Tyverb Filmtabl 250 Mg Ds 140 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Lapatinibum ut Lapatinibi ditosylat monohydricus.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 250 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

In Kombination mit Capecitabine zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs, bei Überexpression von ErbB2 (HER2) mit Progression nach einer vorhergehenden Trastuzumab-Therapie im metastasierten Stadium.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Tyverb sollte nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Krebserkrankungen durchgeführt werden.

Vor Beginn und während der Behandlung ist die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) zu bestimmen.

Tyverb wird in Kombination mit Capecitabine eingenommen. Die Kombination mit anderen Zytostatika wurde nicht untersucht.

Die Dosis von Tyverb beträgt 1250 mg (5 Tabletten) einmal täglich als Dauereinnahme. Die Dosis darf dabei nicht geteilt werden. Tyverb ist mindestens eine Stunde vor oder mindestens eine Stunde nach einer leichten Mahlzeit einzunehmen. Eine ausgelassene Dosis soll nicht nachgeholt werden, sondern die nächste Dosis ist zur vorgesehenen Zeit einzunehmen. Tyverb darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden.

Die Dosis von Capecitabine beträgt 2000 mg/m2 täglich aufgeteilt auf 2 Dosen an den Tagen 1-14 eines 21-Tage-Zyklus. Capecitabine ist innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen.

Dosisanpassung infolge Toxizität

Tyverb soll abgesetzt werden, falls bei einer Patientin eine Toxizität ab Grad 2 auftritt. Bei Besserung der Symptome (Toxizität Grad 1 oder besser) kann die Verabreichung mit einer Dosis von 1250 mg/Tag wieder aufgenommen werden. Bei erneutem Auftreten der Toxizität sollte die Dosis auf 1000 mg/Tag reduziert werden.

Kardiotoxizität (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):

In einer unkontrollierten, offenen Dosisfindungsstudie mit Lapatinib an Krebspatienten mit fortgeschrittener Erkrankung wurde ein geringfügiger, konzentrationsabhängiger Anstieg des QTc-Intervalls festgestellt. Vorsicht ist geboten, wenn Lapatinib an Patienten verabreicht wird, bei denen eine QTc-Verlängerung vorliegt oder die Gefahr einer QTc-Verlängerung besteht. Dazu gehören Patienten mit Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, kongenitalem Long-QT-Syndrom sowie Patienten unter Behandlung mit Antiarrhythmika oder sonstigen Arzneimitteln, die zu einer QT-Verlängerung führen können. Eine etwaige Hypokaliämie, Hypokalzämie bzw. Hypomagnesiämie sollte vor einer Verabreichung von Lapatinib korrigiert werden.

Tyverb ist abzusetzen bei Patientinnen mit Kardiotoxizität Grad 3 oder höher oder bei Auftreten von Symptomen, die auf eine Reduktion der LVEF hinweisen bzw. deren LVEF unter die Untergrenze des Normalwertes absinkt. Frühestens nach 2 Wochen kann die Gabe von Tyverb in reduzierter Dosis von 1000 mg/Tag wieder aufgenommen werden, falls sich die LVEF wieder normalisiert hat und die Patientin symptomfrei ist.

Interstitielle Lungenkrankheit/Pneumonitis (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):

Tyverb soll bei Patientinnen mit pulmonalen Symptomen, die auf eine Interstitielle Lungenkrankheit/Pneumonitis Grad 3 oder höher hinweisen, abgesetzt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Niereninsuffizienz:

Über die Anwendung von Tyverb bei Patientinnen mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion liegen keine Erfahrungen vor. Da weniger als 2% einer Dosis über die Nieren ausgeschieden werden, ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.

Leberinsuffizienz:

Aufgrund der erhöhten Exposition gegenüber Lapatinib (vgl. «Pharmakokinetik») sollte die Verabreichung von Tyverb bei Patientinnen mit mässig bzw. schwer eingeschränkter Leberfunktion mit besonderer Vorsicht erfolgen. Die vorliegenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tyverb bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion sind unzureichend für eine Empfehlung zur Dosisanpassung.

Kinder und Jugendliche:

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Lapatinib in der Pädiatrie wurde nicht untersucht.

