Xeljanz Filmtabl 5 Mg 56 Stk

Xeljanz Filmtabl 5 Mg 56 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff

Tofacitinib (als Tofacitinibcitrat).

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Mikrokristalline Zellulose, Lactose-Monohydrat, Cros­carmellose-Natrium, Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Hypromellose (E464), Titandioxid (E171), Lactose-Monohydrat, Macrogol, Triacetin (E1518).

Xeljanz 10 mg Filmtablettenüberzug enthält zusätzlich Indigocarmin (E132) und Brillantblau FCF (E133).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 5 mg (weiss) oder 10 mg (blau) Tofacitinib.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Als Monotherapie oder Kombinationstherapie mit einem krankheitsmodifizierenden nicht biologischen Antirheumatikum (einschliesslich Methotrexat) bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, bei denen eine vorherige Therapie mit Methotrexat nicht angesprochen hatte oder nicht vertragen wurde.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Die Behandlung sollte von medizinischen Fachpersonen eingeleitet werden, die über Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von rheumatoider Arthritis verfügen.

Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg zweimal täglich. Je nach klinischem Ansprechen kann bei manchen Patienten eine Erhöhung auf 10 mg zweimal täglich angebracht sein. Die Dosis wird möglichst jeden Tag zur selben Zeit, jeweils morgens und abends, eingenommen. Xeljanz kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Bei Patienten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol) oder CYP2C19 erhalten (z.B. Fluconazol), darf die Dosierung von Xeljanz 5 mg 2× täglich nicht überschritten werden.

Falls der Patient/die Patientin eine schwerwiegende Infektion entwickelt, ist die Behandlung zu unterbrechen, bis die Infektion unter Kontrolle ist.

Dosisanpassungen aufgrund auffälliger Laborwerte (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Bei Patienten mit einer Neutropenie mit einer Neutrophilenzahl (ANC) von <1000/mm3 sollte die Behandlung nicht eingeleitet werden.

Bei Auftreten einer Neutropenie oder Anämie unter Behandlung sollte die Dosis folgendermassen angepasst werden:

Bei einem ANC Wert von 500-1000/mm3 über mehrere Bestimmungen sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden bis ein ANC Wert >1000/mm3 erreicht ist.

Wenn der ANC Wert >1000/mm3 beträgt, kann die Behandlung mit einer Dosis von 5 mg 2× täglich wiederaufgenommen werden.

Bei einem durch Testwiederholung bestätigten ANC Wert <500/mm3 ist die Behandlung abzubrechen.

Es wird empfohlen, die Behandlung bei Patienten mit einem Hb-Wert <9 g/dl nicht zu beginnen.

Bei einem durch Testwiederholung bestätigten Hb Wert <8 g/dl oder Hb Abfall um >2 g/dl sollte die Behandlung unterbrochen werden bis sich der Hämoglobinwert normalisiert hat.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion darf die Dosierung von 5 mg 2× täglich nicht überschritten werden.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf die Dosierung von 5 mg 2× täglich nicht überschritten werden. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf Xeljanz nicht angewendet werden (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Bei Patienten der Altersgruppe ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xeljanz bei Neugeborenen bis hin zu Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht untersucht.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Aktive, schwere Infektionen.

Schwere Leberinsuffizienz.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Xeljanz darf nicht an Patienten mit aktiver systemischer oder lokalisierter Infektion verabreicht werden. In Zusammenhang mit der Anwendung von Xeljanz wurden Tuberkulose und andere mykobakterielle Infektionen, Kryptokokkus-Infektionen, ösophageale Candidiasis, multidermatomaler Herpes Zoster, Zytomegalovirus-Infektionen und Infektionen mit dem BK-Virus, Pneumonie, Hautinfektionen und Infektionen der Harnwege berichtet. Unter Behandlung mit biologischen DMARDs wurden auch weitere schwerwiegende Infektionen wie Histoplasmose, Coccidioidomykose, Listeriose und progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) berichtet.

Bei folgenden Patientengruppen sind Risiken und Vorteile der Behandlung vor Beginn der Gabe von Xeljanz abzuwägen:

Bei Patienten mit chronischen oder rekurrierenden Infektionen oder kürzlich erfolgter Tuberkuloseexposition, Patienten mit schwerwiegender oder opportunistischer Infektion in der Vorgeschichte, Patienten, die in Gegenden mit endemischer Tuberkulose oder endemischen Mykosen lebten oder in solche Gegenden gereist sind, oder bei Patienten mit Basiserkrankungen, aufgrund derer eine erhöhte Infektionsanfälligkeit besteht.

Die Patienten sind während und nach der Behandlung mit Xeljanz engmaschig auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer Infektion zu überwachen. Die Dosierung ist zu unterbrechen, wenn ein Patient/eine Patientin eine schwerwiegende Infektion, eine opportunistische Infektion oder eine Sepsis entwickelt. Ein Patient/eine Patientin, bei dem/der während der Behandlung mit Xeljanz eine Neuinfektion auftritt, muss umgehend vollständigen diagnostischen Tests unterzogen werden, die für immungeschwächte Patienten geeignet sind, es ist eine angemessene Antibiose einzuleiten, und der Patient/die Patientin ist engmaschig zu überwachen.

Da bei älteren Patienten generell eine höhere Infektionsinzidenz vorliegt, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe Vorsicht angezeigt.

Tuberkulose

Die Patienten sind vor der Gabe von Xeljanz auf Vorhandensein einer latenten oder aktiven Tuberkuloseinfektion zu untersuchen und zu testen.

