Esomeprazol Sandoz Trockensub 40 Mg I.v. 10 Stk

Esomeprazol Sandoz Trockensub 40 Mg I.v. 10 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Esomeprazolum ut Natrii esomeprazolum.

Hilfsstoffe: Dinatrii edetas, Natrii hydroxidum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung.

Trockenampulle (Durchstechflasche) zu 42,5 mg Natrii esomeprazolum (äquivalent zu 40 mg Esomeprazol).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Erwachsene

Esomeprazol Sandoz i.v. ist indiziert, wenn eine orale Behandlung nicht möglich ist für:

  • die Behandlung der erosiven Refluxösophagitis;
  • die Rezidivprophylaxe der erosiven Refluxösophagitis;
  • die Behandlung schwerer Symptome des gastroösophagealen Reflux (GERD);
  • die Heilung von Ulcera ventriculi, die durch NSAR (inkl. COX-2 selektiven NSAR) verursacht worden sind;
  • die Vorbeugung von Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni bei Risikopatienten, die NSAR (inkl. COX-2 selektiven NSAR) einnehmen;
  • Vorbeugung von erneuter Blutung bei blutendem Ulcus ventriculi oder Ulcus duodeni nach endoskopischer Blutstillung.

Wirksamkeit und Sicherheit von Esomeprazol Sandoz i.v. wurden in anderen Indikationen nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche (Alter 1–18 Jahre)

Esomeprazol Sandoz i.v. ist indiziert zur Behandlung einer erosiven Refluxösophagitis, wenn eine orale Therapie nicht möglich ist.

Dosierung/Anwendung

Patienten, die keine Tabletten schlucken können, können bis zu 10 Tagen mit Esomeprazol Sandoz i.v. behandelt werden. Die Umstellung auf die orale Behandlung sollte jedoch so schnell wie möglich erfolgen.

Erwachsene

Behandlung der erosiven Refluxösophagitis: 1× tägl. 40 mg.

Rezidivprophylaxe der erosiven Refluxösophagitis: 1× tägl. 20 mg.

Behandlung schwerer Symptome des gastroösophagealen Reflux: 1× tägl. 20 mg.

Heilung von Ulcera ventriculi im Zusammenhang mit einer NSAR-Therapie: 1× tägl. 40 mg.

Vorbeugung von Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni im Zusammenhang mit einer NSAR-Therapie bei Risikopatienten: 1× tägl. 20 mg.

Vorbeugung von erneuter Blutung bei blutendem Ulcus ventriculi oder Ulcus duodeni: Im Anschluss an eine therapeutische Endoskopie eines akuten blutenden Ulcus ventriculi oder Ulcus duodeni wird 40–80 mg Esomeprazol Sandoz i.v. als Kurzinfusion über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 8 mg/h während 3 Tagen (72 Stunden). Nach der parenteralen Therapie soll eine orale säurehemmende Therapie mit Esomeprazol Tabletten, 1× tägl. 40 mg während 4 Wochen, folgen.

Die Sicherheit von intravenösen Dosen >40 mg, in anderen Indikationen als akutes Ulcus ventriculi oder Ulcus duodeni und über einen Zeitraum von mehr als 3 Tagen, ist nicht untersucht und dokumentiert.

Kinder und Jugendliche (Alter 1–18 Jahre)

Patienten die keine Tabletten schlucken können, können einmal täglich mit Esomeprazol Sandoz i.v. behandelt werden.

Die intravenöse Behandlung ist kurz und es sollte so schnell wie möglich auf die orale Behandlung umgestellt werden, üblicherweise nach zwei Tagen.

AltersgruppeBehandlung der erosiven Refluxösophagitis
1-11 JahreGewicht <20 kg: 10 mg 1× tägl.Gewicht ≥20 kg: 10 mg oder 20 mg 1× tägl.
12-18 Jahre40 mg 1× tägl.

Art der Anwendung

Injektion

40 mg Dosis: 5 ml der zubereiteten Injektionslösung (8 mg/ml) soll über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten intravenös injiziert werden.

20 mg Dosis: 2,5 ml resp. die Hälfte der zubereiteten Injektionslösung (8 mg/ml) soll über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten intravenös injiziert werden.

10 mg Dosis: 1,25 ml der zubereiteten Injektionslösung (8 mg/ml) soll über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten intravenös injiziert werden.

Infusion

40 mg Dosis: Die zubereitete Infusionslösung soll über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten intravenös verabreicht werden.

20 mg Dosis: Die Hälfte der zubereiteten Infusionslösung soll über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten intravenös verabreicht werden.

10 mg Dosis: Ein Viertel der zubereiteten Infusionslösung soll über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten intravenös verabreicht werden.

80 mg Bolus-Dosis: Die zubereitete Infusionslösung soll über einen Zeitraum von 30 Minuten kontinuierlich intravenös verabreicht werden.

8 mg/h Dosis: Die zubereitete Infusionslösung soll über einen Zeitraum von 71,5 Stunden kontinuierlich intravenös verabreicht werden (berechnete Infusionsrate: 8 mg/h).

