Latuda Filmtabl 40 Mg 56 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Lurasidoni hydrochloridum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 40 mg, 80 mg oder zu 120 mg Lurasidoni hydrochloridum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Latuda ist zur Behandlung von Patienten mit Schizophrenie indiziert.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Schizophrenie

Die empfohlene Anfangsdosis von Latuda beträgt 40 mg einmal täglich. Eine initiale Dosis­titration ist nicht erforderlich. Die Wirksamkeit von Lurasidon wurde in einem Dosis­bereich von 40 mg/Tag bis 160 mg/Tag nachgewiesen.

Patienten sollten mit der niedrigsten effektiven Dosis behandelt werden. Für die meisten Patienten sollten daher Dosierungen von 40 bis 80 mg einmal täglich gewählt werden. Basierend auf einer individuellen klinischen Beurteilung können einige Patienten auch von Dosierungen über 80 mg täglich profitieren.

Die maximale Tagesdosis sollte 160 mg nicht überschreiten.

Latuda sollte zu einer Mahlzeit eingenommen werden (mindestens 350 Kalorien).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit eingeschränkter Leber oder Nierenfunktion

Die Dosis von Latuda sollte bei Patienten mit moderater und starker Nierenfunktionsstörung (ClKr ≥15 ml/min bis <50 ml/min) 40 mg/Tag nicht übersteigen.

Die Dosis von Latuda sollte bei Patienten mit moderater und starker Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B und C) 40 mg/Tag nicht übersteigen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosierungsanpassung erforderlich. In die klinischen Studien mit Latuda zur Behandlung der Schizophrenie wurden nicht genügend Patienten ab 65 Jahren aufgenommen, um ermitteln zu können, ob diese anders reagieren als jüngere Patienten. Bei älteren Patienten mit Psychosen (65 bis 85 Jahre alt) fielen die Lurasidon-Konzentrationen (20 mg/Tag) ähnlich aus wie bei jüngeren Patienten.

Gebrauch in der Pädiatrie

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht nachgewiesen.

Geschlecht

Eine Untersuchung der Populationspharmakokinetik hat ergeben, dass die mittlere AUC von Latuda bei Frauen um 18% höher lag als bei Männern, und entsprechend fiel die scheinbare orale Clearance von Latuda bei Frauen geringer aus. Die mittlere Cmax von Latuda war bei Frauen und Männern ähnlich. Es wird keine Dosisanpassung von Latuda auf Grundlage des Geschlechts empfohlen.

Rasse

Wenngleich keine spezifische Pharmakokinetik-Studie zur Beurteilung der Wirkungen der Rasse auf den Verbleib von Latuda durchgeführt wurde, hat eine Untersuchung der Populationspharmakokinetik keine Hinweise auf klinisch bedeutsame rassebedingte Unterschiede in der Pharmakokinetik von Latuda erbracht. Es wird keine Dosisanpassung von Latuda auf Grundlage der Rasse empfohlen.

Dosierungsempfehlung für Patienten, die Latuda gleichzeitig mit potentiellen CYP3A4-Inhibitoren erhalten:

Wenn eine simultane Verabreichung von Latuda mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor wie Diltiazem erwogen wird, sollte die Dosis 40 mg/Tag nicht übersteigen. Latuda sollte nicht in Kombination mit einem starken CYP3A4-Inhibitor angewendet werden (z.B. Ketoconazol).

Dosierungsempfehlung für Patienten, die Latuda gleichzeitig mit potentiellen CYP3A4-Induktoren erhalten:

Latuda sollte nicht in Kombination mit einem starken CYP3A4-Induktor angewendet werden (z.B. Rifampin) (siehe Kontraindikationen; Interaktionen).

Kontraindikationen

Latuda ist bei allen Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Lurasidon Hydrochlorid oder einem der Bestandteile der Formulierung kontraindiziert. Die Anwendung von Latuda zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) und starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin) ist kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit demenzassoziierter Psychose

In Placebo-kontrollierten Studien wurde bei älteren Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose unter ähnlichen atypischen Antipsychotika eine höhere Inzidenz von Todesfällen beobachtet als bei Patienten unter Placebo.

Latuda ist nicht für die Behandlung von demenzassoziierter Psychose zugelassen.

Malignes Neuroleptisches Syndrom

In Verbindung mit der Anwendung von Antipsychotika einschliesslich Latuda wurde über einen potentiell lebensbedrohlichen Symptomkomplex berichtet, der auch als Malignes Neuroleptisches Syndrom (MNS) bezeichnet wird und sich in Hyperthermie, Muskelrigidität, autonomer Instabilität, Bewusstseinsveränderungen und erhöhten Serum-Creatin­phospho­kinase-Spiegeln äussert. Zusätzliche Symptome können Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein.