Bei Patienten mit latenter oder aktiver Tuberkulose in der Vorgeschichte, bei denen eine adäquate Behandlung der Tuberkulose unbestätigt ist, und bei Patienten mit negativem Testergebnis auf latente Tuberkulose, aber vorhandenen Risikofaktoren für eine Tuberkuloseinfektion, sollte vor der Gabe von Xeljanz eine antituberkulöse Therapie in Erwägung gezogen werden. Es empfiehlt sich, mit einer medizinischen Fachperson mit Erfahrung in der Tuberkulosebehandlung Rücksprache zu halten, um zu entscheiden, ob die Einleitung einer antituberkulösen Therapie jeweils angemessen ist. Die Patienten sind engmaschig auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer Tuberkulose zu überwachen; dies gilt auch für Patienten, die vor Beginn der Therapie negativ auf eine latente Tuberkuloseinfektion getestet wurden.

Die Inzidenz von Tuberkulose in den weltweiten klinischen Entwicklungsprogrammen mit Xeljanz beträgt 0.1-0.2%. Patienten mit latenter Tuberkulose sollten vor der Gabe von Xeljanz mit einer antimykobakteriellen Standardtherapie behandelt werden.

Virusreaktivierung

Es liegen Berichte über eine Virusreaktivierung unter Behandlung mit DMARDs vor, und in klinischen Studien mit Xeljanz sind Fälle einer Reaktivierung von Herpesviren (z.B. Herpes Zoster) aufgetreten. Die Auswirkungen von Xeljanz auf die Reaktivierung einer chronischen Virushepatitis sind unbekannt. Patienten, die positiv auf Hepatitis B und C getestet wurden, waren von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen. Vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib sollte eine Screeninguntersuchung auf Hepatitis B und C durchgeführt werden. Bei Vorliegen einer chronischen Hepatitis B oder C Infektion sollte keine Behandlung mit Tofacitinib erfolgen. Träger des Hepatitis-B-Virus, die eine Therapie mit Tofacitinib benötigen, sind während der gesamten Behandlungsdauer und bis mehrere Monate nach Therapieende engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer reaktivierten HBV-Infektion zu überwachen. Bei Patienten, bei denen es zu einer HBV-Reaktivierung kommt, ist die Therapie mit Tofacitinib abzusetzen und eine effektive antivirale Therapie mit angemessener unterstützender Behandlung einzuleiten.

In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden Herpes Zoster Infektionen unter Xeljanz häufig beobachtet (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Subgruppen-Analysen der Daten zeigten darüber hinaus eine circa 2-fach erhöhte Inzidenz in Japan und Korea verglichen mit der gesamten globalen Population von Patienten mit rheumatoider Arthritis unter Xeljanz Behandlung. Die Gründe sind unbekannt.

Tumorerkrankungen

Es besteht die Möglichkeit, dass Xeljanz die Körperabwehr gegen entartete Zellen beeinträchtigt. In klinischen Studien sind Tumorerkrankungen aufgetreten.

In den kontrollierten klinischen Studien wurden bei Patienten, die mit Xeljanz bzw. Xeljanz plus DMARD behandelt wurden, 13 Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von nicht-melanozytärem Hautkrebs [NMSC]), davon 12 solide Tumore diagnostiziert, während bei den Patienten in der Plazebo- bzw. Plazebo plus DMARD-Gruppe keine Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) auftraten. Es wurden mehr als 3000 Patienten (2098 Patientenbeobachtungsjahre) bis zu 1 Jahr lang mit Xeljanz behandelt, während etwa 680 Patienten (203 Patientenbeobachtungsjahre) maximal 6 Monate ein Plazebo erhielten. Die Inzidenzrate aller Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) und solider Tumore während den Plazebo kontrollierten Phasen betrug in den Xeljanz-Gruppen 0.62 bzw. 0.57 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In den Langzeitextensionsstudien über 3100 Patientenbeobachtungsjahren betrug die Inzidenzrate aller Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) und solider Tumore 1.12 bzw. 1.09 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

Lymphoproliferative Erkrankungen

Bei Patienten, die mit Xeljanz behandelt worden sind, sind Lymphome aufgetreten. Zwar besteht bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, insbesondere solchen mit sehr aktiver Krankheit, ein höheres Risiko (bis zu einem Mehrfachen) für die Entwicklung von Lymphomen, aber eine Rolle der Hemmung der Janus Kinasen (JAK) bei der Lymphomentwicklung ist nicht auszuschliessen.

In den kontrollierten klinischen Studien wurde bei Patienten, die mit Xeljanz oder Xeljanz plus DMARD behandelt wurden, eine Inzidenzrate von 0.05 Ereignisse pro 100 Patientenjahre beobachtet, während bei den Patienten in der Plazebo- bzw. Plazebo plus DMARD-Gruppe keine Lymphome auftraten. In den Langzeitextensionsstudien betrug die Inzidenzrate für Lymphome 0.06 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

Bei Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden, wurde über nicht-melanozytären Hautkrebs berichtet. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).

Magen-Darm Perforationen

In klinischen Studien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis sind Magen-Darm-Perforationen aufgetreten. Die Inzidenz der Magen-Darm-Perforationen betrug 0.177 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Bei den gemeldeten Ereignissen handelte es sich primär um Divertikel-Perforationen, Peritonitis, Abdominalabszesse und Appendizitis. Xeljanz ist bei Patienten mit möglicherweise erhöhtem Risiko (z.B. bei Patienten mit Divertikulitis in der Vorgeschichte) mit Vorsicht anzuwenden. Bei Auftreten von Abdominalsymptomen sind die Patienten auf Vorhandensein einer Magen-Darm Perforation zu untersuchen.

