Timoptic Xe Gtt Opht 0.5 % 3 X 2.5 Ml

Timoptic Xe Gtt Opht 0.5 % 3 X 2.5 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff:

Timolol Maleat.

Hilfsstoffe:

Conserv.: Benzododeciniumbromide 0,12 mg/ml; Excipiens: Gellan Gum (Gelrite) 6 mg/ml, Trometamol, Mannitol und aqua ad solutionem pro 1ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Augentropfen

Timoptic-XE 0,25%: 2,5mg/ml Timolol als Timolol Maleat.

Timoptic-XE 0,5%: 5mg/ml Timolol als Timolol Maleat.

Timoptic-XE Augentropfen sind eine sterile, farblose bis leicht gefärbte, leicht schillernde, leicht visköse, wässrige ophthalmologische Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Senkung des Augeninnendrucks bei:

•Patienten mit okulärer Hypertension;

•Patienten mit chronischem Weitwinkel-Glaukom;

•aphaken Glaukompatienten;

•gewissen Patienten mit sekundärem Glaukom;

•Patienten mit engem Kammerwinkel und einer Anamnese von spontanem oder iatrogen induziertem Winkelblock im gegenüberliegenden Auge, bei denen eine Reduktion des intraokulären Drucks notwendig ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Die übliche Anfangsdosis beträgt einen Tropfen Timoptic-XE 0,25% 1x täglich in das erkrankte Auge. Spricht der Patient auf diese Behandlung zu wenig an, wird die Dosierung für das kranke Auge auf einen Tropfen Timoptic-XE 0,5% 1x/Tag erhöht.

Das verschlossene Fläschchen muss vor jeder Anwendung auf den Kopf gestellt und einmal energisch geschüttelt werden.

Nötigenfalls kann gleichzeitig eine Therapie mit Miotika, Adrenalin und systemisch verabreichten Carboanhydrasehemmern verordnet werden. Andere lokal verabreichte Arzneimittel sollten mindestens 10 Minuten vor der Anwendung von Timoptic-XE verabreicht werden.

Die systemische Resorption wird reduziert, wenn eine nasolakrimale Okklusion angewendet wird oder die Augenlider für zwei Minuten geschlossen werden. Dies kann zu einer Verstärkung der lokalen Wirkung beitragen.

Wird ein Patient von Timoptic auf Timoptic-XE umgestellt, sollte Timoptic nach der letzten Tagesdosis abgesetzt werden und am darauffolgenden Tag die Behandlung mit derselben Konzentration von Timoptic-XE eingeleitet werden.

Wird ein Patient von einem anderen lokalen Betablockerpräparat auf Timoptic-XE umgestellt, sollte die bisherige Medikation nach der letzten Tagesdosis abgesetzt werden und am darauffolgenden Tag die Behandlung mit einem Tropfen Timoptic-XE 0,25% 1x täglich in das erkrankte Auge eingeleitet werden. Bei ungenügendem Ansprechen kann die Dosierung auf einen Tropfen Timoptic-XE 0,5% 1x täglich erhöht werden.

Wird ein Patient von einem anderen Glaukom-Präparat umgestellt auf Timoptic-XE, mit Ausnahme von topischen ophthalmischen Betarezeptorblockern, sollte das bisherige Präparat beibehalten und zusätzlich 1x täglich ein Tropfen 0,25%iges Timoptic-XE in jedes erkrankte Auge appliziert werden. Am nächsten Tag das früher verwendete Glaukom-Präparat ganz weglassen und mit Timoptic-XE weiterfahren. Falls eine Dosissteigerung nötig wird, kann 1x täglich ein Tropfen der 0,5%igen Lösung verwendet werden.

Anwendungshinweise

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden zu vermeiden, dass die Spitze des Tropffläschchens mit dem Auge oder mit umgebenden Strukturen in Berührung kommt.

Die Patienten sollten zudem darauf hingewiesen werden, dass Augentropfen bei unkorrekter Handhabung durch Bakterien kontaminiert werden können, was zu Augeninfektionen führen kann. Die Verwendung von kontaminierten Lösungen kann zu einer schweren Augenschädigung und nachfolgendem Verlust der Sehkraft führen.

Die Anwendung und Sicherheit von Timoptic-XE Augentropfen bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.