Ältere Patientinnen:

Es gibt keine speziellen Dosisempfehlungen bei älteren Patientinnen.

Angaben zur Dosisanpassung von Capecitabine sind der Fachinformation von Capecitabine zu entnehmen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Lapatinib oder einem der Hilfsstoffe.

Kontraindikationen und Vorsichtsmassnahmen für Capecitabine sind der Fachinformation von Capecitabine zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Kardiotoxizität

Meldungen über ein Absinken der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF), meist in den ersten 9 Behandlungswochen, liegen bei ungefähr 1% der Patientinnen vor, meist ohne Symptomatik (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Das Absinken der LVEF klang ab oder besserte sich bei über 60% der Fälle nach Absetzen der Tyverb-Behandlung. Ein symptomatisches Absinken der LVEF wurde bei ungefähr 0,3% der Patientinnen beobachtet. Bei den beobachteten Symptomen handelte es sich um Dyspnoe, Herzinsuffizienz und Herzklopfen. Bei Absetzen der Tyverb-Therapie klangen diese Ereignisse innerhalb kurzer Zeit ab. Vor Beginn und während einer Tyverb-Behandlung ist bei allen Patientinnen die LVEF zu bestimmen (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Bei der Verabreichung von Tyverb an Patientinnen mit Zuständen, die die Funktion der linken Herzkammer beeinträchtigen könnten, ist Vorsicht geboten.

Diarrhoe

Es liegen Meldungen über schwere Durchfälle, einschliesslich letalen Verlaufs vor.

Durchfall tritt im Allgemeinen in einer frühen Phase der Behandlung mit Lapatinib auf; bei fast der Hälfte der Betroffenen stellt sich der Durchfall erstmals innerhalb der ersten 6 Tage ein und hält in der Regel 4-5 Tage an. Lapatinib-induzierter Durchfall ist meist von geringem Schweregrad; schwere Durchfälle vom NCI-CTCAE-Grad 3 und 4 treten bei <10% bzw. <1% der Patientinnen auf. Sofortiger Einsatz von Antidiarrhöika (z.B. Loperamid) bei ersten Anzeichen von Durchfall wird empfohlen.

Bei schwerem Durchfall kann eine orale oder intravenöse Gabe von Elektrolyten oder Flüssigkeit, sowie eine Unterbrechung oder das Absetzen der Tyverb-Therapie notwendig sein.

Interstitielle Lungenkrankheit/Pneumonitis

Im Zusammenhang mit Lapatinib liegen Berichte über Interstitielle Lungenerkrankung und Pneumonitis vor (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Patientinnen sollen daher hinsichtlich des Auftretens von pulmonalen Symptomen, welche auf eine Lungenerkrankung und Pneumonitis hindeuten, überwacht werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Lebertoxizität

Eine Lebertoxizität war sowohl in klinischen Studien als auch in Erfahrungsberichten (Post-Marketing) zu beobachten (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). In seltenen Fällen war die Hepatotoxizität schwerwiegend, teilweise letal. In der Mehrzahl der Fälle erholten sich die Patienten nach Absetzen von Tyverb wieder.

Die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin und alkalische Phosphatase) sollte vor Beginn der Behandlung und anschliessend in monatlichen Abständen oder nach klinischer Situation untersucht werden.

Bei Trägerinnen der HLA-Allele DQA1*02:01 und DRB1*07:01 besteht ein erhöhtes Risiko Lapatinib-assoziierter Hepatotoxizität. In einer grossangelegten, randomisierten klinischen Studie zur Lapatinib-Monotherapie (n= 1'194) lag das Gesamtrisiko hochgradiger Leberschäden (ALT über dem Fünffachen der oberen Normbereichsgrenze, NCI-CTCAE-Grad 3) bei 2% (1:50); bei Trägerinnen der Allele DQA1*02:01 und DRB1*07:01 betrug das Risiko 8% (1:12) und bei Nicht-Trägerinnen 0,5% (1:200). Bei kaukasischen, asiatischen, afrikanischen und lateinamerikanischen Populationen treten die HLA-Risikoallele häufig auf (15 bis 25%), bei japanischen Populationen dagegen seltener (1%).