Blutbildkontrollen

Unter der Behandlung mit Xeljanz wurden Neutropenie und Anämie berichtet. Ein Blutbild sollte vor Beginn der Behandlung, nach 4- bis 8-wöchiger Behandlung und danach alle 3 Monate bestimmt werden.

Lipide: Die Behandlung mit Xeljanz war mit einem Anstieg der Blutfettwerte, wie etwa des Gesamtcholesterins, des Lipoprotein-Cholesterins niedriger Dichte (LDL) und des Lipoprotein-Cholesterins hoher Dichte (HDL), assoziiert. Eine Maximierung dieser Effekte war im Allgemeinen innerhalb von 6 Wochen zu beobachten. Etwa 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Xeljanz-Therapie sollte eine Untersuchung der Blutfettwerte erfolgen.

Impfungen

Der Impfstatus aller Patienten sollte vor Beginn der Therapie mit Xeljanz im Einklang mit den aktuellen Immunisierungsleitlinien auf den neuesten Stand gebracht werden. Lebendimpfstoffe dürfen nicht direkt vor und während der Therapie mit Xeljanz angewendet werden.

In einer kontrollierten klinischen Studie wurde das humorale Ansprechen auf gleichzeitige Impfung mit Influenza B, H1N1 und H3N2- sowie Pneumokokkenpolysaccharid-Vakzinen in Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht, die entweder Tofacitinib 10 mg 2× täglich oder Plazebo erhielten. Es zeigte sich eine Abschwächung der Antwort auf die Pneumokokken Vakzine unabhängig vom Serotyp, und protektive Antikörper gegen Influenza waren numerisch niedriger. In der Kombination Tofacitinib plus Methotrexat waren diese Befunde ausgeprägter. Die klinische Bedeutung ist nicht bekannt.

Erfahrungen über die Beibehaltung eines Impfschutzes unter Behandlung mit Xeljanz liegen nicht vor.

Es liegen keine Daten über das Ansprechen auf Lebendimpfstoffe oder über das Risiko einer Infektion durch Lebendimpfstoffe auf Patienten unter Xeljanz-Therapie vor.

Kombination mit biologischen DMARDs

Die Anwendung von Xeljanz bei RA-Patienten in Kombination mit biologischen DMARDs wie z.B. TNF-Antagonisten, IL-6R-Antagonisten und starken Immunsuppressiva wie Azathioprin, Cyclosporin und Tacrolimus wurde nicht untersucht und ist aufgrund der Möglichkeit einer verstärkten Immunsuppression und eines Anstiegs des Infektionsrisikos zu vermeiden.

Xeljanz enthält Laktose. Patienten mit seltener hereditärer Galaktoseintoleranz, schwerem Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Xeljanz nicht einnehmen.

Interaktionen

Wechselwirkung mit Xeljanz

Da Tofacitinib durch CYP3A4 metabolisiert wird, ist eine Wechselwirkung mit Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen oder induzieren, wahrscheinlich. Die Tofacitinib-Exposition ist erhöht, wenn es gleichzeitig mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) gegeben wird oder wenn die Anwendung mindestens einer Begleitmedikation zu einer mittelstarken Hemmung von CYP3A4 und zu einer starken Hemmung von CYP2C19 führt (z.B. Fluconazol) (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»). Bei gleichzeitiger Verabreichung mit potenten CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin) verringert sich die Tofacitinib-Exposition, was zu einem Verlust oder zu einer Verringerung des klinischen Ansprechens führen kann.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ketoconazol und einer Einzeldosis Tofacitinib erhöhte sich der AUC-Wert um 103% und die Cmax um 16%. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol stiegen der AUC-Wert und die Cmax von Tofacitinib um 79% bzw. 27%. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tacrolimus, einem schwachen Inhibitor von CYP3A4, erhöhte sich der AUC-Wert von Tofacitinib um 21%, während sich die Cmax von Tofacitinib um 9% verringerte. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Cyclosporin, einem mittelstarken Inhibitor von CYP3A4, erhöhte sich der AUC-Wert von Tofacitinib um 73% und die Cmax von Tofacitinib verringerte sich um 17%. Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, reduzierten sich der AUC und die Cmax von Tofacitinib um 84% bzw. 74%.

Potential von Xeljanz zur Beeinflussung der PK anderer Arzneimittel

In In-vitro-Studien hatte Tofacitinib in Konzentrationen, die den freien Cmax-Wert im Steady-State einer Dosis von 10 mg 2× täglich um das 130-Fache überstiegen, keinen Einfluss auf die Aktivität von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tofacitinib fand sich keine Veränderung der PK von Midazolam (CYP3A4-Substrat). In-vitro-Daten zeigen, dass Tofacitinib in therapeutischen Konzentrationen nur ein geringes Potenzial zur Hemmung von Transportern wie P-Glykoprotein, organischen Anionen- oder Kationentransportern besitzt.

Tofacitinib ist ein schwacher Inhibitor des organischen kationischen Transporters 2 (OCT2). Eine Interaktionsstudie in gesunden Freiwilligen zeigte keinen Effekt von Tofacitinib auf die systemische Exposition oder renale Ausscheidung von Metformin (Indikator einer OCT2 Inhibition). Erhöhungen des Serumspiegels von Kreatinin, einem OCT2 Substrat, wurden jedoch in Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet. Vorsicht ist deshalb angezeigt, da die systemische Exposition von OCT Substraten wie Chloroquin bei gleichzeitiger Anwendung mit Tofacitinib erhöht sein kann.