Kontraindikationen

Timoptic-XE ist kontraindiziert bei Patienten mit:

- Reaktiver Atemwegserkrankung einschliesslich Bronchialasthma, anamnestischem Bronchialasthma oder schwerer chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit;

- Sinusbradykardie, Sick-Sinus Syndrom einschliesslich sinuatrialem Block, atrioventrikulärem Block 2. und 3. Grades, der nicht durch einen Herzschrittmacher kontrolliert wird, manifester Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock;

- Überempfindlichkeit gegen irgendwelche Bestandteile des Präparates.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Herzerkrankungen

Eine Herzinsuffizienz sollte vor Beginn der Behandlung mit Timoptic-XE in adäquater Weise unter Kontrolle gebracht werden. Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z.B. koronare Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina, Hypotonie) in der Anamnese, einschliesslich Herzinsuffizienz, sollten auf Anzeichen einer Verschlechterung dieser Erkrankungen hin beobachtet werden und bezüglich ihrer Herzfrequenz überwacht werden.

Aufgrund ihres negativen Effekts auf die Überleitungszeit dürfen Beta-Blocker nur mit Vorsicht an Patienten mit Herzblock ersten Grades verabreicht werden.

Kardiologische Zwischenfälle und selten Todesfälle in Zusammenhang mit vorbestehender Herzinsuffizienz nach Gabe von Timolol sind berichtet worden.

Atemwegserkrankungen

Nach Verabreichung von Timoptic wurden respiratorische Reaktionen, darunter Todesfälle infolge Bronchospasmus bei Asthmatikern, beobachtet. Dies sind mögliche Komplikationen einer Therapie mit Timoptic-XE.

Timoptic-XE ist bei Patienten mit leichter/mässiger chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) mit Vorsicht anzuwenden und nur wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.

Gefässerkrankungen

Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörungen und -beeinträchtigungen (z.B. schwere Formen der Raynaud-Erkrankung oder des Raynaud-Syndroms) sollten mit Vorsicht behandelt werden.

Maskierung hypoglykämischer Symptome bei Patienten mit Diabetes Mellitus

Beta-adrenerge Blocker sollten bei Patienten mit Vorsicht angewendet werden, die spontane Hypoglykämie entwickeln oder bei Patienten mit Diabetes (insbesondere jene mit labilem Diabetes), die Insulin oder orale Arzneimittel gegen Hyperglykämie erhalten. Beta-adrenerge Blocker könnten die Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren.

Maskierung von Thyreotoxikose

Beta-adrenerge Blocker könnten bestimmte klinische Anzeichen von Hyperthyroidismus (z.B. Tachykardie) maskieren. Patienten mit Verdacht auf Entwicklung einer Thyreotoxikose sollten sorgfältig überwacht werden, um ein abruptes Absetzen der beta-adrenergen Blocker zu vermeiden, was eine thyreotoxische Krise herbeiführen könnte.

Anästhesie im Rahmen von Operationen

Die Notwendigkeit oder das Bedürfnis die beta-adrenergen Blocker vor einer grossen Operation abzusetzen ist umstritten. Falls notwendig, kann während der Operation die Wirkung der beta-adrenergen Blocker mit ausreichenden Dosen von adrenergen Agonisten rückgängig gemacht werden.

Andere

Patienten, welche bereits peroral mit Betablockern behandelt werden und die zusätzlich Timoptic-XE erhalten, sollten auf eine mögliche additive Wirkung auf den Augeninnendruck oder bezüglich der bekannten systemischen Wirkungen der Betablockade beobachtet werden. Die Anwendung von zwei topischen beta-adrenerg blockierenden Substanzen wird nicht empfohlen.

Bei Patienten mit Winkelblock-Glaukom wird man zuerst anstreben, den Kammerwinkel wieder zu öffnen. Dies erfordert eine Pupillenverengung mit einem Miotikum. Timoptic-XE hat nur eine geringe oder gar keine Wirkung auf die Pupille.

Sollte Timoptic-XE zur Verminderung des erhöhten Augeninnendrucks bei Winkelblock-Glaukom verwendet werden, sollte es nicht alleine, sondern zusammen mit einem Miotikum verabreicht werden.