Das Management eines MNS sollte umfassen: 1) sofortiges Absetzen der Antipsychotika und sonstiger Arzneimittel, die für die Begleittherapie nicht wesentlich sind; 2) intensive symptomatische Behandlung und medizinische Überwachung; und 3) Behandlung von gleichzeitigen ernsten medizinischen Problemen, für die spezifische Behandlungen zur Verfügung stehen. Es besteht keine allgemeine Einigkeit bezüglich spezifischer pharmakologischer Behandlungsregime im Fall eines MNS.

Falls ein Patient nach Erholung von einem MNS eine Antipsychotika-Behandlung benötigt, sollte die potentielle Wiederaufnahme der medikamentösen Therapie sorgfältig überdacht werden. Wird die Behandlung wieder aufgenommen, ist der Patient engmaschig zu überwachen, da über ein Wiederauftreten von MNS berichtet wurde.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwerwiegende Fälle von kutanen und anderen Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich durch Symptome wie Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria, Angiödeme (z.B. Anschwellen der Atemwege oder Zunge, mit oder ohne Einschränkung der Atmung) oder Stevens-Johnson Syndrom äussern, aber nicht darauf beschränkt sind, wurden im Zusammenhang mit Latuda beobachtet.

Bei Verdacht auf Stevens-Johnson Syndrom, Angioödem oder andere schwere Über­empfindlich­keits­reaktionen soll Latuda sofort abgesetzt werden.

Dystonie

Symptome einer Dystonie, verlängerte, abnormale Muskelkontraktionen, können bei empfindlichen Personen während der ersten Behandlungstage auftreten. Dystoniesymptome umfassen: Krampf der Genickmuskulatur, der manchmal zu einem Schlundkrampf fortschreitet, Schluckbeschwerden, Atembeschwerden und/oder Zungenprotrusion. Obwohl diese Symptome bei niedriger Dosierung auftreten können, treten sie häufiger und stärker bei hochpotenten und bei höheren Dosen von Antipsychotika der ersten Generation auf. Ein erhöhtes Risiko für eine akute Dystonie wird bei Männern und jüngeren Altersgruppen beobachtet.

Spätdyskinesie

Bei Spätdyskinesie handelt es sich um ein Syndrom, das mit potentiell irreversiblen, unwillkürlichen dyskinetischen Bewegungsabläufen einhergeht und bei Patienten unter Behandlung mit Antipsychotika auftreten kann. Wenngleich die Prävalenz dieses Syndroms offenbar bei älteren Patienten, insbesondere älteren Frauen, am höchsten ausfällt, lässt sich anhand der Schätzdaten zur Prävalenz beim Einleiten der Antipsychotika-Behandlung nicht vorhersagen, bei welchen Patienten sich das Syndrom wahrscheinlich entwickeln wird. Es ist nicht bekannt, ob sich die einzelnen Antipsychotika im Hinblick auf ihr Potential, eine Spätdyskinesie zu induzieren, unterscheiden.

Angesichts dessen sollte Latuda so verordnet werden, dass das Risiko des Auftretens einer Spätdyskinesie auf ein Mindestmass beschränkt wird.

Falls sich bei einem Patienten unter Latuda Zeichen und Symptome einer Spätdyskinesie entwickeln, sollte ein Absetzen des Arzneimittels erwogen werden. Bei manchen Patienten kann jedoch trotz Vorliegen des Syndroms eine Behandlung mit Latuda nötig sein.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Bei Patienten unter Behandlung mit atypischen Antipsychotika wurde über Hyperglykämie berichtet, in manchen Fällen von sehr starker Ausprägung und in Verbindung mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma oder Tod. Die Beurteilung des Zusammenhangs zwischen der Anwendung atypischer Antipsychotika und Glukoseanomalien wird durch die Möglichkeit eines erhöhten Hintergrundrisikos von Diabetes mellitus bei Schizo­phrenie­patienten sowie die steigende Inzidenz von Diabetes mellitus in der Allgemeinbevölkerung verkompliziert.

Patienten mit diagnostiziertem Diabetes mellitus, bei denen eine Behandlung mit atypischen Antipsychotika eingeleitet wird, sollten regelmässig im Hinblick auf eine Verschlechterung der Glukosekontrolle überwacht werden.

Dyslipidämie

Bei Patienten unter atypischen Antipsychotika wurde über unerwünschte Veränderungen der Lipidparameter berichtet.

Bei Patienten mit vorbestehenden Blutfettveränderungen sollten regelmässig Kontrollen durchgeführt werden. Lipidveränderungen sollten angemessen behandelt werden.

Gewichtszunahme

Bei Patienten unter atypischen Antipsychotika wurde über Gewichtszunahme berichtet. Eine klinische Überwachung des Gewichts wird empfohlen.

Der Anteil der mit Latuda behandelten Patienten in Kurzzeit-, Placebo-kontrollierten Studien, mit einer Gewichtszunahme >7% betrug 4.8% vs. 3.3% in der Placebogruppe.