Die gleichzeitige Verabreichung mit Tofacitinib hatte bei gesunden weiblichen Probanden keine Auswirkungen auf die PK der oralen Empfängnisverhütungsmittel Levonorgestrel und Ethinylestradiol.

Die gleichzeitige Verabreichung von Tofacitinib mit 15-25 mg Methotrexat einmal wöchentlich führte zu keiner klinisch relevanten Verringerung des AUC-Werts und der Cmax von Methotrexat (um 10%, respektive 13%).

Basierend auf in-vitro Studien wird das Interaktionspotential mit Uridindiphosphoglucoronyltransferasen als vernachlässigbar erachtet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Xeljanz während der Schwangerschaft durchgeführt. Daten zum Plazentatransfer liegen nicht vor. Tofacitinib hat sich aber bei Ratten und Kaninchen als teratogen erwiesen, und beeinflusste bei weiblichen Ratten die Fertilität, die Geburt der Jungen und die peri-/postnatale Entwicklung (siehe Kapitel «Präklinische Daten»). Xeljanz sollte daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Tofacitinib wurde in der Milch laktierender Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Tofacitinib in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Frauen sollten daher während der Behandlung mit Xeljanz nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden Daten stammen aus 5 doppelblinden, kontrollierten Multicenter-Studien an insgesamt 3030 Patienten. Davon wurden 1871 mindestens 6 Monate lang und 580 mindestens ein Jahr lang behandelt.

Von 3227 in Langzeitstudien behandelten Patienten erhielten 1689 über mindestens 6 Monate, 970 Patienten über mindestens ein Jahr, 659 Patienten mindestens zwei Jahre und 62 Patienten 3 Jahre lang eine Behandlung.

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren schwerwiegende Infektionen.

Die in den ersten 3 Monaten am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerz, Nasopharyngitis und Diarrhö.

Die Rate von Studienabbrüchen aufgrund unerwünschter Wirkungen lag bei 6.8%, häufigster Grund waren Infektionen (Herpes Zoster, Pneumonie).

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organsystemen und entsprechend ihrer Häufigkeiten in folgende Kategorien eingeteilt:

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Infektionen

Sehr häufig: Nasopharyngitis (17.8%).

Häufig: Pneumonie, Herpes zoster, Bronchitis, Influenza, Sinusitis, Harnwegsinfekte, Pharyngitis.

Gelegentlich: Sepsis, bakterielle Pneumonie, Pneumokokken-Pneumonie, Pyelonephritis, Hautinfektionen, virale Gastroenteritis, Virusinfektion, Herpes simplex.

Selten: Tuberkulose des Zentralnervensystems, Enzephalitis, nekrotisierende Fasziitis, Kryptokokken-Meningitis, disseminierte Tuberkulose, Urosepsis, Pneumonie mit Pneumocystis jiroveci, Staphylokokken-Bakteriämie, bakterielle Arthritis, atypische mykobakterielle Infektion, Infektion mit Erregern aus dem Mycobacterium-avium-Komplex, Zytomegalovirus-Infektion, Bakteriämie.

Neoplasmen, gutartige und bösartige (einschliesslich Zysten und Polypen)

Gelegentlich: Solide Tumore, Lymphome, nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC).

Blut- und Lymphsystem

Häufig: Leukopenie, Anämie.

Gelegentlich: Neutropenie.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperlipidämie, Dyslipidämie, erhöhte Lipoproteine niedriger Dichte, erhöhter Blutcholesterinspiegel, Gewichtszunahme.

Gelegentlich: Dehydrierung.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Insomnie.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerz.

Gelegentlich: Parästhesie.

Gefässe

Häufig: Hypertonie.

Atmungsorgane

Häufig: Dyspnoe, Husten.

Gelegentlich: Verstopfte Nebenhöhlen.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Unterbauchschmerzen, Erbrechen, Gastritis, Diarrhö, Übelkeit, Dyspepsie.

Niere

Gelegentlich: Erhöhter Kreatininspiegel.

Haut

Häufig: Ausschlag.

Gelegentlich: Erythem, Pruritus.

Muskelskelettsystem

Häufig: Skelettmuskelschmerzen, Arthralgie, erhöhter Blutspiegel der Kreatininphosphokinase.

Gelegentlich: Tendinitis, Gelenkschwellung.

Leber und Galle

Häufig: Erhöhte Leberenzyme.

Gelegentlich: Hepatische Steatose, Erhöhung der Transaminasen, erhöhter Gamma-Glutamyltransferasewert.

Allgemeine Störungen/Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Pyrexie, Müdigkeit, peripheres Ödem.

Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen bei einer Überdosierung von Xeljanz vor. Es gibt kein spezifisches Antidot. Eine symptomatische Behandlung wird empfohlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AA29

Selektive Immunsuppressiva.