Es wurde über Aderhautablösungen bei der therapeutischen Verabreichung von Hemmern der Kammerwasserproduktion (z.B. Timolol, Acetazolamid) nach Filtrationseingriffen berichtet.

Wie bei anderen Glaukom-Präparaten ist nach Langzeittherapie bei einigen Patienten über vermindertes Ansprechen auf Timolol Maleat berichtet worden. Hingegen konnte in klinischen Studien, in denen 164 Patienten mindestens 3 Jahre lang kontrolliert wurden, keine signifikante Zunahme des mittleren Augeninnendrucks festgestellt werden, verglichen mit demjenigen nach initial erfolgter Stabilisierung. Dies zeigt, dass die Reduktion des Augeninnendrucks von Timolol Maleat erhalten bleibt.

Patienten mit Atopie oder schweren anaphylaktischen Reaktionen auf verschiedene Allergene in der Anamnese können unter Betablockern auf diese Allergene bei zufälliger, diagnostischer oder therapeutischer Reexposition überreagieren. Bei diesen Patienten kann die Behandlung anaphylaktischer Reaktionen mit den üblichen Dosierungen von Adrenalin unwirksam sein.

Obwohl Timoptic-XE eine geringe oder gar keine Wirkung auf die Pupillenweite hat, ist bei gleichzeitiger Therapie von Timoptic-XE und Adrenalin gelegentlich eine Mydriasis beobachtet worden. Falls Timoptic-XE gleichzeitig mit Adrenalin verabreicht wird, kann möglicherweise eine Mydriasis auftreten.

Wird Timoptic-XE zusammen mit oralen Kalzium-Antagonisten, Arzneimitteln mit entleerender Wirkung auf die Katecholaminspeicher, Antiarrhythmika (einschliesslich Amiodaron), Digitalisglykoside, Parasympathomimetika, Guanethidin oder anderen Betablockern verabreicht, so sind additive Wirkungen möglich, und es kann eine Hypotonie und/oder eine ausgeprägte Bradykardie auftreten (siehe «Interaktionen»).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Timoptic-XE wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht.

Hinweis für Träger von Kontaktlinsen

Timoptic-XE ist bei Patienten mit Kontaktlinsen nicht untersucht worden. In einer klinischen Studien betrug die Zeit, die notwendig war, bis 50% des Gels aus dem Auge eliminiert war, 30 Minuten.

Interaktionen

Katecholaminspeicher entleerende Arzneimittel

Eine engmaschige Kontrolle wird bei Patienten empfohlen, die neben Betablockern Arzneimittel erhalten, die die Katecholaminreserven entleeren, wie z.B. Reserpin, da die Wirkungen möglicherweise additiv sind und zu Hypotonie und/oder ausgeprägter Bradykardie führen können, was Schwindel, Synkopen oder eine orthostatische Hypotonie auslösen kann.

Kalzium-Antagonisten

Oral verabreichte Kalzium-Antagonisten können sich in Kombination mit Betablockern als nützlich erweisen, falls die Herzfunktion normal ist, bei beeinträchtigter Herzfunktion soll aber darauf verzichtet werden.

Intravenös verabreichte Kalzium-Antagonisten sollen bei Patienten, die einen Betablocker erhalten, mit Vorsicht angewendet werden.

Wird Patienten, die einen Betablocker einnehmen zusätzlich ein Kalzium-Antagonist oral verabreicht, so besteht das potentielle Risiko des Auftretens einer Hypotonie, von AV-Überleitungsstörungen und von linksventrikulärem Herzversagen. Die Art der kardiovaskulären Nebenwirkungen hängt vom Typ des verwendeten Kalzium-Antagonisten ab. Dihydropyridin-Derivate wie Nifedipin können zu Hypotonie führen, wogegen Verapamil und Diltiazem eher dazu neigen, zu AV-Überleitungsstörungen oder linksventrikulärem Herzversagen zu führen, wenn sie mit einem Betablocker kombiniert werden.

Digitalis

Die gleichzeitige Anwendung von Betablockern und Digitalis mit entweder Diltiazem oder Verapamil kann zu einer Verlängerung der AV-Überleitungszeit führen.

Über eine mögliche systemische Beta-Blockade (z.B. verminderte Herzfrequenz, Depression) wurde während einer kombinierten Therapie mit CYP2D6 Hemmern (z.B. Chinidin, SSRIs) und Timolol berichtet.