Bei schweren Leberfunktionsstörungen sollte die Verabreichung von Tyverb abgebrochen und anschliessend nicht wiederaufgenommen werden.

Gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren oder –Induktoren

Die gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren sollte mit Vorsicht erfolgen auf Grund von erhöhter beziehungsweise erniedrigter Lapatinib Exposition (vgl. «Interaktionen»).

Interaktionen

Lapatinib ist hauptsächlich ein Substrat von CYP3A4. Bei gleichzeitiger Gabe des CYP3A4-Hemmers Ketoconazol und Lapatinib war die systemische Exposition gegenüber Lapatinib ungefähr um das 3,6-Fache gesteigert und die Halbwertszeit verlängerte sich auf das 1,7-Fache. Bei gleichzeitiger Gabe des CYP3A4-Induktors Carbamazepin und Lapatinib, war die systemische Exposition von Lapatinib um ungefähr 72% gesenkt. Die gleichzeitige Verabreichung von Tyverb mit CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren sollte nur wenn unbedingt erforderlich erfolgen, und die klinische Antwort sowie das Auftreten von unerwünschten Ereignissen muss sorgfältig überwacht werden.

Die Dissolution von Lapatinib ist pH abhängig. Vorbehandlung mit einem Protonenpumpenhemmer (Esomeprazol) führte zu einer Senkung der systemischen Lapatinibexposition um durchschnittlich 27% (6-49%). Daher sollte Lapatinib mit Vorsicht eingesetzt werden, wenn Patientinnen mit Protonenpumpenhemmern vorbehandelt sind.

Lapatinib hemmt in vitro CYP3A4. Die gleichzeitige Verabreichung von Lapatinib und oral verabreichtem Midazolam führte zu einem Anstieg des AUC-Werts von Midazolam um ungefähr 45%. Bei intravenöser Verabreichung von Midazolam ergab sich keine klinisch signifikante Steigerung des AUC-Werts. Besondere Vorsicht ist daher bei der gleichzeitigen oralen Verabreichung von Tyverb und Substraten von CYP3A4 mit einer schmalen therapeutischen Breite geboten (vgl. «Pharmakokinetik»).

Lapatinib hemmt CYP2C8 unter In-vitro-Bedingungen in klinisch relevanten Konzentrationen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Lapatinib und intravenös verabreichtem Paclitaxel führte zu einer Erhöhung der Paclitaxel-Exposition um 23%, was auf die Hemmung von CYP2C8 und/oder P-Glycoprotein (Pgp) durch Lapatinib zurückzuführen ist. Für diese Kombination wurde in klinischen Studien eine Steigerung der Inzidenz und des Schweregrads von Durchfall und Neutropenie beobachtet. Vorsicht ist empfohlen bei der gleichzeitigen Verabreichung von Lapatinib und Paclitaxel.

Die gleichzeitige Verabreichung von Lapatinib und intravenös verabreichtem Docetaxel hatte keine signifikante Auswirkung auf die AUC- oder Cmax-Werte der beiden Wirkstoffe. Dagegen war ein vermehrtes Auftreten von Docetaxel-induzierter Neutropenie festzustellen.

Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Lapatinib mit Medikamenten, die eine schmale therapeutische Breite haben und Substrate von CYP2C8 sind (vgl. «Pharmakokinetik»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Lapatinib und Irinotecan führte zu einem ungefähr 40%-igen Anstieg der AUC von SN-38, dem aktiven Stoffwechselprodukt von Irinotecan. Der genaue Mechanismus dieser Wechselwirkung ist unbekannt. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Lapatinib und Irinotecan.

Lapatinib ist ein Substrat von BCRP (ABCG2) und hemmt diesen Effluxtransporter sowie den hepatischen Aufnahmetransporter OATP 1B1. Die klinische Relevanz dieser Wirkungen auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel oder die pharmakologische Aktivität anderer Chemotherapeutika ist nicht bekannt.

Lapatinib bewirkt keine signifikante Hemmung der Nierentransporter OAT oder OCT (die IC50-Werte unter In-vitro-Bedingungen lagen ≥6,9 µg/ml).

