Toviaz Ret Tabl 8 Mg 14 Stk

Toviaz Ret Tabl 8 Mg 14 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Fesoterodini fumaras.

Hilfsstoffe: Xylitolum, Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum, Hypromellosum, Glyceroli dibehenas, Polyalcohol vinylicus, Macrogolum (3350), Talcum, Lecithinum ex soja, Color.: Titanii dioxidum (E171), Indigotinum (E132).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Retardtabletten (hellblau, oval, einseitig geprägt mit den Buchstaben «FS») à 4 mg Fesoterodinfumarat (entspricht 3.1 mg Fesoterodin).

Retardtabletten (blau, oval, einseitig geprägt mit den Buchstaben «FT») à 8 mg Fesoterodinfumarat (entspricht 6.2 mg Fesoterodin).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der hyperaktiven Blase mit den Symptomen erhöhte Harnfrequenz, imperativer Harndrang und/oder Dranginkontinenz.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Anfangsdosis ist 4 mg einmal täglich. Je nach Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf 8 mg einmal täglich erhöht werden. Die Tageshöchstdosis beträgt 8 mg.

Toviaz Retardtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden und müssen ganz (unzerkaut) geschluckt werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Kinder und Jugendliche

Aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wird Toviaz zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child Pugh C) ist Toviaz kontraindiziert.

Bei mässiggradiger Leberinsuffizienz (Child Pugh B) beträgt die Maximaldosis 4 mg/Tag.

Patienten mit leichtgradiger Leberinsuffizienz (Child Pugh A) wurden nicht untersucht. Bis zum Vorliegen weiterer Daten sollte bei diesen Patienten eine Tagesdosis von 4 mg nicht überschritten werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei schwerer Niereninsuffizienz (Creatininclearance <30 ml/min) sollte eine Maximaldosis von 4 mg/Tag nicht überschritten werden.

Bei leicht- bis mässiggradiger Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.

Komedikation mit CYP3A4-Hemmern (vgl. «Interaktionen»)

Bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A4-Hemmern (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir sowie alle durch Ritonavir geboosteten Therapien mit Proteasehemmern) sollte eine Maximaldosis von 4 mg/Tag nicht überschritten werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von mässigen CYP3A4-Hemmern (z.B. Erythromycin, Fluconazol, Diltiazem, Verapamil) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Studien zum Einfluss schwacher CYP3A4-Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Fesoterodin wurden nicht durchgeführt.

Bei Patienten mit mässig- bis schwergradigen Einschränkungen der Leber- oder Nierenfunktion ist eine Komedikation mit starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern kontraindiziert (vgl. Kontraindikationen). Gleichzeitige Anwendung von Fesoterodin und starken CYP3A4-Hemmern bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion sollte vermieden werden.

Bei Patienten mit leichtgradiger Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion und gleichzeitiger Anwendung von mässigen CYP3A4-Hemmern beträgt die Maximaldosis 4 mg/Tag.

Kontraindikationen

Toviaz ist kontraindiziert bei Patienten mit:

  • Harnretention;
  • Myasthenia gravis;
  • Unbehandeltem Engwinkelglaukom;
  • verzögerter Magenentleerung;
  • Toxischem Megakolon.
  • Schwerer Colitis ulcerosa;
  • Schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C);
  • Gleichzeitiger Anwendung von starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern bei Patienten mit mässiger bis schwerer Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion;
  • Überempfindlichkeit gegen Fesoterodin oder einen der Hilfsstoffe, inkl. Erdnuss auf Grund einer möglichen Kreuz-Reaktion mit Soja (vgl. «Hilfsstoffe»);

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wie bei allen Arzneimitteln, die zur Behandlung der hyperaktiven Blase indiziert sind, müssen vor der Behandlung mit antimuskarinischen Wirkstoffen organische Ursachen ausgeschlossen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Fesoterodin und starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) ist nicht empfohlen (vgl. «Interaktionen»).