Orale Betablocker können die nach Absetzen von Clonidin wiederauftretende Hypertonie verschlimmern.

Schwangerschaft/Stillzeit

Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.

Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Timolol bei schwangeren Frauen vor. Timolol sollte während einer Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist. Epidemiologische Studien zeigten keine Missbildungen, aber ein Risiko für eine intrauterine Wachstumsverzögerung, wenn Betablocker oral gegenben wurden. Zusätzlich wurden Anzeichen und Symptome einer Betablockade (z.B. Bradykardie, Hypotonie, Atemnot und Hypoglykämie) bei den Neugeborenen beobachtet, wenn die Betablocker bis zur Geburt angewendet wurden. Wenn dieses Arzneimittel bis zur Geburt angewendet wurde, muss das Neugeborene in den ersten Lebenstagen sorgfältig überwacht werden.

Hinweis zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung».

Anwendung während der Stillzeit

Timolol wurde in der Muttermilch nachgewiesen. Da Timolol bei gestillten Säuglingen schwere unerwünschte Wirkungen hervorrufen kann, sollte zwischen Abstillen und Absetzen des Arzneimittels entschieden werden, wobei berücksichtigt werden muss, wie wichtig das Arzneimittel für die Mutter ist

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es sind unerwünschte Wirkungen in Verbindung mit Timoptic-XE bekannt, welche bei einigen Patienten die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu lenken und/oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen können (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Wie andere lokal verabreichte Augenpräparate kann dieses Arzneimittel systemisch resorbiert werden. Bei lokaler Verabreichung können die gleichen unerwünschten Wirkungen auftreten wie bei systemischer Gabe von Betablockern.

In klinischen Studien war die häufigste Nebenwirkung von Timoptic-XE Verschwommensehen (6,0%), das zwischen 30 Sekunden und 5 Minuten nach Eintropfen anhielt.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Timoptic-XE entweder in klinischen Studien oder nach Markteinführung beobachtet:

Die Häufigkeit ist wie folgt angegeben: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «Nicht bekannt» (Häufigkeit

auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Selten: Systemischer Lupus erythematodes

Störungen des Immunsystems

Selten: Zeichen und Symptome von allergischen Reaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Urtikaria, lokalisierte und generalisierte Hautausschläge

Nicht bekannt: Pruritus

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt: Hypoglykämie

Psychische Störungen

Gelegentlich: Depression

Selten: Schlaflosigkeit, Albträume, Gedächtnisverlust

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Schwindelgefühl

Selten: Zunahme der Zeichen und Symptome von Myasthenia gravis, Parästhesie, verminderte Libido, zerebrovaskulärer Insult.

Augenleiden

Häufig: verschwommenes Sehen, Zeichen und Symptome von Augenreizungen, einschliesslich, Blepharitis, Keratitis, verminderte Hornhautempfindlichkeit und trockene Augen

Gelegentlich: Sehstörungen, einschliesslich Refraktionsveränderungen (in manchen Fällen infolge des Absetzens der miotischen Therapie)

Selten: Diplopie, Ptosis, Aderhautablösung nach Filtrationseingriffen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nicht bekannt: Brennen und Stechen, Konjunktivitis, Sekretion, Fremdkörpergefühl, Jucken, Tränen, Rötung, Hornhauterosion

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Selten: Tinnitus.

Funktionsstörungen des Herzens

Gelegentlich: Bradykardie

Selten: Arrhythmie, Herzblock, Stauungsherzinsuffizienz, Palpitation, Herzstillstand, Ödem, Brustschmerzen

Nicht bekannt: AV-Block

Funktionsstörungen der Gefässe

Gelegentlich: Synkope

Selten: Hypotonie, zerebrale Ischämie, Claudicatio, Raynaud-Phänomen, kalte Hände und Füsse,

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Gelegentlich: Dyspnoe

Selten: Bronchospasmus (vor allem bei Patienten mit vorbestehendem bronchospastischen Leiden), Ateminsuffizienz, Husten

Gastrointestinale Störungen

Gelegentlich: Nausea, Dyspepsie

Selten: Diarrhoe, Mundtrockenheit

Nicht bekannt: Dysgeusie, abdominale Schmerzen, Erbrechen

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Alopezie, psoriasiforme Hautausschläge oder Exazerbation von Psoriasis

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Nicht bekannt: Myalgie

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Selten: Peyronie-Krankheit, Abnahme der Libido

Nicht bekannt: sexuelle Funktionsstörung

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Gelegentlich: Asthenie, Müdigkeit.