Hyperprolaktinämie

Wie andere Arzneimittel mit antagonistischer Wirkung auf die Dopamin-D2-Rezeptoren führt Latuda zu einem Anstieg der Prolaktinspiegel.

Der Anteil von Patienten mit einem Anstieg der Prolaktinspiegel ≥5× ONG lag bei 2.8% unter Latuda bzw. bei 1.0% unter Placebo. Der Anteil von Frauen mit einem Anstieg der Prolaktinspiegel ≥5× ONG belief sich auf 5.7% der Patientinnen unter Latuda gegenüber 2.0% der Patientinnen unter Placebo. Der Anteil von Männern mit einem Anstieg der Prolaktinspiegel ≥5× ONG betrug 1.6% unter Latuda versus 0,6% unter Placebo.

Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose

Während der Behandlung mit Antipsychotika wurde Leukopenie/Neutropenie beobachtet. Über Agranulozytose (einschliesslich tödlich verlaufener Fälle) wurde in Verbindung mit anderen Arzneimitteln dieser Klasse berichtet.

Zu den möglichen Risikofaktoren für eine Leukopenie/Neutropenie zählen eine vor­bestehende erniedrigte Anzahl von Leukozyten (WBC) sowie eine anamnestisch bekannte arzneimittelinduzierte Leuko­penie/Neutro­penie. Bei Patienten mit einer vorbestehenden Leukopenie oder einer anamnestisch bekannten arzneimittelinduzierten Leukopenie/Neutropenie sollten in den ersten Therapiemonaten häufige Blutbildkontrollen (CBC) erfolgen. Latuda ist beim ersten Anzeichen einer Verminderung der Leukozytenzahl abzusetzen, wenn keine anderen ursächlichen Faktoren vorliegen.

Neutropenische Patienten sollten im Hinblick auf Fieber und andere Symptome oder Zeichen einer Infektion sorgfältig beobachtet werden. Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Zeichen ist unverzüglich eine Behandlung einzuleiten. Bei Patienten mit einer schweren Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl <1000/mm3) sollte Latuda abgesetzt und bis zur Erholung eine Überwachung der Leukozytenzahl erfolgen.

Orthostatische Hypotonie und Synkope

Latuda kann eine orthostatische Hypotonie verursachen, möglicherweise aufgrund seiner antagonistischen Wirkung auf α1-adrenerge Rezeptoren.

Latuda sollte bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen (z.B. Herzinsuffizienz, anamnestisch bekannter Myokardinfarkt, Ischämie oder Über­leitungs­störungen), zerebrovaskulären Erkrankungen oder Erkrankungen, die den Patienten für Hypotonie prädisponieren (z.B. Dehydratation, Hypovolämie und Behandlung mit Anti­hyper­tonika), vorsichtig angewendet werden. Bei Patienten, die anfällig für Hypotonie sind, sollte eine Überwachung der orthostatischen Vitalzeichen erwogen werden.

QTc-Verlängerung

Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Latuda Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen sowie mit QT-Verlängerungen in der Familienanamnese verordnet wird sowie auch bei der gleichzeitigen Anwendung mit anderen Arzneimitteln, von denen angenommen wird, dass sie das QT-Intervall verlängern. In sämtlichen klinischen Studien wurden jedoch selbst bei Subgruppen mit erhöhtem kardialen Risiko keine bedeutsamen EKG-Veränderungen festgestellt (>60 msec vs Baseline oder QTc-Intervall >500 msec).

Krampfanfälle

Wie auch andere Antipsychotika sollte Latuda bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder mit Erkrankungen, die die Krampfschwelle herabsetzen, z.B. Alzheimer-Demenz, vorsichtig angewendet werden. Die Prävalenz von Erkrankungen, die die Krampfschwelle herabsetzen, dürfte bei Patienten über 65 Jahren höher sein.

In kurzfristigen, placebokontrollierten Studien traten Krampfanfälle/Konvulsionen bei 0.13% (2/1508) der Patienten unter Latuda gegenüber 0.28% (2/708) der Patienten unter Placebo auf.

Suizid

Psychotische Erkrankungen bringen grundsätzlich die Möglichkeit von Suizidversuchen mit sich. Begleitend zur pharmakologischen Therapie sollte stets eine engmaschige Über­wachung von Hochrisikopatienten erfolgen. Ein gutes Patientenmanagement beinhaltet daher, die geringstmögliche Anzahl von Latuda-Filmtabletten zu verschreiben, um das Risiko einer Überdosierung zu vermindern.