Wie andere antimuskarinische Wirkstoffe ist Fesoterodin mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, bei denen das Risiko einer QT-Verlängerung besteht (z.B. Hypokaliämie, Bradykardie oder gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern), sowie bei Patienten mit relevanten vorbestehenden Herzerkrankungen (z.B. ischämische Herzkrankheit, Arrhythmie, Herzinsuffizienz) (vgl. «Eigenschaften / Wirkungen»).

In klinischen Studien schienen poor Metabolizer für das Enzym CYP2D6 häufiger anticholinerge Nebenwirkungen aufzuweisen als Patienten mit normaler Metabolisierung von Fesoterodin. Bei Auftreten ungewöhnlich starker Nebenwirkungen ist daher die Möglichkeit einer reduzierten Metabolisierung in Betracht zu ziehen. Eine Komedikation mit CYP3A4-Hemmern ist bei Patienten, die starke Nebenwirkungen aufweisen, zu vermeiden.

Toviaz sollte in den folgenden Situationen mit Vorsicht eingesetzt werden:

  • Obstruktive Harnabflussstörungen mit dem Risiko eines Harnverhalts;
  • Obstruktive gastrointestinale Störungen (z.B. Pylorusstenose);
  • Verminderte gastrointestinale Motilität;
  • Hiathushernie
  • Autonome Neuropathie;
  • Behandeltes Engwinkelglaukom;
  • Nierenfunktionseinschränkung (vgl. «Dosierung / Anwendung»);
  • Leberfunktionseinschränkung (vgl. «Dosierung / Anwendung»);
  • Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (vgl. «Dosierung/Anwendung»);
  • Gleichzeitige Anwendung von mässigen CYP3A4-Inhibitoren (vgl. «Interaktionen»);
  • Gleichzeitige Anwendung eines CYP2D6-Hemmers (vgl. «Interaktionen»).

Nach Einnahme von Toviaz wurden Angioödeme beschrieben, in einigen Fällen bereits nach der ersten Dosis. Bei Auftreten eines Angioödems muss Toviaz sofort abgesetzt und der Patient adäquat behandelt werden.

Untersuchungen der kognitiven und psychomotorischen Fähigkeiten unter Fesoterodin wurden nicht durchgeführt.

Toviaz Retardtabletten enthalten Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen

Die gleichzeitige Anwendung von Fesoterodin und anderen Arzneimitteln mit anticholinergen Eigenschaften (z.B. Amantadin, trizyklische Antidepressiva, bestimmte Neuroleptika) muss mit Vorsicht erfolgen, da es zu einer Verstärkung der erwünschten und unerwünschten Wirkungen kommen kann (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

Fesoterodin kann die Wirkung von Arzneimitteln vermindern, die die Motilität des Gastrointestinaltrakts anregen, wie z.B. Metoclopramid.

Pharmakokinetische Interaktionen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Fesoterodin

Starke CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Gabe von Fesoterodin mit Ketoconazol 200 mg zweimal täglich führte zu einem Anstieg von Cmax und AUC des aktiven Metaboliten von Fesoterodin auf das 2.0 bzw. 2.5-Fache. Daher sollte die Höchstdosis von Fesoterodin auf 4 mg begrenzt werden, wenn gleichzeitig starke CYP3A4-Hemmer (z.B. Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Nelfinavir, Ritonavir (und alle durch Ritonavir verstärkten Therapien mit Proteasehemmern), Saquinavir, Telithromycin oder Voriconazol sowie Grapefruitsaft) angewendet werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Mässige CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Gabe von Fesoterodin mit Fluconazol 200 mg zweimal täglich führte zu einem Anstieg von Cmax und AUC des aktiven Metaboliten von Fesoterodin um 19% bzw. 27%.