Potentielle unerwünschte Wirkungen

Die in der klinischen Praxis mit oralem Timolol Maleat beobachteten unerwünschten Wirkungen dürfen als potentielle unerwünschte Wirkungen des ophthalmologisch verwendeten Timolol Maleats betrachtet werden.

Überdosierung

Es gibt Berichte über unbeabsichtigte Überdosierung mit Timolol Augentropfen, welche zu systemischen Wirkungen führten, die ähnlich waren wie diejenigen, die bei einer systemischen Anwendung von beta-adrenerg blockierenden Substanzen gesehen werden, wie zum Beispiel Schwindel, Kopfschmerzen, Kurzatmigkeit, Bradykardie, Bronchospasmus und Herzstillstand.

Die folgenden therapeutischen Massnahmen sollten in Betracht gezogen werden:

1. Symptomatische Bradykardie:

Um eine Vagus-Blockade einzuleiten, ist Atropin Sulfat in einer Dosis von 0.25 bis 2 mg intravenös zu verabreichen. Hält die Bradykardie an, sollte vorsichtig intravenös Isoprenalinhydrochlorid gegeben werden. In refraktären Fällen kann der Einsatz eines Schrittmachers erforderlich werden.

2. Herzblock (2. oder 3. Grades):

Isoprenalinhydrochlorid oder einen transvenösen Herzschrittmacher verwenden.

3. Hypotonie:

Eine Therapie mit sympathikomimetischen, blutdrucksteigernden Arzneimitteln anwenden, z.B. Dopamin, Dobutamin oder Levarterenol. Bei refraktären Fällen erwies sich Glukagonhydrochlorid als nützlich.

4. Akutes Herzversagen:

Die übliche Therapie mit Digitalis, Diuretika und Sauerstoff ist unverzüglich einzuleiten. In refraktären Fällen wird die intravenöse Verabreichung von Aminophyllin empfohlen, falls nötig gefolgt von Glucagonhydrochlorid, welches sich als nützlich erwiesen hat.

5. Bronchospasmus:

Es ist Isoprenalinhydrochlorid zu geben, zusätzlich eventuell Aminophyllin.

Timolol ist nicht leicht dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: S01ED01

Timoptic-XE ist eine neue Formulierung von Timoptic, die eine wässrige Gelrite-Lösung als Trägermedium enthält. Gelrite ist der Markenname für ein hoch gereinigtes, anionisches Heteropolysaccharid, das aus «Gellan Gummi» gewonnen wird. Wässrige Lösungen von Gelrite bilden bei geringer Polymer-Konzentration in Anwesenheit von Kationen ein klares, transparentes Gel. Timoptic-XE bildet in Kontakt mit dem praecornealen Tränenfilm ein Gel.

Timoptic-XE einmal täglich verabreicht zeigte in klinischen Studien die gleiche Augendruck-senkende Wirkung wie Timoptic zweimal täglich verabreicht.

Der Träger von Timoptic-XE, das Gelrite, erhöht die Kontaktzeit des Wirkstoffes mit dem Auge.

Timoptic-XE Augentropfen vermindern erhöhten und normalen Augeninnendruck unabhängig davon, ob ein Glaukom besteht oder nicht.

Timolol Maleat ist ein nichtselektiver Beta-Rezeptorenblocker, welcher keine signifikante sympathikomimetische Eigenwirkung besitzt, keine direkte Wirkung auf das Myokard ausübt und nur geringe lokalanästhetische (membranstabilisierende) Eigenschaften aufweist.