Dysphagie

Die Anwendung von Antipsychotika wurde mit ösophagealer Dysmotilität und Aspiration in Verbindung gebracht. Eine Aspirationspneumonie ist eine häufige Ursache für Morbidität und Mortalität bei älteren Patienten, insbesondere Patienten mit fortgeschrittener Alzheimer-Demenz. Latuda ist nicht für die Behandlung von demenzassoziierter Psychose indiziert und sollte bei Patienten, bei denen das Risiko einer Aspirationspneumonie besteht, nicht angewendet werden.

Interaktionen

Angesichts der primären ZNS-Effekte von Latuda sollte bei Anwendung in Kombination mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln und mit Alkohol Vorsicht walten.

Potentieller Einfluss anderer Arzneimittel auf Latuda

Latuda ist kein Substrat für CYP1A1-, CYP1A2-, CYP2A6-, CYP4A11-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- oder CYP2E1-Enzyme. Dies legt nahe, dass eine Inter­aktion zwischen Latuda und Arzneimitteln, die diese Enzyme inhibieren oder induzieren, unwahrscheinlich ist.

Latuda wird überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert; eine Interaktion zwischen Latuda und starken oder moderaten Inhibitoren oder starken Induktoren dieses Enzyms wurde beobachtet (Tabelle 1). Latuda sollte nicht in Kombination mit starken Inhibitoren oder Induktoren dieses Enzyms angewendet werden.

Tabelle 1: Zusammenfassung des Effekts von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Exposition gegenüber Latuda bei gesunden Probanden oder Schizophreniepatienten

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel

Dosisregime

Wirkung auf die Pharmakokinetik von Latuda

Empfehlung

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel

Latuda

Cmax

AUC

Ketoconazol (starker CYP3A4-Inhibitor)

400 mg/Tagfür 5 Tage

10 mgEinzeldosis

6,9-Faches ggü. Latuda allein

9-Faches ggü. Latuda allein

Sollte nicht gleichzeitig mit Latuda verabreicht werden

Diltiazem(moderater CYP3A4-Inhibitor)

240 mg/Tagfür 5 Tage

20 mgEinzeldosis

2,1-Faches ggü. Latuda allein

2,2-Fachesggü. Latuda allein

Latuda-Dosis sollte bei gleichzeitiger Gabe 40 mg/Tag nicht übersteigen

Rifampicin(starker CYP3A4-Induktor)

600 mg/Tagfür 8 Tage

40 mgEinzeldosis

1/7 ggü. Latuda allein

1/5 ggü. Latuda allein

Sollte nicht gleichzeitig mit Latuda verabreicht werden

Lithium

600 mg BIDfür 8 Tage

120 mg/Tagfür 8 Tage

0,9-Faches ggü. Latuda allein

1,1-Faches ggü. Latuda allein

Keine Anpassung der Latuda-Dosis nötig

Potentieller Einfluss von Latuda auf andere Arzneimittel

Digoxin (P-gp-Substrat): Die gleichzeitige Verabreichung von Latuda (120 mg/Tag) im Steady-State und einer Einzeldosis Digoxin (0,25 mg) erhöhte die Cmax und AUC(0-24) von Digoxin um rund 9% bzw. 13% gegenüber Digoxin allein. Eine Dosisanpassung von Digoxin ist bei gleichzeitiger Gabe mit Latuda nicht erforderlich.

Midazolam (CYP3A4-Substrat): Die gleichzeitige Verabreichung von Latuda (120 mg/Tag) im Steady-State und einer Einzeldosis von 5 mg Midazolam erhöhte die Cmax und AUC(0-24) von Midazolam um rund 21% bzw. 44% gegenüber Midazolam allein. Eine Dosisanpassung von Midazolam ist bei gleichzeitiger Gabe mit Latuda nicht erforderlich.

Orale Kontrazeptiva (Östrogen/Progesteron): Die gleichzeitige Verabreichung von Latuda (40 mg/Tag) im Steady-State mit einem oralen Kontrazeptivum (OK), das Ethinylestradiol und Norgestimat enthielt, führte im Vergleich zur OK-Gabe allein zu einer äquivalenten AUC(0-24) und Cmax von Ethinylestradiol und Norelgestromin. Zudem waren die Spiegel des sexualhormonbindenden Globulins bei gleichzeitiger Verabreichung von Latuda und OK nicht nennenswert beeinflusst. Eine Dosisanpassung von OK ist bei gleichzeitiger Gabe mit Latuda nicht erforderlich.

Die gleichzeitige Verabreichung von Latuda und Grapefruitsaft wurde nicht unter­sucht. Grapefruitsaft hemmt Cytochrome P450 3A4 und kann die Plasmakonzentration von Latuda erhöhen. Während der Behandlung mit oralem Latuda sollte auf Grapefruitsaft verzichtet werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Lurasidon hat sich bei Ratten und Kaninchen nicht als teratogen erwiesen. Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Latuda bei Schwangeren vor. Patientinnen sollten angewiessen werden, ihren Arzt zu kontaktieren wenn sie während der Behandlung mit Latuda schwanger werden oder schwanger werden möchten.