CYP2D6-Inhibitoren

Die Interaktion mit CYP2D6-Hemmern wurde klinisch nicht untersucht. Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern sind die mittlere Cmax und die mittlere AUC des aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um das 1,7- bzw. 2-Fache höher. Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP2D6-Hemmers kann zu einer verstärkten Exposition und unerwünschten Ereignissen führen. Es kann eine Dosisreduktion auf 4 mg erforderlich sein.

CYP3A4-Induktoren

Eine Induktion von CYP3A4 kann zu subtherapeutischen Plasmaspiegeln führen. Die gleichzeitige Gabe von Fesoterodin mit Rifampicin 600 mg einmal täglich führte zu einer Reduktion von Cmax und AUC des aktiven Metaboliten von Fesoterodin um ca. 70% bzw. 75%. Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) wird daher nicht empfohlen.

Einfluss von Fesoterodin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

In-vitro-Daten zeigen, dass der aktive Metabolit von Fesoterodin in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen keine Hemmung von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 und keine Induktion von CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 oder 3A4 herbeiführt. Demzufolge hat Fesoterodin wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Clearance von Arzneimitteln, die von diesen Enzymen metabolisiert werden.

Orale Antikoagulantien

Die gleichzeitige Gabe von Fesoterodin (8 mg einmal täglich) mit einer Einzeldosis Warfarin (25 mg) hatte keinen relevanten Einfluss auf Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Warfarin. Mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Kombinierte hormonale Kontrazeptiva

Die gleichzeitige Gabe von 8 mg Fesoterodin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik eines kombinierten oralen Kontrazeptivums (Ethinylestradiol 0.03 mg, Levonorgestrel 0.15 mg) und war mit keiner relevanten Veränderung der Plasmaspiegel von Estradiol, Progesteron, FSH und LH verbunden. Die Wirksamkeit kombinierter Kontrazeptiva mit den Wirkstoffen Ethinylestradiol und Levonorgestrel wird wahrscheinlich durch Fesoterodin nicht beeinträchtigt. Andere Kontrazeptiva wurden nicht untersucht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Fesoterodin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität mit Fesoterodin zeigen eine geringe Embryotoxizität (vgl. «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Daher wird die Anwendung von Toviaz während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Fesoterodin beim Menschen in die Muttermilch übergeht; daher wird empfohlen, während der Behandlung mit Toviaz nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Wie bei anderen antimuskarinischen Wirkstoffen ist beim Lenken eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten, da es zu unerwünschten Wirkungen wie Verschwommensehen, Schwindel und Schläfrigkeit kommen kann (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften von Fesoterodin kann die Behandlung antimuskarinische Effekte verursachen, wie Mundtrockenheit, trockene Augen, Dyspepsie und Obstipation.

Das nachfolgend beschriebene Sicherheitsprofil basiert auf vier Phase 2/3 Studien an insgesamt 2859 Patienten, von welchen 782 mit Fesoterodin 4 mg und 785 mit Fesoterodin 8 mg behandelt wurden. Die Mehrzahl der unerwünschten Wirkungen trat dabei im ersten Behandlungsmonat auf. Häufigste in den klinischen Studien beobachtete unerwünschte Wirkung war eine dosisabhängige Mundtrockenheit (4 mg: 22%; 8 mg: 35%).

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt, welche in den klinischen Studien und nach der Marktzulassung beobachtet wurden. Die genannten Häufigkeiten entsprechen dabei folgenden Inzidenzen: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).

Infektionen

Häufig: Harnwegsinfektionen.

Immunsystem

Selten: Angioödem (mit Manifestationen wie z.B. periorbitalem Ödem, geschwollenen Lippen und/oder geschwollener Zunge).

Nervensystem

Häufig: Schwindel, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Dysgeusie, Schläfrigkeit.

Augen

Häufig: trockene Augen.

Gelegentlich: Verschwommensehen.

Ohr und Innenohr

Gelegentlich: Vertigo.

Herz

Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie.

Atmungsorgane

Häufig: trockener Rachen.