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Tofacitinib ist ein selektiver Inhibitor der Familie der JAK-Kinasen (JAK1, JAK2, JAK3 sowie, in geringerem Umfang, TyK2). Auf zellulärer Ebene, wo die Signalübertragung durch JAK-Kinasen von einer Rezeptordimerisierung abhängt, hemmt Tofacitinib bevorzugt die Signalübertragung über JAK3- und/oder JAK1-Rezeptorheterodimere mit funktioneller Selektivität gegen Rezeptoren aus JAK2-Dimeren. Die Hemmung von JAK1 und JAK3 durch Tofacitinib hat eine Blockierung der Signalübertragung durch Zytokinrezeptoren welche über eine sogenannte «common gamma chain» verfügen zur Folge (Rezeptoren für IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 und IL-21). Diese Zytokine sind wesentlich an der Aktivierung, Proliferation und Funktion von Lymphozyten beteiligt und somit kommt es zur Modulierung verschiedener Aspekte der Immunantwort. Darüber hinaus bewirkt die Hemmung von JAK1 eine Abschwächung der Signalübertragung durch inflammatorische Zytokine wie IL-6 und IFN-γ. In höheren Konzentrationen könnte es über die Hemmung der JAK2-Signalübertragung zu einer Hemmung der Erythropoietin-Signalübertragung kommen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Es wurden dosisabhängige Verringerungen der natürlichen Killerzellen (CD15/56+)mit Maximum etwa 8-10 Wochen nach Therapiebeginn gezeigt. Nach Beendigung der Behandlung hatten sich diese Veränderungen innerhalb von 2-6 Wochen im Allgemeinen wieder normalisiert. Die Behandlung mit Xeljanz war mit einem dosisabhängigen Anstieg der B-Lymphozyten begleitet. Veränderungen der Anzahl der T-Lymphozyten und ihrer Untergruppen waren gering.

Veränderungen der IgG, IgM und IgA Spiegel waren gering.

Nach Beginn der Behandlung mit Xeljanz wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ein rascher Abfall des C-reaktiven Proteins (CRP) im Serum festgestellt, der während der gesamten Behandlung erhalten blieb und sich nach Beendigung der Behandlung innerhalb von 2 Wochen nicht vollständig normalisierte.

Klinische Wirksamkeit

Wirksamkeit und Sicherheit von Xeljanz wurden in fünf randomisierten, doppelblinden Multicenter-Studien bei Patienten über 18 Jahren mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht, die nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden waren. Die Patienten hatten zum Zeitpunkt der Randomisierung mindestens 6 berührungsempfindliche und 6 geschwollene Gelenke (in Studie II: 4 geschwollene und berührungsempfindliche Gelenke). Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf DMARDs erhielten Xeljanz in einer Dosierung von 5 oder 10 mg 2× täglich entweder als Monotherapie (Studie I) oder in Kombination mit DMARDs (Studie II) bzw. in Kombination mit Methotrexat (MTX), wenn zuvor ein unzureichendes Ansprechen auf MTX festgestellt worden war (Studie III und Studie IV), oder bei mangelnder Wirksamkeit oder Unverträglichkeit mindestens eines zugelassenen, TNF hemmenden biologischen Präparats (Studie V).

Bei Studie I handelte es sich um eine Monotherapiestudie über 6 Monate, in der 610 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis und unzureichendem Ansprechen auf ein DMARD (herkömmliches oder biologisches Präparat) 5 oder 10 mg Xeljanz 2× täglich oder ein Plazebo erhielten. Bei der Untersuchung nach 3 Monaten wurden alle Patienten, die zuvor der Plazebogruppe zugeteilt waren, verblindet einer zweiten, im Voraus festgelegten Behandlungsgruppe mit 5 oder 10 mg Xeljanz 2× täglich zugeteilt.

Bei Studie II handelte es sich um eine Studie über 12 Monate, in der 792 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis und unzureichendem Ansprechen auf ein herkömmliches DMARD-Präparat zusätzlich zu der DMARD-Basisbehandlung (ohne starke Immunsuppressiva wie Azathioprin oder Cyclosporin) 5 oder 10 mg Xeljanz 2× täglich oder ein Plazebo erhielten. Bei der Untersuchung nach 3 Monaten wurden Patienten, welche nicht angesprochen haben verblindet einer zweiten, im Voraus festgelegten Behandlung mit 5 oder 10 mg Xeljanz 2× täglich zugeteilt. Am Ende von Monat 6 wurden alle Plazebo-Patienten verblindet auf ihre zweite, im Voraus festgelegte Behandlung mit 5 oder 10 mg Xeljanz 2× täglich umgestellt.

Bei Studie III handelte es sich um eine Studie über 12 Monate bei 717 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis und unzureichendem Ansprechen auf MTX. Die Patienten erhielten 5 oder 10 mg Xeljanz 2× täglich, 40 mg Adalimumab subkutan alle 2 Wochen oder ein Plazebo als Ergänzung einer Kombinationstherapie mit MTX. Der Behandlungsverlauf der Patienten in der Plazebogruppe erfolgte analog zu Studie II.

Studie IV war eine Studie mit einer Dauer von 2 Jahren mit geplanter Zwischenanalyse nach 1 Jahr, in der 797 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis und unzureichendem Ansprechen auf MTX zusätzlich zu der MTX-Basisbehandlung 5 oder 10 mg Xeljanz 2× täglich oder ein Plazebo erhielten. Der Behandlungsverlauf der Patienten in der Plazebogruppe erfolgte analog zu Studie II.

Studie V war eine Studie über 6 Monate, in der 399 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis und unzureichendem Ansprechen auf mindestens ein zugelassenes TNF hemmendes biologisches Präparat zusätzlich zu einer MTX-Basisbehandlung 5 oder 10 mg Xeljanz 2× täglich oder ein Plazebo erhielten. Bei der Untersuchung nach 3 Monaten erhielten alle Patienten, die zuvor der Plazebogruppe zugeteilt worden waren, verblindet eine zweite, im Voraus festgelegte Behandlung mit 5 oder 10 mg Xeljanz 2× täglich.

Primäre Endpunkte in allen fünf Studien waren der Anteil der Patienten mit ACR20 Ansprechen (in Studie I und V in Monat 3 und in Studie II, III und IV in Monat 6), die Veränderung des HAQ-DI (Health Assesment Questionnaire-Disability Index) in Monat 3 und der Anteil von Patienten, welche einen DAS28 (Disease Activity Score 28-4[ESR]) Wert von <2.6 (in Studie I und V in Monat 3 und in Studie II, III und IV in Monat 6) erreichen.