Teratogene Effekte

In Studien mit trächtigen Ratten und Kaninchen, die während der Phase der Organo­genese Lurasidon in Dosen von bis zu 25 bzw. 50 mg/kg/Tag erhalten haben, wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Diese Dosen entsprechen dem 1.5-Fachen (Ratten) bzw. 6-Fachen (Kaninchen) der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (Maximum Recommended Human Dose, MRHD) von 160 mg/Tag auf Grundlage der Körperoberfläche.

In einer Studie mit trächtigen Ratten, bei denen Lurasidon während der Phase der Organo­genese sowie weiterhin bis zum Absetzen der Jungtiere in Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag appliziert wurde, zeigten sich keine schädlichen Wirkungen auf die Entwicklung. Diese Dosis entspricht etwa der MRHD auf Grundlage der Körperoberfläche.

Nicht-teratogene Effekte

Bei Neugeborenen, die während des dritten Schwangerschaftsdrittels gegenüber Anti­psychotika exponiert waren, besteht nach der Geburt das Risiko von extrapyramidalen und/oder Entzugssymptomen. Bei diesen Neugeborenen wurde über Agitiertheit, Hypertonie, Hypotonie, Tremor, Somnolenz, Atemnot und Fütterungsstörungen berichtet. Diese Komplikationen waren unterschiedlicher Ausprägung; in einigen Fällen waren die Symptome selbstlimitierend; in anderen Fällen dagegen mussten die Neugeboren auf Intensivstation versorgt und länger hospitalisiert werden.

Latuda sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das mögliche Risiko für den Feten rechtfertigt.

Die Wirkung von Latuda auf die Wehentätigkeit und Geburt beim Menschen ist unbekannt.

Stillzeit

Latuda wurde bei Ratten während der Laktation in die Milch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Latuda oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Stillen sollte bei Frauen unter Behandlung mit Latuda nur dann erwogen werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Säugling rechtfertigt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Latuda kann mit Aktivitäten, die Konzentration und geistige Präsenz voraussetzen, interferieren. Deshalb sollten Patienten angewiesen werden, kein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen, bis ihre individuelle Reaktionsfähigkeit abgeklärt ist und der behandelnde Arzt die entsprechende Einschätzung mit dem Patienten besprochen und erläutert hat.

Unerwünschte Wirkungen

Die bei Patienten unter Behandlung mit Latuda am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen (Inzidenz ≥5% und mindestens doppelt so häufig wie unter Placebo) waren Somnolenz, Akathisie, Übelkeit, Parkinsonismus und Agitiertheit.

Nachstehend findet sich eine vollständige Auflistung der in klinischen Studien und nach Markeinführung berichteten Nebenwirkungen.

Hierbei werden die folgenden Begriffe und Häufigkeiten verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000) sowie nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Blut- und Lymphsystem

Gelegentlich: Anämie.

Selten: Leukopenie, Neutropenie.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Verminderter Appetit.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Agitiertheit, Angst, Insomnie, Unruhe.

Gelegentlich: Abnorme Träume, Panikattacke, Schlafstörungen.

Selten: Suizidales Verhalten.

Nervensystem

Häufig: Akathisie, Schwindel, Dystonie, Parkinsonismus, Somnolenz.

Gelegentlich: Spätdyskinesie, zerebrovaskulärer Insult, Dysarthrie, Synkope.

Selten: Malignes neuroleptisches Syndrom, Krampfanfälle.

Augen

Häufig: Verschwommen sehen.

Ohr und Innenohr

Gelegentlich: Vertigo.

Herz

Häufig: Tachykardie.

Gelegentlich: AV-Block 1. Grades, Angina pectoris, Bradykardie.

Gefässe

Gelegentlich: Hypertonie, orthostatische Hypotonie.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Übelkeit, Hypersalivation, Hyper­sekretion, Erbrechen.

Gelegentlich: Gastritis, Dysphagie.

Haut

Häufig: Hautausschlag, Pruritus.

Selten: Angioödem.

Unbekannt: Stevens-Johnson Syndrom.

Störungen des Immunsystems

Nicht bekannt: Hypersensitivität.

Muskelskelettsystem

Häufig: Rückenschmerzen.

Selten: Rhabdomyolyse.

Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Dysurie.

Selten: Nierenversagen.

Reproduktionssystem und Brust

Gelegentlich: Amenorrhoe, Dysmenorrhoe.

Selten: Vergrösserung der Brustdrüse, Brustschmerzen, Galaktorrhoe, erektile Dysfunktion.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Selten: Plötzlicher Tod.

Untersuchungen

Häufig: CPK-Anstieg.