Gelegentlich: Pharyngolaryngeale Schmerzen, Husten, trockene Nase.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Mundtrockenheit (4 mg: 22%; 8 mg: 35%)

Häufig: Abdominalschmerz (sowohl im Ober- als auch im Unterbauch), Diarrhoe, Dyspepsie, Obstipation, Übelkeit.

Gelegentlich: Flatulenz.

Leber und Galle

Gelegentlich: ALT-Erhöhung, GGT-Erhöhung.

Haut

Gelegentlich: trockene Haut, Rash (einschliesslich Exanthem mit Pruritus, Dermatitis und erythematösem, makulösem oder bläschenbildendem Exanthem), Pruritus.

Selten: Urtikaria.

Nieren und Harnwege

Häufig: Dysurie.

Gelegentlich: verzögertes Wasserlassen, Restharnbildung, Harnverhalt.

Allgemeine Störungen

Gelegentlich: Müdigkeit.

In klinischen Studien mit Fesoterodin wurden Einzelfälle von markanten Leberenzymerhöhungen gemeldet, wobei sich die Inzidenz nicht von jener in der Placebogruppe unterschied. Der Zusammenhang mit der Fesoterodin-Behandlung ist unklar.

Überdosierung

Eine Überdosierung mit antimuskarinischen Wirkstoffen wie Fesoterodin kann zu schweren anticholinergen Wirkungen (z.B. Tachykardie, Schwindel, Sehstörungen, Mundtrockenheit) führen. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und allgemeine supportive Massnahmen eingeleitet werden. Eine EKG-Überwachung wird empfohlen, insbesondere bei Patienten mit bekanntem Risiko einer QT-Verlängerung (z.B. Bradykardie, Hyperkaliämie, Komedikation mit Arzneimitteln, von denen eine QT-Verlängerung bekannt ist), da im Falle einer Überdosierung eine QT-Verlängerung nicht auszuschliessen ist.

Darüber hinaus sollten anticholinerge Symptome wie folgt behandelt werden:

  • Schwere zentrale anticholinerge Nebenwirkungen (z.B. Halluzinationen, starke Erregung): Physostigmin (Dosistitration bis zum gewünschten therapeutischen Effekt)
  • Krämpfe oder ausgeprägte Erregungszustände: Benzodiazepine
  • Respiratorische Insuffizienz: künstliche Beatmung
  • Tachykardie: Betablocker
  • Harnretention: Katheterisierung
  • Starke Beeinträchtigung durch Mydriasis: Unterbringung des Patienten in einem abgedunkelten Raum, gegebenenfalls Pilocarpin-Augentropfen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G04BD11

Pharmakodynamik

Fesoterodin ist ein kompetitiver, spezifischer Muskarinrezeptor-Antagonist. Er wird durch unspezifische Plasmaesterasen grösstenteils und schnell zu 5-Hydroxymethyltolterodin (5-HMT), dem aktiven Hauptmetaboliten, hydrolysiert.

Muskarinrezeptoren spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen, hauptsächlich cholinerg vermittelten Funktionen einschliesslich Kontraktionen der glatten Blasenmuskulatur und Stimulation der Speichelsekretion. In vivo Studien deuten darauf hin, dass der aktive Metabolit dreimal stärker auf die Blasenmuskulatur wirkt als auf die Speicheldrüse.

Sicherheitspharmakodynamik

Effekt auf die QTc-Intervall Variation

Die Wirkung von 4 mg und 28 mg Fesoterodin auf das QT-Intervall wurde im Rahmen einer doppelblinden, randomisierten, Placebo- und positiv-kontrollierten (400 mg Moxifloxacin) Parallelgruppen-Studie mit einmal täglicher Behandlung über 3 Tage an 261 Versuchspersonen beiderlei Geschlechts im Alter von 45 bis 65 Jahren untersucht. Die mittels Friedericia-Korrektur bestimmte Veränderung der QTc gegenüber dem Ausgangswert zeigte keine Unterschiede zwischen der Gruppe mit aktiver Behandlung und der Placebogruppe.