Klinisches Ansprechen

In Tabelle 1 bzw. Tabelle 2.1-2.3 sind die Anteile der mit Xeljanz behandelten Patienten gezeigt, die in den Studien mit einer 6-monatigen Dauer (Studie I und V) bzw. diejenigen mit einer 12 -monatigen Dauer (Studie II, III und IV) ein ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechen zeigten. In allen Studien wurden bei den mit 5 oder 10 mg Xeljanz 2× täglich behandelten Patienten in Monat 3 und Monat 6 statistisch signifikante ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten im Vergleich zu den Patienten in den Plazebogruppen festgestellt. In Studie I, II und V stellte sich bereits innerhalb von 2 Wochen eine Verbesserung der ACR20-Ansprechrate im Plazebovergleich ein. In Studie II, III und IV blieben die ACR-Ansprechraten bei den mit Xeljanz behandelten Patienten über die 12 Monate hinweg erhalten. In den laufenden offenen Verlängerungsstudien blieb das ACR-Ansprechen 3 Jahre lang erhalten.

In den 3-monatigen (Studie I und V) und 6-monatigen (Studie II, III und IV) kontrollierten Abschnitten der Studien wiesen die mit 10 mg Xeljanz 2× täglich behandelten Patienten höhere Ansprechraten auf als die mit 5 mg Xeljanz 2× täglich behandelten Patienten.

In Studie III waren die ACR70-Ansprechraten in Monat 6 in den mit 5 mg bzw. 10 mg Xeljanz 2× täglich behandelten Gruppen signifikant höher als bei Anwendung von Adalimumab.

Der Behandlungseffekt war unabhängig vom Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, der ethnischen Zugehörigkeit, der Anzahl an Vorbehandlungen oder vom Krankheitsstatus bei den Patienten vergleichbar. Der Zeitraum bis zum Einsetzen der Wirkung war kurz (in Studien I, II und V lediglich 2 Wochen) und die Grössenordnung des Ansprechens stieg mit Fortdauer der Behandlung. Wie beim ACR-Gesamtansprechen der mit 5 mg oder 10 mg Xeljanz 2× täglich behandelten Patienten wurden in allen Studien durchweg auch Verbesserungen der Einzelkomponenten des ACR-Ansprechens (Anzahl der berührungsempfindlichen und geschwollenen Gelenke; Gesamtbeurteilung durch Patient und Arzt; Behinderungsindex; Schmerzbewertung und CRP) gegenüber dem Wert zum Studienbeginn und im Vergleich zu Patienten, die Plazebo plus MTX oder ein anderen DMARD erhalten hatten, festgestellt.

Tabelle 1. Anteil der Patienten mit ACR Ansprechen in Monat 3 der Phase 3 Studien mit einer Dauer von 6 Monaten – Studie I und IV

Studiennr.

Studie I

Studie V

Modus

Monotherapie

MTX Kombinationstherapie

Population

Unzureichendes Ansprechen auf DMARD

Unzureichendes Ansprechen auf TNF Inhibitor

Ansprech­raten

Plazebo(n=120)

Tofacitinib5 mg2× tägl.(n=241)

Tofacitinib10 mg2× tägl.(n=242)

Plazebo(n=131)

Tofacitinib5 mg2× tägl.(n=132)

Tofacitinib10 mg2× tägl.(n=133)

ACR20

27%

60%

66%

24%

42%

48%

ACR50

13%

31%

37%

8%

27%

28%

ACR70

6%

15%

20%

2%

14%

11%

Tabelle 2.1. Anteil der Patienten mit ACR Ansprechen in Monat 6 der Phase 3 Studien mit einer Dauer von 12 Monaten – Studie II

Modus

DMARD Kombinationstherapie

Population

Unzureichendes Ansprechen auf DMARD

Ansprech­raten

Plazebo(n=157)

Tofacitinib5 mg2× tägl.(n=311)

Tofacitinib10 mg2× tägl.(n=309)

ACR20

31%

53%

58%

ACR50

13%

34%

37%

ACR70

3%

13%

16%

Tabelle 2.2. Anteil der Patienten mit ACR Ansprechen in Monat 6 der Phase 3 Studien mit einer Dauer von 12 Monaten – Studie III

Modus

MTX Kombinationstherapie

Population

Unzureichendes Ansprechen auf MTX

Ansprech­raten

Plazebo(n=106)

Tofacitinib5 mg2× tägl.(n=196)

Tofacitinib10 mg2× tägl.(n=196)

Adalimumab40 mgJede 2. Woche(n=199)

ACR20

28%

52%

53%

47%

ACR50

12%

37%

35%

28%

ACR70

2%

20%

22%

9%

Tabelle 2.3. Anteil der Patienten mit ACR Ansprechen in Monat 6 der Phase 3 Studien mit einer Dauer von 12 Monaten – Studie IV

Modus

MTX Kombinationstherapie

Population

Unzureichendes Ansprechen auf MTX

Ansprech­raten

Plazebo(n=154)

Tofacitinib5 mg2× tägl.(n=309)

Tofacitinib10 mg2× tägl.(n=309)