Lapatinib hemmt das Transportprotein Pgp unter In-vitro-Bedingungen in klinisch relevanten Konzentrationen. Die gleichzeitige Verabreichung von Lapatinib und oral verabreichtem Digoxin führte zu einem Anstieg des AUC-Werts von Digoxin um ungefähr 98%. Besondere Vorsicht ist erforderlich bei der gleichzeitigen Verabreichung von Lapatinib und Medikamenten, die eine schmale therapeutische Breite haben und Substrate von Pgp sind.

Grapefruitsaft beeinflusst das CYP3A4 und den P-Glykoprotein Efflux. Die gleichzeitige Verabreichung von Lapatinib und Grapefruitsaft kann zu einer starken Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Lapatinib führen. Daher ist die Verabreichung von Lapatinib mit Grapefruitsaft strengstens zu vermeiden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Tyverb und Capecitabine oder Trastuzumab führte zu keinen bedeutenden Veränderungen der Pharmakokinetik dieser Wirkstoffe (oder der Metaboliten von Capecitabine) oder von Lapatinib.

Die Bioverfügbarkeit von Lapatinib wird durch die Aufnahme von Nahrung beeinträchtigt (vgl. «Dosierung/Anwendung» sowie «Pharmakokinetik»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierversuche zeigten eine reproduktive Toxizität. Bei Untersuchungen mit trächtigen Ratten und Kaninchen zeigte Lapatinib keine teratogenen Effekte, verursachte aber kleinere Anomalien bei Dosierungen, die für das Muttertier toxisch waren (vgl. «Präklinische Daten»). Zur Beurteilung des potenziellen Risikos beim Menschen liegen keine Untersuchungen vor. Tyverb sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig.

Gebärfähige Frauen sollen unter der Therapie mit Tyverb nicht schwanger werden und wirksame Schwangerschafts­verhütungs­methoden anwenden.

Stillzeit

Ob Lapatinib in die Muttermilch ausgeschieden wird, wurde nicht untersucht. Da ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann, muss das Stillen vor der Therapie mit Tyverb abgebrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund von unerwünschten Wirkungen wie Übelkeit, Erbrechen oder Mattigkeit ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (>25%) unter der Therapie mit Tyverb in Kombination mit Capecitabine waren gastrointestinaler (Durchfall, Übelkeit und Erbrechen) oder dermatologischer Art (palmar-plantare Erythrodysästhesie [PPE] und Hautausschlag). In den Behandlungsarmen Tyverb plus Capecitabine bzw. Capecitabine allein trat PPE mit ähnlich hoher Inzidenz auf. Durchfall war das häufigste unerwünschte Ereignis, das zum Abbruch der Behandlung führte, wobei in den beiden Behandlungsgruppen eine ähnliche Inzidenz festgestellt wurde (Tyverb plus Capecitabine: 5%, Capecitabine: 3%).

Häufigkeitsangaben: Sehr häufig: ≥1/10, häufig: ≥1/100 und <1/10, gelegentlich: ≥1/1000 und <1/100, selten: ≥1/10000 und <1/1000, sehr selten: <1/10000.

Störungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie (vgl. «Kontraindikationen»).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (17%).

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Insomnie (10%).

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Herz

Häufig: Absinken der linksventrikulären Auswurffraktion1.

1 Das Absinken der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) wurde in ca. 1% der Patienten gemeldet und war asymptomatisch in mehr als 70% der Fälle. Das Absinken der LVEF wurde durch Absetzen der Lapatinib Behandlung in mehr als 70% der Fälle behoben oder verbessert, davon in ungefähr 60% nach Unterbrechung der Behandlung mit Lapatinib und in ungefähr 40% unter der weiteren Behandlung mit Lapatinib. Symptomatisches Absinken der LVEF wurde in ca. 0.3% der mit Lapatinib behandelten Patienten beobachtet. Die beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Dyspnoe, Herzversagen und Herzklopfen. Insgesamt erholten sich 58% dieser symptomatischen Patienten wieder. Eine Verminderung der LVEF wurde bei 2.5% der Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Capecitabin erhalten hatten, im Vergleich zu 1.0% bei Capecitabin alleine beobachtet.