Bei 782 Patienten unter Behandlung mit 4 mg, 785 Patienten unter Behandlung mit 8 mg, 222 Patienten unter Behandlung mit 12 mg Fesoterodin und 780 Patienten unter Placebo wurden Elektrokardiogramme erstellt. Das frequenzkorrigierte QT-Intervall in der mit Fesoterodin behandelten Gruppe unterschied sich nicht von jenem in der Placebogruppe. Die Inzidenz einer QTc ≥500 ms nach Behandlungsbeginn bzw. eines Anstiegs der QTc um ≥60 ms betrug 1,9% (unter 4 mg Fesoterodin), 1,3% (unter 8 mg Fesoterodin), 1,4% (unter 12 mg Fesoterodin) und 1,5% (unter Placebo). Die klinische Relevanz dieser Befunde hängt von den individuellen Risikofaktoren und der Empfindlichkeit des einzelnen Patienten ab.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit fixer Dosen von 4 mg und 8 mg Fesoterodin wurde im Rahmen von zwei randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studien über 12 Wochen an insgesamt 1903 Patienten untersucht. Das mittlere Alter der in diese Studien aufgenommenen Patienten (79% Frauen, 21% Männer) betrug 58 Jahre (Bereich 19 - 91 Jahre). Insgesamt waren 33% der Patienten ≥65 Jahre, bei 11% der Patienten lag das Alter bei ≥75 Jahren.

Am Ende der Behandlung wiesen die mit Fesoterodin behandelten Patienten im Vergleich zu den Patienten aus der Placebo-Gruppe eine statistisch signifikante mittlere Verminderung der Anzahl der Miktionen je 24 Stunden auf (Fesoterodin 4 mg: -1.74 und -1.86; Fesoterodin 8 mg: -1.94 und -1.94). Zusätzlich wurde eine statistisch signifikante Reduktion der Dranginkontinenzepisoden je 24 Stunden im Vergleich zu Placebo beobachtet (Fesoterodin 4 mg: -2.06 und -1.77; Fesoterodin 8 mg: -2.27 und -2.42). Die Ansprechrate (Anteil der Patienten, die ihre Erkrankung auf einer 4-Punkte-Skala zur Einstufung des Behandlungserfolgs als «erheblich verbessert» oder «verbessert» beschrieben) war unter Fesoterodin im Vergleich zu Placebo signifikant höher (Fesoterodin 4 mg: 74.7% und 63.7%; Fesoterodin 8 mg: 79% und 74.2%). Darüber hinaus konnte das durchschnittliche Ausscheidungsvolumen pro Miktion mit Fesoterodin gesteigert werden (Fesoterodin 4 mg: +27 ml und +17 ml; Fesoterodin 8 mg: +33 ml und +33 ml). Unter Fesoterodin stieg auch die Anzahl der Tage mit Kontinenz pro Woche (Fesoterodin 4 mg: +2.8 Tage und +2.4 Tage; Fesoterodin 8 mg: +3.4 Tage und +2.8 Tage).

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Anwendung konnte Fesoterodin aufgrund der schnellen und umfangreichen Hydrolyse durch unspezifische Plasmaesterasen nicht im Plasma nachgewiesen werden.

Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten beträgt 52%. Im Dosisbereich zwischen 4 und 28 mg findet sich eine lineare Absorptionskinetik. Plasmaspitzenkonzentrationen werden nach etwa 5 Stunden erreicht. Therapeutische Plasmaspiegel stellen sich bereits nach der ersten Anwendung von Fesoterodin ein. Nach Mehrfachgabe kommt es zu keiner Kumulation. Das Steady State wird am dritten Behandlungstag erreicht. Die inter-individuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter lag in den klinischen Studien bei 30-40%.