Überdosierung

Erfahrung beim Menschen

In klinischen Studien vor der Marktzulassung, an denen mehr als 2905 Patienten und/oder gesunde Probanden teilgenommen haben, wurde bei einem Patienten eine versehentliche oder absichtliche Überdosierung von Latuda festgestellt. Dieser Patient hatte schätzungs­weise 560 mg Latuda eingenommen und erholte sich ohne Folgeerscheinungen. Bei diesem Patienten wurde die Behandlung für zwei weitere Monate wiederaufgenommen.

Management einer Überdosierung

Es ist ein zertifiziertes Giftkontrollzentrum hinzuzuziehen, um aktuelle Richtlinien und Beratung einzuholen. Da kein spezifisches Antidot für Latuda existiert, sind geeignete unterstützende Massnahmen einzuleiten. Der Patient ist bis zur Erholung einer eng­maschigen medizinischen Überwachung und Kontrolle zu unterziehen.

Mit der kardiovaskulären Überwachung ist sofort zu beginnen, hierzu zählt auch eine durchgehende EKG-Überwachung im Hinblick auf eventuelle Arrhythmien. Falls eine Therapie mit Antiarrhythmika verabreicht wird, besteht bei Disopyramid, Procainamid und Chinidin die theoretische Gefahr einer zusätzlichen QT-Verlängerung, wenn diese bei Patienten mit einer akuten Überdosierung von Latuda angewendet werden. Auch die alphablockierenden Eigenschaften von Bretylium könnten diejenigen von Latuda noch verstärken, was zu einer problematischen Hypotonie führen könnte.

Hypotonie und Kreislaufkollaps sollten mit geeigneten Massnahmen behandelt werden. Adrenalin und Dopamin sollten jedoch nicht eingesetzt werden, ebenso wenig wie andere Sympathomimetika mit betaagonistischer Aktivität, da eine Betastimulation eine Hypotonie im Kontext einer Latuda-induzierten Alphablockade noch verschlimmern kann. Im Fall von schweren extrapyramidalen Symptomen sollte eine anticholinerg wirkende Medikation verabreicht werden.

Eine Magenspülung (bei bewusstlosen Patienten nach Intubation) sowie eine Gabe von Aktivkohle zusammen mit einem Laxativum sollten in Betracht gezogen werden.

Die Möglichkeit einer Schmerzlinderung, von Krampfanfällen oder einer dystonen Reaktion von Kopf und Hals nach einer Überdosierung könnte im Fall von induziertem Erbrechen ein Aspirationsrisiko mit sich bringen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N05AE05

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Wirkungsmechanismus

Wie auch bei anderen Arzneimitteln mit Wirksamkeit bei Schizophrenie ist der Wirk­mechanismus von Lurasidon unbekannt. Die Wirksamkeit von Lurasidon bei Schizo­phrenie wird auf die Kombination einer antagonistischen Aktivität an zentralen Dopamin-Typ-2-(D2-)Rezeptoren und Serotonin-Typ-2-(5HT2A-)Rezeptoren zurückgeführt.

Pharmakodynamik

In-vitro-Rezeptorbindungsstudien haben gezeigt, dass Lurasidon ein Antagonist mit hoher Affinität zu Dopamin-D2-Rezeptoren (Ki = 0,994 nM) und die 5-Hydroxytryptamin-(5-HT-, Serotonin-)Rezeptoren 5-HT2A (Ki = 0,47 nM) und 5-HT7 (Ki = 0,495 nM) sowie ein Antagonist mit moderater Affinität zu humanen α2C-adrenergen Rezeptoren (Ki = 10,8 nM), ein partieller Agonist von Serotonin-5-HT1A-Rezeptoren (Ki = 6,38 nM) und ein Antagonist von α2A-adrenergen Rezeptoren (Ki = 40,7 nM) ist. Lurasidon besitzt eine geringe bzw. keine Affinität zu Histamin-H1- und Muskarin-(M1-)Rezeptoren (IC50 ≥1000 nM bzw. >1000 nM).

Klinische Wirksamkeit

Schizophrenie

Die Wirksamkeit von Latuda bei der Behandlung von Schizophrenie wurde im Rahmen von fünf kurzfristigen (6 Wochen), placebokontrollierten Studien mit erwachsenen Patienten (mittleres Alter 38.4 Jahre, Bereich 18-72) nachgewiesen, welche die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten. Ein Arm mit aktiver Kontrolle (Olanzapin oder Quetiapin XR) wurde in zwei Studien eingeschlossen, um die Sensitivität der Assays zu untersuchen.

Studienergebnisse:

Tabelle 2: Zusammenfassung der Ergebnisse für die primären Wirksamkeitsendpunkte

Studien-Nr.