Timoptic-XE hat ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil wie Timoptic. Unter Timoptic-XE wurden Bradykardien seltener beobachtet als unter Timoptic. In den drei Vergleichsstudien, in denen Timoptic-XE 0.5% einmal täglich mit Timoptic 0.5% zweimal täglich verglichen wurde, reduzierte Timoptic-XE die Herzfrequenz weniger als Timoptic. Gesamthaft (24 Stunden nach Applikation von Timoptic-XE, 12 Stunden nach Verabreichung von Timoptic) betrug die durchschnittliche Senkung der Herzfrequenz durch Timoptic-XE 0.8 Schläge pro Minute, für Timoptic 3.6 Schläge pro Minute; hingegen 2 Stunden nach Verabreichung war die durchschnittliche Senkung der Herzfrequenz vergleichbar (3.8 Schläge pro Minute für Timoptic-XE und 5 Schläge pro Minute für Timoptic). Vorübergehend verschwommenes Sehen trat häufiger bei Patienten nach Applikation von Timoptic-XE auf.

Der genaue Wirkungsmechanismus der durch Timoptic-XE erreichten Senkung des Augeninnendrucks ist zurzeit nicht geklärt. Eine Studie mit Fluorescein und tonographische Untersuchungen weisen jedoch darauf hin, dass die Senkung vermutlich in erster Linie durch eine Abnahme der Kammerwasserproduktion zu erklären ist. Bei einigen Untersuchungen ist aber auch ein geringfügig erhöhter Kammerwasserabfluss beobachtet worden. Im Gegensatz zu den Miotika senkt Timoptic-XE den Augeninnendruck mit keinem oder geringfügigem Einfluss auf die Akkommodation oder die Pupillengrösse. Werden Patienten von Miotika auf Timoptic-XE umgestellt, so kann nach Abklingen der miotischen Wirkung eine Korrektur der Refraktion nötig sein.

Pharmakokinetik

Die Wirkung von Timolol Maleat setzt im allgemeinen rasch ein, ungefähr 20 Minuten nach der lokalen Anwendung am Auge. Nach 2-4 Stunden ist die Reduktion des Augeninnendrucks am stärksten. Eine signifikante Verminderung des Augeninnendrucks hält sowohl mit 0,25%- als auch mit 0,5%igem Timoptic-XE bis zu 24 Stunden an.

Lokal verabreichte Augentropfen Timolol Maleat können systemisch resorbiert werden. Die Plasmakonzentrationen sind niedrig (in der Grössenordnung von ng/ml) bis nicht nachweisbar, können aber dennoch bei gewissen Patienten eine kardiovaskuläre oder respiratorische Reaktion hervorrufen.

In einer Studie über die Arzneimittelkonzentration im Plasma bei sechs Probanden wurde die systemische Exposition gegenüber Timolol nach einmal täglicher morgendlicher topischer Anwendung von Timoptic-XE 0.5% Augentropfen bestimmt. Die mittlere maximale Plasmakonzentration nach der Morgendosis betrug 0.28 ng/ml.

Präklinische Daten

Mutagenität

Timolol zeigte weder in vivo (Mikrokern-Test an der Maus und zytogenetischer Test, mit Dosierungen bis zu 800mg/kg KG), noch in vitro (Neoplastic-Cell-Transformation-Test, mit Konzentrationen bis 100mcg/ml) eine mutagene Aktivität. Ein im Ames-Test beim Stamm TA 100 bei den höchsten eingesetzten Timolol-Konzentrationen, d.h. 5 bzw. 10mg/Schale beobachteter, statistisch signifikanter Anstieg (p<0.05) der Revertantenzahlen wurde als biologisch nicht relevant betrachtet.

Tumorerzeugendes Potenzial

Während einer Zweijahresstudie mit oral verabreichtem Timolol an Ratten kam es zu einem statistisch signifikanten Anstieg (p<0.05) der Häufigkeit von Phäochromozytomen der Nebenniere bei männlichen Ratten, die 300mg/kg KG/Tag (entsprechend dem 42'000fachen der systemischen Exposition nach der empfohlenen ophthalmologischen Maximaldosis beim Menschen) erhalten hatten. Bei Ratten, deren Exposition das 14'000fache der entsprechenden Humanexposition betragen hatte, traten derartige Veränderungen nicht auf.