ACR20

25%

52%

62%

ACR50

8%

32%

44%

ACR70

1%

15%

22%

Die Patienten in den Phase-3-Studien hatten zum Studienbeginn einen mittleren Krankheitsaktivitätswert bzw. Disease Activity Score (DAS28-4[ESR]) von 6.1-6.7. Nach 3 Monaten hatten sich bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikante Verringerungen des DAS28-4(ESR) gegenüber dem Studienbeginn eingestellt: mittlere Verbesserung von 1.8-2.0 bzw. 1.9-2.2 gegenüber 0.7-1.1 bei den Patienten welche ein Plazebo erhielten. Der Anteil der Patienten mit einem einer klinischen Remission entsprechenden DAS28 (DAS28-4(ESR) <2.6) nach 6 Monaten war in Studie II, III und IV bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikant höher (6-9% bzw. 13-16%) als bei Patienten welche ein Plazebo erhielten (1-3%). In Studie III waren die Anteile der Patienten, welche nach 6 Monaten einen DAS28-4(ESR) Wert <2.6 aufwiesen zwischen Patienten die Adalimumab und 5 mg Xeljanz und 10 mg Xeljanz 2× täglich erhielten vergleichbar.

In einer gepoolten Analyse der Phase-3-Studien waren die positiven Effekte der Dosis zu 10 mg 2× täglich im Hinblick auf mehrere Masse zur Beurteilung der Anzeichen und Symptome stärker ausgeprägt als bei der Dosis zu 5 mg 2× täglich: Verbesserung gegenüber dem Studienbeginn (ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten), mittlere Veränderung des DAS28 gegenüber Studienbeginn und Erreichen eines Krankheitsaktivitätsstatus (DAS28-4[ESR]) mit einem Zielwert von <2.6 oder ≤3.2. Bei den stringenteren Massen, d.h. ACR70-Ansprechen und Erreichen von DAS28-4(ESR) Score <2.6, wurden für die Dosis zu 10 mg gegenüber 5 mg grössere Vorteile aufgezeigt.

Körperliche Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Resultate

Im Vergleich zu Plazebo hatte sich bei Patienten, die Xeljanz erhielten die körperliche Funktionsfähigkeit gemessen mittels HAQ-DI in Monat 3 (Studie I, II, III und V) und in Monat 6 (Studie II und III) relativ zum Ausgangswert signifikant stärker gebessert. In Studie I und II waren bereits in Woche 2 signifikant grössere Verbesserungen gegenüber Plazebo festzustellen. In den noch laufenden, offenen Verlängerungsstudien hielten die Verbesserungen über 36 Monate hinweg an. Im Vergleich zu Adalimumab wurden unter Xeljanz 5 mg 2× täglich nach 3 Monaten ähnliche Verringerungen und bei Xeljanz 10 mg 2× täglich statistisch signifikant grössere Verringerungen der HAQ-DI-Werte gegenüber dem Studienbeginn festgestellt.

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mithilfe des SF-36 (Short Form Health Survey) ermittelt. In allen Studien zeigten die mit 10 mg Xeljanz 2× täglich behandelten Patienten im Plazebovergleich nach 3 Monaten eine signifikant grössere Verbesserung des Ausgangswerts in allen Domänen des SF-36 und den beiden Summenskalen (Physical Component Summary, Mental Component Summary). Dieses Ergebnis wurde in den Studien I, IV und V ebenfalls mit der Dosierung von 5 mg 2× täglich gezeigt. Die mittleren Verbesserungen im SF-36 in Studie III und IV wurden über 12 Monate aufrecht erhalten.

Im Vergleich zu Plazebo wurden unter Xeljanz in allen 5 Studien signifikant stärkere Verbesserungen der Müdigkeit in Monat 3 (FACIT-F-Skala (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue)) gegenüber dem Studienbeginn festgestellt. In Studie III und IV blieben diese Verbesserungen über 12 Monate erhalten.

Die Verbesserung der Schlafqualität wurde in allen Studien in Monat 3 mit dem MOS-Sleep-Fragebogen (Medical Outcomes Study Sleep) ermittelt. Bei Patienten, die Xeljanz 2× täglich erhalten hatten, zeigten sich in Studie II, III und IV im Plazebovergleich signifikant stärkere Verbesserungen gegenüber dem Ausgangswert. In Studie III und IV blieben diese Verbesserungen über 12 Monate erhalten.

Die Verbesserung der Arbeitsproduktivität wurde in allen Studien in Monat 3 mit dem WLQ (Work Limitations Questionnaire) ermittelt. Patienten, die 10 mg Xeljanz 2× täglich erhielten, zeigten im Plazebovergleich in Studie III, IV und V eine signifikant stärkere Verbesserung im Vergleich zum Studienbeginn. In Studie III und IV blieben diese Verbesserungen bei den mit 10 mg Xeljanz 2× täglich behandelten Patienten über 12 Monate erhalten.

Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil von Tofacitinib ist von einer raschen Resorption (Maximalkonzentrationen im Plasma werden innerhalb von 0.5 bis 1 h erreicht), einer raschen Elimination (Halbwertszeit: ~3 h) und einem dosisproportionalen Anstieg der systemischen Exposition gekennzeichnet. Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 24-48 h erreicht, die Akkumulation ist bei zweimal täglicher Gabe vernachlässigbar.

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 74%. Die gleichzeitige Einnahme von Xeljanz mit einer fettreichen Mahlzeit bewirkte keine Veränderungen des AUC-Werts, aber die Cmax verringerte sich um 32%. In klinischen Studien wurde Tofacitinib unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht.

Distribution

Das Verteilungsvolumen beträgt 87 Liter. Tofacitinib wird zu ~40% an Proteine gebunden, in erster Linie an Albumin. Der Wirkstoff ist gleichmässig zwischen Erythrozyten und Plasma verteilt.