Atmungsorgane

Selten: Interstitielle Lungenerkrankung – Pneumonitis.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Durchfall (58%), Übelkeit (38%), Erbrechen (22%), Dyspepsie (11%), Stomatitis (14%), Verstopfung (10%), Bauchschmerzen (13%).

Funktionsstörung der Leber und der Galle

Häufig: Hyperbilirubinämie, Hepatotoxizität.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag, akneforme Dermatitis (37%), palmar-plantare Erythrodysästhesie (53%), trockene Haut (10%).

Häufig: Störungen im Bereich der Nägel, z.B. Paronychie.

Störungen des Muskelskelettsystems

Sehr häufig: Schmerzen in den Gliedmassen (12%), Rückenschmerzen (11%).

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Mattigkeit (32%), Schleimhautentzündungen (15%).

Überdosierung

Es liegen Meldungen von Überdosierungen bei mit Lapatinib behandelten Patienten vor. Die beobachteten Symptome waren wunde Kopfhaut, Sinustachykardie und/oder Mukositis.

Es gibt kein Antidot zu Lapatinib.

Lapatinib ist hochgradig an Plasmaproteine gebunden, so dass nicht zu erwarten ist, dass eine Hämodialyse eine wirksame Methode zur schnelleren Ausscheidung von Lapatinib darstellt.

Die Weiterbehandlung sollte sich nach der vorliegenden klinischen Situation oder den Empfehlungen des Schweizerischen Toxikologischen Informationszentrums richten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC Code: L01XE07

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Lapatinib ist ein Hemmer der Tyrosinkinasedomänen von EGF- (ErbB1-) und ErbB2- (HER2-) Rezeptoren. Es hemmt das Wachstum ErbB-positiver Tumore sowohl unter In vitro-Bedingungen als auch in verschiedenen Tiermodellen.

In vitro wurde bei Gabe von Lapatinib in Kombination mit 5-FU ein additiver Effekt bei vier ErbB-positiven Tumorzelllinien festgestellt.

Lapatinib zeigte in vitro keine Kreuzresistenz mit Trastuzumab.

Klinische Wirksamkeit:

Aus den verfügbaren Daten geht hervor, dass Lapatinib in bestimmten Situationen weniger wirksam ist als Behandlungsregime auf Basis von Trastuzumab.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lapatinib in Kombination mit Capecitabine wurde in einer offenen, randomisierten Studie (EGF100151) bei Patientinnen mit ErbB2- (HER2-) überexprimierendem (IHC3+ oder IHC2+ verifiziert mit FISH), lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom mit Progression nach Behandlung mit Trastuzumab, Anthrazyklinen und Taxanen untersucht.

Die Patientinnen wurden randomisiert entweder mit Lapatinib 1250 mg täglich plus Capecitabine 2000 mg/m2 täglich oder mit Capecitabine alleine 2500 mg/m2 täglich behandelt. Lapatinib wurde jeden Tag, Capecitabine an Tag 1-14 der 21-tägigen Zyklen verabreicht.

Der Primärendpunkt war «Time to Progression» (TTP). Aufgrund der Resultate einer zum Voraus definierten Interimanalyse wurde der Einschluss weiterer Patientinnen auf Anraten eines unabhängigen «Data Monitoring» Komitees gestoppt. Zu diesem Zeitpunkt waren 399 Patientinnen randomisiert worden.

In der unabhängigen Interimanalyse war die TTP unter der Kombinationstherapie Lapatinib + Capecitabine der Monotherapie mit Capecitabine signifikant überlegen (36,7 vs. 19,1 Wochen, Hazard Ratio 0,49 (CI 0,34, 0,71), p= 0,00008). Bei der Beurteilung der TTP durch die Prüfärzte waren die Unterschiede etwas geringer (25,3 vs. 18,9 Wochen, Hazard Ratio 0,63 (CI 0,44, 0,89), p= 0,007). In der aktualisierten Analyse (zum Zeitpunkt, da der Einschluss von Patientinnen gestoppt worden war) betrug in der unabhängigen Analyse die TTP bei Kombinationstherapie vs. Capecitabine 27,1 vs. 18,6 Wochen (HR 0,57 (CI 0,43, 0,77) p= 0,0001). Die Ansprechrate lag bei 23,7% vs. 13,9% p= 0,017. ZNS Rezidive waren unter Kombinationstherapie mit 2% niedriger als unter Capecitabine 7%. Im Gesamtüberleben fand sich mit 67,7 vs. 66,6 Wochen (HR 0,78 (CI 0,55, 1,12) p= 0,177) kein signifikanter Vorteil.