Primärer Endpunkt

Mittlerer Unterschieda gegenüber Placebo hinsichtlich der Veränderung gegenüber Baseline

Latuda40 mg/Tag

Latuda80 mg/Tag

Latuda120 mg/Tag

Latuda160 mg/Tag

Olanzapin15 mg/Tag

Quetiapin XR600 mg/Tag

1

BPRSd

-5.6*(2.1)

-

-6.7*(2.2)

-

-

-

2

BPRSd

-

-4.7*(1.8)

-

-

-

-

3

PANSS

-9.7*(2.9)

-

-7.5*(3.0)

-

-12.6**(2.8)

-

4

PANSS

-2.1(2.5)

-6.4*(2.5)

-3.5(2.5)

-

-

-

5

PANSS

-

-11.9*(2.6)

-

-16.2*(2.5)

-

-17.5**(2.6)

a Least Squares Mean [Mittelwert der kleinsten Quadrate] (Standardfehler)

* Adjustierter p-Wert <0.05 (ausser für Olanzapin)

** nicht adjustierter p-Wert <0.05

Damit wurde die Wirksamkeit von Latuda bei Dosen von 40, 80, 120 und 160 mg/Tag nachgewiesen (Tabelle 2). In gepoolten Analysen schien die 120 mg Dosierung keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber der 40 mg Dosierung aufzuweisen, aber die 160 mg Dosierung tendierte einen zusätzlichen Nutzen über alle tieferen Dosierungen aufzuzeigen. Die Trennung vom Placebo wurde zunächst zwischen Tag 3 und 14, mit persistierender Verbesserung bis zum Studienendpunkt jedes klinischen Versuchs beobachtet.

Eine Untersuchung von Subpopulationen auf Grundlage von Alter (es gab wenige Patienten im Alter von über 65 Jahren), Geschlecht und Rasse ergab keine eindeutigen Hinweise auf eine unterschiedliche Responsivität.

Pharmakokinetik

Die Wirkung von Lurasidon beruht primär auf der Muttersubstanz. Die Pharmakokinetik von Lurasidon verhält sich in einem Bereich von Tagesgesamtdosen zwischen 20 mg und 160 mg dosisproportional. Steady-State-Konzentrationen von Lurasidon werden innerhalb von 7 Tagen nach Einleiten von Latuda erreicht.

Absorption

Lurasidon wird resorbiert und erreicht innerhalb von etwa 1-3 Stunden Spitzen­konzentra­tionen im Serum. Schätzungsweise werden 9-19% der verabreichten Dosis resorbiert.

In einer Studie zur Auswirkung von Nahrung beliefen sich die mittlere Cmax und AUC von Lurasidon bei Verabreichung zusammen mit Nahrung auf etwa das 3- bzw. 2-Fache im Vergleich zu den jeweiligen Werten bei Einnahme auf nüchternen Magen. Die Exposition gegenüber Lurasidon war nicht beeinflusst, nachdem der Kaloriengehalt der Mahlzeit von 350 auf 1000 Kalorien gesteigert wurde, und erwies sich als unabhängig vom Fettgehalt. In klinischen Studien zum Nachweis der Sicherheit und Wirksamkeit von Latuda wurden die Patienten angewiesen, ihre tägliche Dosis zu einer Mahlzeit einzunehmen.

Distribution

Nach Gabe von 40 mg Latuda belief sich das mittlere (%VK) scheinbare Distributions­volumen auf 6173 (17.2 l). Lurasidon wird stark an Serumproteine gebunden (~99%).

Metabolismus

Lurasidon wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. Der wichtigste Bio­trans­formations­weg besteht in oxidativer N-Dealkylierung, Hydroxylierung des Norbornanrings und S-Oxidierung. Lurasidon wird zu zwei aktiven Metaboliten (ID-14283 und ID-14326) und zwei wesentlichen inaktiven Metaboliten (ID-20219 und ID-20220) verstoffwechselt.

Elimination

Nach Verabreichung von 40 mg Latuda belief sich die mittlere (%VK) Eliminations­halb­werts­zeit auf 18 (7) Stunden. Nach einer Einzeldosis von [14C]-markiertem Lurasidon lag die Gesamtausscheidung der Radioaktivität in Urin und Fäzes kombiniert bei ungefähr 89%, wobei rund 80% in den Fäzes und 9% im Urin wiedergefunden wurden. Nach Verabreichung von 40 mg Latuda belief sich die mittlere (%VK) scheinbare Clearance auf 3902 (18.0) ml/min.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 40 mg Latuda bei Patienten mit leichter, moderater und starker Nierenfunktionsstörung war die mittlere Cmax um 40%, 92% bzw. 54% erhöht, die mittlere AUC(0-∞) um 53%, 91% bzw. um das 2-Fache, jeweils im Vergleich zu gesunden gematchten Probanden.

Leberinsuffizienz

In einer Einzeldosis-Studie mit Latuda 20 mg fiel die mittlere AUC(0-letzte Messung) von Lurasidon bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) um das 1,5-Fache, bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) um das 1,7-Fache und bei Patienten mit starker Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) um das 3-Fache höher aus als bei gesunden, gematchten Probanden. Die mittlere Cmax war bei Patienten mit leichter, moderater und starker Leberfunktionsstörung um das 1,3-, 1,2- bzw. 1,3-Fache erhöht, jeweils im Vergleich zu gesunden gematchten Probanden.