Distribution

Die Proteinbindung von 5-HMT beträgt nur ungefähr 50%, eine Bindung erfolgt sowohl an Albumin als auch an Alpha-1-Säure-Glykoprotein. Nach intravenöser Infusion des aktiven Metaboliten betrug das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State 169 l.

Metabolismus

Nach oraler Anwendung wird Fesoterodin rasch und umfassend zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert. Der aktive Metabolit unterliegt in der Leber, unter Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4, einer weiteren Verstoffwechslung zu seinen Carboxy-, Carboxy-N-Desisopropyl- und N-Desisopropyl-Metaboliten. Keiner dieser Metaboliten trägt signifikant zur antimuskarinischen Wirkung von Fesoterodin bei. Die mittlere Cmax und die AUC des aktiven Metaboliten sind bei langsamen Metabolisierern im Vergleich zu schnellen Metabolisierern von CYP2D6 um das bis zu 1,7- bzw. 2-Fache höher.

Elimination

Sowohl hepatischer Metabolismus als auch renale Ausscheidung tragen in relevanter Weise zur Elimination des aktiven Metaboliten bei. Nach oraler Verabreichung von Fesoterodin wurden ungefähr 70% der applizierten Dosis in Form des aktiven Metaboliten (16%), Carboxy-Metaboliten (34%), Carboxy-N-Desisopropyl-Metaboliten (18%) bzw. N-Desisopropyl-Metaboliten (1%) im Urin wiedergefunden; ein geringerer Anteil (7%) fand sich in den Faezes. Nach oraler Verabreichung liegt die terminale Halbwertszeit des aktiven Metaboliten bei ca. 7 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter und Geschlecht

Die Pharmakokinetik von Fesoterodin wird durch Alter oder Geschlecht nicht wesentlich beeinflusst.

Pädiatrische Patienten

Die Pharmakokinetik von Fesoterodin wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (GFR 30 - 80 ml/min) waren Cmax und AUC des aktiven Metaboliten gegenüber gesunden Probanden bis zu 1,5- bzw. 1,8-fach höher. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) zeigte sich eine Erhöhung von Cmax und AUC auf das 2,0- bzw. 2,3-fache.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B) waren Cmax und AUC des aktiven Metaboliten gegenüber gesunden Probanden auf das 1,4- bzw. 2,1-fache erhöht. Die Pharmakokinetik von Fesoterodin wurde bei Patienten mit leichter (Child Pugh A) oder schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) nicht untersucht.

Präklinische Daten

In präklinischen Studien zur Sicherheitspharmakologie, allgemeinen Toxizität, Genotoxizität und Karzinogenität wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen beobachtet, mit Ausnahme jener, die mit dem pharmakologischen Effekt des Wirkstoffs zusammenhängen. Bei Mäusen hatte Fesoterodin bei nicht maternaltoxischen Dosen keinen Effekt auf die reproduktive Funktion, die Fertilität oder die frühe Embryonalentwicklung des Foeten. Eine geringe Embryotoxizität zeigte sich in Reproduktionsstudien bei Dosen, die nahe an den maternaltoxischen Dosen lagen (erhöhte Resorptionsrate, erhöhter Abgang vor und nach Nidation).

Supratherapeutische Konzentrationen des aktiven Metaboliten von Fesoterodin hemmten in geklonten hERG-Kanälen den K+-Strom und verlängerten in isolierten Purkinjefasern von Hunden die Dauer des Aktionspotenzials (70% und 90% Repolarisation). Jedoch zeigte der aktive Metabolit bei wachen Hunden keine Wirkung auf das QT- und QTc-Intervall unter Plasmaexpositionen, die mindestens das 33-Fache der humanen mittleren freien Plasmaspitzenkonzentration bei schnellen Metabolisierern, bzw. das 21-Fache der bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 gemessenen Expositionen nach Gabe von Fesoterodin 8 mg einmal täglich betrugen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

58743 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

April 2014

LLD V007

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