In zwei weiteren Studien mit Lapatinib Monotherapie mit 78 bzw. 150 Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom nach Versagen einer Trastuzumab Therapie lagen in den verabreichten Dosierungen von Lapatinib 1250 mg oder 1500 mg die Ansprechraten (Primärendpunkt) bei 5% bzw. 1.4%.

Eine randomisierte Phase-III-Studie (EGF111438), welche die Wirkung der Kombination von Lapatinib mit Capecitabin im Vergleich zur Kombination von Trastuzumab mit Capecitabine auf die Inzidenz von im ZNS lokalisierten Erstrezidiven bei Frauen mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs untersuchte, wurde vorzeitig abgebrochen. Es liegen Ergebnisse einer planmässigen Zwischenanalyse (n= 475) vor. Das progressionsfreie Überleben betrug 6,6 Monate im Behandlungsarm mit Lapatinib und 8,0 Monate im Behandlungsarm mit Trastuzumab (HR = 1,3 [95%-KI: 1,0; 1,7]). Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse war das Gesamtüberleben im Behandlungsarm mit Lapatinib plus Capecitabin im Median geringer als im Behandlungsarm mit Trastuzumab plus Capecitabin (HR = 1,58 [95%-KI: 1,07; 2,32]). Die endgültigen Ergebnisse der Studie zeigen ein Gesamtüberleben von 22.7 vs. 27.3 Monate (HR = 1,34 [95%-KI: 0.95; 1,90], p=0.095).

Die Inzidenz von ZNS-Ereignissen war gering, mit 3.2% im Behandlungsarm mit Lapatinib und 4.8% im Behandlungsarm mit Trastuzumab.

Pharmakokinetik

Absorption

Die orale Bioverfügbarkeit von Lapatinib schwankt zwischen 50 und 100%. Tmax beträgt 4 Stunden. Die Gabe einer Tagesdosis von 1250 mg führt zu Cmax-Werten im Fliessgleichgewicht (geometrischer Mittelwert, 95%-Konfidenzintervall) von 2,43 (1,57 bis 3,77) µg/ml und AUC-Werten von 36,2 (23,4 bis 56) µg × h/ml.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Lapatinib mit Mahlzeiten mit niedrigem Fettgehalt (5%) resp. hohem Fettgehalt (50%) sind die AUC- 3- bzw. 4-mal höher und die Cmax-Werte 2,5- bzw. 3,0-mal höher.

Distribution

Lapatinib wird zu über 99% an Albumin und an saures Glykoprotein Alpha-1 gebunden. Das Verteilungsvolumen ist nicht bekannt.

Metabolismus

Lapatinib wird weitgehend metabolisiert, vorwiegend über CYP3A4 mit geringen Beiträgen von CYP2C19 und CYP2C8. Von den Metaboliten macht keiner mehr als 14% der in den Faeces nachgewiesenen Dosis oder mehr als 10% der Lapatinib-Konzentration im Plasma aus. Die Metaboliten haben nur eine geringe Aktivität und es ist unwahrscheinlich, dass sie zur pharmakologischen Aktivität von Lapatinib beitragen.

Elimination

Die nach der Gabe von Einzeldosen gemessene Halbwertszeit von Lapatinib steigt mit steigender Dosis an. Bei der täglichen Verabreichung von Lapatinib wird innerhalb von 6-7 Tagen ein Fliessgleichgewicht erreicht, was als Indiz für eine effektive Halbwertszeit von 24 Stunden anzusehen ist. Lapatinib und seine Metaboliten werden überwiegend mit den Faeces und zu weniger als 2% mit dem Urin ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Lapatinib wurde bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Hämodialysepatientinnen nicht untersucht.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die systemische Exposition (AUC) gegenüber Lapatinib nach einer oralen Einzeldosis von 100 mg stieg um ungefähr 56% bzw. 85% bei Probandinnen mit mässiger bzw. schwerer Einschränkung der Leberfunktion. (vgl. «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pädiatrie, ältere Patienten:

Daten zur Pharmakokinetik in der Pädiatrie und bei älteren Patienten liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Ein Vergleich der kinetischen Bindungsparameter wie auch der Aktivität von Lapatinib an ErbB1 und ErbB2 aus verschiedenen Spezies (Hund und Ratte) zeigte keine signifikanten Unterschiede auf gegenüber Menschen.