Ältere Patienten

In die klinischen Studien mit Latuda zur Behandlung der Schizophrenie wurden nicht genügend Patienten ab 65 Jahren aufgenommen, um ermitteln zu können, ob diese anders reagieren als jüngere Patienten. Bei älteren Patienten mit Psychosen (65 bis 85 Jahre alt) fielen die Lurasidon-Konzentrationen (20 mg/Tag) ähnlich aus wie bei jüngeren Patienten.

Pädiatrie

Keine Daten vorhanden.

Präklinische Daten

Kanzerogenese:

Es wurden Lebenszeit-Kanzerogenitätsstudien an ICR-Mäusen und Sprague-Dawley-Ratten durchgeführt. In diesen Studien wurde Lurasidon oral in Dosen von 30, 100, 300 oder 650 mg/kg/Tag (die hohe Dosis wurde bei männlichen Tieren von 1200 mg/kg/Tag reduziert) bei ICR-Mäusen und 3, 12 oder 36 mg/kg/Tag (die hohe Dosis wurde von 50 reduziert) bei Sprague-Dawley-Ratten appliziert.

In der Mausstudie wurde bei weiblichen Tieren unter allen Dosen eine erhöhte Inzidenz von malignen Brustdrüsentumoren und Hypophysenadenomen verzeichnet; die niedrigste untersuchte Dosis führte zu Plasmakonzentrationen (AUC), die dem 1.3-Fachen beim Menschen nach Erhalt der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (MRHD) von 160 mg/Tag entsprach. Bei männlichen Mäusen wurden bis zur höchsten untersuchten Dosis, die zu Plasmakonzentrationen (AUC) entsprechend dem 14-Fachen beim Menschen nach Erhalt der MRHD führte, keine derartigen Tumoren beobachtet.

Bei weiblichen Ratten wurde unter den beiden höheren Dosen eine erhöhte Inzidenz von Brustdrüsenkarzinomen festgestellt; die No-Effect-Dosis von 3 mg/kg produzierte Plasmaspiegel (AUC), die dem 0.4-Fachen beim Menschen nach Erhalt der MRHD entsprachen. Bei männlichen Ratten wurde bis zur höchsten untersuchten Dosis, die zu Plasmakonzentrationen (AUC) entsprechend dem 6-Fachen beim Menschen nach Erhalt der MRHD führte, keine Zunahme von Tumoren beobachtet.

Nach chronischer Applikation von Antipsychotika bei Nagern wurden proliferative und/oder neoplastische Veränderungen der Brustdrüse und Hypophyse dokumentiert. Man geht davon aus, dass diese prolaktinvermittelt sind. Die Relevanz dieser erhöhten Inzidenz von prolaktinvermittelten Hypophysen- oder Brustdrüsentumoren bei Nagern für das Risiko beim Menschen ist unbekannt.

Mutagenese:

Lurasidon hat sich im Ames-Test, im In-vitro-Chromosomenaberrationstest mit Lungenzellen des chinesischen Hamsters (CHL) und im In-vivo-Mikrokerntest im Knochenmark der Maus als nicht genotoxisch erwiesen.

Beeinträchtigung der Fertilität:

Lurasidon wurde bei weiblichen Ratten in Dosen von 0,1, 1,5, 15 oder 150 mg/kg/Tag über 15 aufeinanderfolgende Tage vor der Paarung, während der Paarungsperiode und bis Tag 7 der Trächtigkeit oral appliziert. Unregelmässigkeiten des Östruszyklus waren ab einer Dosis von 1,5 mg/kg feststellbar; die No-Effect-Dosis von 0,1 mg/kg entspricht etwa dem 0.006-Fachen der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (MRHD) von 160 mg/Tag auf Grundlage der Körperoberfläche. Eine Beeinträchtigung der Fertilität zeigte sich nur unter der höchsten Dosis und erwies sich nach einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen als reversibel. Die No-Effect-Dosis hinsichtlich einer beeinträchtigten Fertilität lag bei 15 mg/kg, was ungefähr dem MRHD auf Grundlage der Körperoberfläche entspricht.

Bei männlichen Ratten, die über 64 aufeinanderfolgende Tage vor der Paarung und während der Paarungsperiode mit Lurasidon in Dosen von bis zu 150 mg/kg/Tag (9-Faches der MRHD auf Grundlage der Körperoberfläche) oral behandelt wurden, zeigte sich keine beeinträchtigte Fertilität.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Latuda darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Zulassungsnummer

62785 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Medius AG, 4132 Muttenz.

Stand der Information

Oktober 2015.

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