

Das Verhältnis vom Metabolit zur Ausgangssubstanz (AUC) betrug ungefähr 0.7 nach transdermalem Pflaster versus 3.5 nach oraler Verabreichung. Dies zeigt, dass der Wirkstoff nach dermaler Applikation viel weniger metabolisiert wird. Nach Applikation eines transdermalen Pflasters wird weniger NAP226-90 gebildet. Dies beruht wahrscheinlich auf dem Fehlen des präsystemischen Metabolismus (hepatischer First-Pass-Effekt).

Elimination

Unverändertes Rivastigmin wird im Urin nur Spurenweise gefunden. Die Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Nach Verabreichung von 14C-Rivastigmin erfolgte die renale Elimination rasch und war innerhalb von 24 h fast vollständig (>90%). Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird im Stuhl ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Das Alter hatte keine Auswirkung auf die Exposition gegenüber Rivastigmin bei Alzheimer-Patienten, die mit Exelon Patch behandelt worden sind.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Es ist keine Studie mit Exelon Patch bei Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt worden. Ausgehend von der Populationsanalyse hatte die Kreatinin-Clearance keinen eindeutigen Einfluss auf die Konzentrationen von Rivastigmin oder seinem Metaboliten im Fliessgleichgewicht (Steady State). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (s. «Dosierung/Anwendung»).

Patienten mit Leberinsuffizienz

Es ist keine Studie mit Exelon Patch bei Patienten mit Leberinsuffizienz durchgeführt worden. Nach oraler Verabreichung von Rivastigmin an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz war Cmax ungefähr 60% höher und die AUC mehr als doppelt so hoch als bei gesunden Patienten. Nach einer oralen Einzeldosis von 3 mg oder nach oraler Mehrfachdosierung von 6 mg zweimal täglich war die mittlere orale Clearance von Rivastigmin bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (n=7, Child-Pugh-Score 5-6) oder mittelschwerer Leberinsuffizienz (n=3, Child-Pugh-Score 7-9) (insgesamt n=10 Patienten mit Leberinsuffizienz, durch Biopsie bestätigt) ca. 60-65% niedriger als bei gesunden Probanden (n=10). Diese pharmakokinetischen Veränderungen hatten keinen Einfluss auf die Inzidenz oder den Schweregrad unerwünschter Wirkungen (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Chronische Toxizität

In Studien zur oralen und topischen chronischen Toxizität nach wiederholter Gabe bei Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden und Minischweinen wurden einzig stark übersteigerte pharmakologische Wirkungen beobachtet. Eine organspezifische Toxizität trat nicht auf. Aufgrund der hohen Sensitivität der verwendeten Tiermodelle gegenüber cholinergen Substanzen war die orale und topische Dosierung limitiert und es konnten keine Sicherheitsabstände zur Exposition beim Menschen ermittelt werden.

Mutagenität

Rivastigmin erwies sich in einer Reihe von in vivo-Tests (Genmutation, primärer DNS-Schaden, Chromosomenschäden) als nicht mutagen. In Tests zur Erfassung chromosomaler Schäden in vitro fand sich in sehr hohen Dosen eine leichte Erhöhung der Anzahl Zellen mit chromosomalen Aberrationen. Da aber im aussagekräftigeren in vivo-Chromosomenaberrationstest keine Hinweise auf eine klastogene Aktivität gefunden werden konnten, ist anzunehmen, dass die in vitro-Befunde falsch positiv sind. Darüber hinaus induzierte der Hauptmetabolit NAP226-90 in einem In vitro-Test keine strukturellen Chromosomenaberrationen, was darauf hinweist, dass die Verbindung kein genotoxisches Potenzial hat.

Karzinogenität

Rivastigmin in der maximal tolerierten Dosis erwies sich in oralen und topischen Studien an Mäusen und in oralen Studien an Ratten als nicht karzinogen. Die Exposition gegenüber Rivastigmin und seinen Metaboliten war ungefähr äquivalent zur Exposition beim Menschen unter einer Rivastigmin-Therapie mit der höchsten Dosis in Form von Kapseln oder transdermalen Pflastern.

Teratogenität

Orale Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen mit Dosen von bis zu 2.3 mg Base/kg/d gaben keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial von Rivastigmin. Ebenso wenig gab es bei Ratten bis zu einer Dosierung von 1.1 mg Base/kg/d Anzeichen für eine Beeinträchtigung der Fertilität und Fortpflanzungsfähigkeit oder für eine Störung des Wachstums, sowohl in utero als auch postnatal, oder der Entwicklung (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»). Spezifische Studien betreffend transdermale Applikation sind bei trächtigen Tieren nicht durchgeführt worden.

Lokale Verträglichkeit

Rivastigmin transdermale Pflaster waren nicht phototoxisch und wurden als nicht-sensibilisierend eingestuft. In anderen dermalen Toxizitätsstudien wurde bei den Versuchstieren, einschliesslich bei den Kontrollen, eine leichte Irritation der Haut beobachtet. In einer Studie an Kaninchen wurde ein geringes Potenzial für Augen-/Schleimhautreizungen beobachtet (s. «Dosierung/Anwendung»).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Damit das transdermale Pflaster gut klebt, dürfen keine Cremen, Lotionen oder Pulver an der Applikationsstelle verwendet werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Exelon Patch bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren.

Das transdermale Pflaster erst vor der Anwendung aus dem Beutel nehmen.

Arzneimittel sollten für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

58078 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Mai 2015.

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