Mutagenität

Lapatinib erwies sich in einer Reihe von in vitro und in vivo Assays weder als klastogen noch mutagen.

Karzinogenität

In Karzinogenitätsstudien in Maus und Ratte mit oralen Lapatinib-Gaben von bis 500 mg/kg wurden bei den höchsten geprüften Dosismengen schwere Hautläsionen beobachtet. Die entsprechenden Expositionen laut AUC-Wert entsprachen bei Mäusen und männlichen Ratten dem bis zu 2-fachen und bei weiblichen Ratten dem bis zu 15-fachen der Exposition beim Menschen nach der Gabe von 1250 mg Lapatinib einmal täglich. Hinweise auf das Bestehen einer Karzinogenität bei Mäusen wurden nicht festgestellt. Bei Ratten war die Inzidenz von gutartigen Hämangiomen der mesenterischen Lymphknoten in einigen Gruppen höher als bei parallel geführten Kontrollen, blieb aber im Bereich der Hintergrundwerte. Darüber hinaus ergab sich ein Anstieg bei Niereninfarkten und Papillennekrosen bei weiblichen Ratten mit Expositionen, die dem 7- bzw. 10-fachen der Exposition des Menschen bei Gabe von 1250 mg Lapatinib einmal täglich entsprachen.

Reproduktionstoxizität

Lapatinib wurde in Studien mit trächtigen Ratten und Kaninchen untersucht, die perorale Gaben von 30, 60 bzw. 120 mg/kg KG/Tag erhalten hatten. Es wurden keine teratogenen Effekte festgestellt; jedoch traten bei Ratten bei der für das Muttertier toxischen Dosis von 120 mg/kg KG/Tag (entspricht dem 8-Fachen der zu erwartenden klinischen Exposition beim Menschen) kleinere Anomalien auf (linksseitige Arteria umbilicalis, zervikale Rippe und vorzeitige Ossifikation). Bei Kaninchen war die Gabe von Lapatinib mit Toxizität beim Muttertier bei 60 und 120 mg/kg KG/Tag (8% bzw. 23% der zu erwartenden klinischen Exposition beim Menschen) sowie mit dem Auftreten von Aborten bei 120 mg/kg KG/Tag verbunden. Die mütterliche Toxizität war mit niedrigeren fötalen Körpergewichten und kleineren Skelettvariationen verbunden. In der prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten wurde zwischen Geburt und postnatalem Tag 21 bei Dosen ab 60 mg/kg KG/Tag (dem 5-Fachen der zu erwartenden klinischen Exposition beim Menschen) eine Senkung der Überlebensrate der Nachkommenschaft festgestellt. Die höchste Dosis ohne Effekt in dieser Studie war 20 mg/kg KG/Tag.

Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden bei Gabe von bis zu 120 mg/kg KG/Tag (Weibchen) und bis zu 180 mg/kg KG/Tag (Männchen) (das 8- bzw. 3-Fache der zu erwartenden klinischen Exposition beim Menschen) keine Wirkungen auf die Gonadenfunktion, die Paarung oder die Fruchtbarkeit festgestellt. Allerdings kam es zu einem Anstieg der Embryoletalität und zu verringerten Fötalgewichten bei mehr als 60 mg/kg KG/Tag. Die Wirkung auf die Fruchtbarkeit beim Menschen ist nicht bekannt.

Die in nackten Mäusen erhobenen Daten zur Phototoxizität von Lapatinib zeigen kein zusätzliches sicherheitsrelevantes Risiko.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei 15-30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Beim Umgang mit Tyverb und dessen Entsorgung sollen die Vorschriften für Zytostatika befolgt werden.

Zulassungsnummer

57937 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

März 2015.

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