Metabolismus

Der Metabolismus von Tofacitinib läuft hauptsächlich über CYP3A4, mit geringfügiger Beteiligung von CYP2C19. In einer Studie mit radioaktiven Markern wurde über 65% der im Blut vorhandenen Gesamtradioaktivität dem unveränderten Wirkstoff zugeschrieben. Die restlichen 35% wurden den 8 inaktiven Metaboliten zugeschrieben, die jeweils mit weniger als 8% zu der Gesamtradioaktivität beitrugen.

Elimination

Tofacitinib bzw. dessen Metabolite wird zu etwa 70% über die Leber und zu 30% über die Niere ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion war der AUC verglichen mit gesunden Personen um 37%, 43% bzw. 123% höher. Bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium war der Beitrag der Dialyse zur Gesamtclearance von Tofacitinib relativ gering.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion war der AUC verglichen mit gesunden Personen um 3% bzw. 65% höher. Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion wurden nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Präklinische Daten

In nicht-klinischen Studien wurden Auswirkungen auf das Immunsystem und das blutbildende System beobachtet, die den pharmakologischen Eigenschaften (JAK-Hemmung) von Tofacitinib zugeschrieben wurden. Bei klinisch relevanten Dosen wurden sekundäre Auswirkungen einer Immunsuppression wie etwa bakterielle und virale Infektionen und Lymphome festgestellt. Sonstige Befunde bei Gabe von deutlich höheren als beim Menschen angewendeten Dosen waren Auswirkungen auf das hepatische und gastrointestinale System.

Tofacitinib ist ausgehend von einer Reihe von Tests auf Genmutationen und Chromosomenaberrationen in vitro und in vivo nicht mutagen oder genotoxisch.

Das karzinogene Potenzial von Tofacitinib wurde in einer 6-monatigen Studie zur Karzinogenität bei transgenen rasH2-Mäusen und in einer 2-jährigen Studie zur Karzinogenität bei Ratten untersucht. Bei Mäusen war Tofacitinib bis zu einer hohen Dosis von 200 mg/kg/Tag (entsprechend dem ~38-Fachen der systemischen Exposition nach Gabe von 5 mg 2× täglich beim Menschen, ungebundene Substanz) nicht karzinogen. Bei Ratten traten gutartige Tumoren der Leydigschen Zellen auf die, basierend auf ihrem Entstehungsmechanismus, jedoch nicht mit einem Risiko für Tumoren der Leydigschen Zellen beim Menschen in Verbindung gebracht werden. Bei weiblichen Ratten entwickelten sich bei Dosen ≥30 mg/kg (AUC der ungebundenen Substanz war ~83 Mal höher als die AUC beim Menschen nach Gabe von 5 mg 2× täglich) maligne Hibernome (Tumoren im braunen Fettgewebe). Der exakte Entstehungsmechanismus ist unklar, jedoch werden eine Beteiligung der primärpharmakologischen Wirkung von Tofacitinib und eine Stimulation des sympathischen Nervensystems nicht ausgeschlossen. Bei den in Ratten beobachteten benignen Angiomen (~11-Faches der systemischen Exposition nach Gabe von 5 mg 2× täglich beim Menschen) handelt es sich primär um Lymphangiome, mit unbekanntem Entstehungsmechanismus. Es gibt allerdings keinen Hinweis auf das Auftreten von Hämangiosarkomen.

Gutartige Thymome traten nur bei solchen weiblichen Ratten auf, deren Dosis von 100 auf 75 mg/kg (AUC der ungebundenen Substanz war ~187 Mal höher als die AUC beim Menschen nach Gabe von 5 mg 2× täglich) reduziert wurde. Diese Thymome werden als Sekundäreffekte einer anhaltenden Immunsuppression betrachtet. Selbiges trifft auf die bei Affen beobachteten Lymphome zu. Bei 3 von 8 adulten und 0 von 14 juvenilen Affen, die eine Tofacitinib-Dosis von 5 mg/kg 2× täglich erhielten, wurden Lymphome festgestellt. Der no-observed-adverse-effect level (NOAEL) für die Lymphome war 1 mg/kg 2× täglich (entsprechend dem ~1.1-Fachen der systemischen Exposition bei einer Dosis von 5 mg 2× täglich beim Menschen, basierend auf der AUC der nicht-plasmaproteingebundenen Substanz). Ein Risiko bezüglich des Auftretens von Lymphomen bei mit 5 mg 2× täglich behandelten Patienten kann daher nicht ausgeschlossen werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Auftreten von follikulärer lymphozytärer Hyperplasie in dieser Spezies wird nicht mit plasmazytärer Hyperplasie, die beim Menschen eine Vorstufe für die Entwicklung von Lymphomen darstellen kann, in Verbindung gebracht, sondern als reaktive Hyperplasie angesehen.

Tofacitinib erwies sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen und hatte bei weiblichen Ratten Auswirkungen auf die Fertilität, auf die Geburt der Jungen und die peri-/postnatale Entwicklung. Embryotoxizität trat im Kaninchen bei Dosierungen auf, die niedriger als die maternale Toxizität hervorrufenden lagen. Die Sicherheitsabstände betragen das 2.9-Fache basierend auf der systemischen Exposition am NOAEL (AUC der gesamten Substanz) bei mit 5 mg 2× täglich behandelten Patienten. Tofacitinib hatte bei männlichen Ratten keine Auswirkungen auf die Fertilität oder auf die Motilität oder Konzentration der Spermien.

Hinweise auf Phototoxizität wurden für Tofacitinib nicht gefunden.

Sonstige Hinweise

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei 15-30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

62630 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Dezember 2015.

LLD V016

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