In einer an Mäusen über die gesamte Lebensdauer durchgeführten Studie mit oralem Timolol zeigte sich ein statistisch signifikanter Anstieg (p<0.05) des Auftretens von benignen und malignen Lungentumoren, von gutartigen Uteruspolypen sowie von Adenokarzinomen der Mamma bei weiblichen Mäusen, die mit einer Dosis von 500mg/kg KG/Tag (entsprechend dem rund 71'000fachen der systemischen Exposition nach der empfohlenen ophthalmologischen Maximaldosis beim Menschen) behandelt worden waren. Mit Dosen von 5 oder 50mg/kg KG/Tag (entsprechend dem 700- resp. 7'000fachen der Humanexposition) wurden keine derartigen Effekte beobachtet. Das gehäufte Auftreten von Adenokarzinomen der Mamma wurde mit den erhöhten Serum-Prolaktinspiegeln in Zusammenhang gebracht, welche bei weiblichen Mäusen unter 500mg/kg KG/Tag Timolol, aber nicht unter 5 oder 50mg/kg KG/Tag festgestellt wurden. Ein Anstieg der Häufigkeit von Adenokarzinomen der Mamma bei Nagern wurde mit der Anwendung verschiedener Präparate, die den Serum-Prolaktinspiegel erhöhen, in Verbindung gebracht; beim Menschen wurde jedoch keine Korrelation zwischen erhöhten Serum-Prolaktinspiegeln und Brusttumoren festgestellt. Bei erwachsenen Frauen wurden unter oralen Timolol-Dosen bis zu 60mg, der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen, keine klinisch relevanten Änderungen des Serum-Prolaktins festgestellt.

Reproduktionstoxikologie

Reproduktions- und Fertilitätsstudien bei Ratten ergaben keine nachteilige Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität.

Teratologische Untersuchungen mit Timolol bei Mäusen, Ratten und Kaninchen mit Dosen bis zu 50mg/kg KG/Tag (entsprechend dem rund 7'000fachen der systemischen Exposition nach der empfohlenen ophthalmologischen Maximaldosis beim Menschen) zeigten keine Anzeichen für fetale Missbildungen. Obwohl bei Ratten mit dieser Dosis Verzögerungen der Ossifikation auftraten, zeigten sich keine weiteren Auswirkungen auf die postnatale Entwicklung der Nachkommen. Dosen von 1'000mg/kg KG/Tag (entsprechend dem rund 142'000fachen der systemischen Exposition nach der empfohlenen ophthalmologischen Maximaldosis beim Menschen) erwiesen sich bei Mäusen als toxisch für die Muttertiere, was zu einer vermehrten Resorption von Feten führte. Dies wurde auch bei Kaninchen unter Dosen bis zur 14'000fachen Exposition beim Menschen nach ophthalmologischen Maximaldosen festgestellt, doch ergab sich hier keine eindeutige Toxizität für die Muttertiere.

Sonstige Hinweise

Hinweise für die Handhabung

Das Tropffläschchen besteht aus einem durchsichtigen Polyethylen-Behälter mit einer versiegelten Messtropfspitze, einem flexiblen, geriffelten Seitenbereich, auf den gedrückt wird, um die Tropfen zu lösen sowie einer zweiteiligen Verschlusskappe. Der Mechanismus dieser zweiteiligen Verschlusskappe führt dazu, dass beim Erstgebrauch die versiegelte Messtropfspitze durchstossen wird. Danach rasten beide Teile der Verschlusskappe ineinander ein, so dass während der Aufbrauchzeit nur eine Verschlusskappe vorhanden ist. Das Etikett hat zur Versiegelung zwei integrierte perforierte Seitenstreifen, die bis über die obere Verschlusskappe reichen.

Haltbarkeit

Das Tropffläschchen Timoptic-XE sollte nach jedem Gebrauch gut verschlossen werden.

Timoptic-XE Augentropfen sind bei Raumtemperatur (15-25°C) aufzubewahren. Gefrieren ist zu vermeiden. Vor Licht schützen.

Das ungeöffnete Arzneimittel sollte nach Ablauf des auf der Verpackung mit «Exp.» bezeichneten Datums nicht mehr verwendet werden.

Nach Öffnung des Tropffläschchens sollten die Timoptic-XE Augentropfen nicht länger als 4 Wochen verwendet werden.

Zulassungsnummer

52'509 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

SANTEN SWITZERLAND SA, Genf.

Stand der Information

Juli 2013

IPC-TOTX-OS-092012/0950-CHE-2013-007676

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