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollten mangels Erfahrungen mit Vorsicht behandelt werden (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Leberinsuffizienz

Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD): Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz ist es nicht nötig die Dosis anzupassen. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz sollte eine tägliche Maximaldosis von 20 mg Esomeprazol Sandoz i.v. nicht überschritten werden (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Blutende Ulcera: Es existierten keine Daten und keine klinischen Erfahrungen mit den empfohlenen Dosen in dieser Indikation. Patienten mit Leberinsuffizienz sind deshalb mit besonderer Vorsicht zu behandeln. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte die Dosis der Infusion auf 4 mg/h halbiert werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Esomeprazol, substituierten Benzimidazolen oder anderen Bestandteilen der Zubereitung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Treten beunruhigende Anzeichen wie z.B. signifikanter, unbeabsichtigter Gewichtsverlust, anhaltendes Erbrechen, Dysphagie, Hämatemesis oder Melaena auf und besteht Verdacht auf ein Magengeschwür, sollte dessen Malignität vor Beginn einer Behandlung mit Esomeprazol Sandoz i.v. ausgeschlossen werden. Ohne vorherige Abklärung der Malignität, können durch eine Behandlung Symptome kaschiert und die Diagnose verzögert werden.

Die Sicherheit von intravenösen Dosen >40 mg, in anderen Indikationen als akutes Ulcus ventriculi oder Ulcus duodeni und über einen Zeitraum von mehr als 3 Tagen, ist nicht untersucht und dokumentiert.

Patienten mit Leberinsuffizienz und blutendem Ulcus: Es existierten keine Daten und keine klinischen Erfahrungen mit den empfohlenen Dosen in dieser Indikation. Patienten mit Leberinsuffizienz sind deshalb mit besonderer Vorsicht zu behandeln. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte die Dosis der Infusion auf 4 mg/h halbiert werden.

Während der Behandlung mit säurehemmenden Arzneimitteln steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. Ebenso steigt das Chromogranin A (CgA) als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. Der erhöhte CgA-Spiegel kann mit Untersuchungen bei neuroendokrinen Tumoren interferieren. In der Literatur wird erwähnt, dass eine Behandlung mit einem PPI 5 bis 14 Tage vor der CgA-Bestimmung, die im Rahmen einer Abklärung oder einer Verlaufskontrolle bei neuroendokrinen Tumoren durchgeführt wird, unterbrochen werden sollte, da sich die iatrogen erhöhten CgA-Spiegel innerhalb von 5 bis 14 Tagen – selten auch länger – normalisieren. Die Bestimmung sollte wiederholt werden, wenn die CgA-Spiegel nach diesem Intervall noch zu hoch sind.

Verminderte Azidität im Magen kann allgemein die intragastrische Bakterienzahl erhöhen. Eine Behandlung mit säurehemmenden Substanzen kann zu einer leichten Erhöhung des Risikos gastrointestinaler Infektionen z.B. durch Salmonellen und Campylobacter führen, bei hospitalisierten Patienten möglicherweise auch durch Clostridium difficile. Die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol mit Arzneimitteln wie Atazanavir und Nelfinavir wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»). Von der gleichzeitigen Verabreichung von Esomeprazol und Clopidogrel wird abgeraten (siehe «Interaktionen»).

Knochenfrakturen: Protonenpumpeninhibitoren, besonders wenn sie in einer hohen Dosierung und über eine längere Zeit (>1 Jahr) angewendet werden, können das Risiko von Hüft-, Handgelenks- und Wirbelsäulenfrakturen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren, mässig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Protonenpumpeninhibitoren das Risiko von Frakturen möglicherweise um 10-40% erhöhen, wobei dieses erhöhte Risiko teilweise auch durch andere Risikofaktoren bedingt sein kann. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen entsprechend der gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden und Vitamin D und Kalzium in ausreichendem Masse erhalten.

Hypomagnesiämie: Schwere Hypomagnesiämie wurde bei Patienten berichtet, die für mindestens drei Monate, jedoch in den meisten Fällen für ein Jahr mit Protonpumpeninhibitoren (PPIs) wie Esomeprazol behandelt wurden. Schwerwiegende Manifestationen von Hypomagnesiämie mit Erschöpfungszuständen, Tetanie, Delir, Krämpfen, Schwindelgefühl und ventrikulären Arrhythmien können auftreten, aber sie können sich schleichend entwickeln und dann übersehen werden. Bei den meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie nach Gabe von Magnesium und Absetzen des PPIs. Bei Patienten, für die eine längere Behandlungsdauer vorgesehen ist oder die PPIs mit Digoxin oder anderen Arzneistoffen einnehmen, welche Hypomagnesiämie hervorrufen können (z.B. Diuretika), sollte der Arzt vor und periodisch während der Behandlung mit PPI eine Überwachung der Magnesiumwerte in Betracht ziehen.

Interaktionen

Die Studien zu den Interaktionen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Wirkungen von Esomeprazol auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen

Die Hemmung der Magensäure während der Behandlung mit Esomeprazol oder mit einem anderen PPI kann die Absorption von Arzneimitteln, deren Absorption vom pH im Magen abhängig ist, erhöhen oder vermindern. Wie bei der Anwendung mit Arzneimitteln, die die intragastrische Azidität vermindern, kann auch unter der Behandlung mit Esomeprazol die Absorption von Arzneimitteln wie Ketoconazol, Itraconazol und Erlotinib vermindert und die Absorption von Arzneimitteln wie Digoxin erhöht sein. Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Behandlung mit Omeprazol (20 mg täglich) und Digoxin die Bioverfügbarkeit von Digoxin um 10% (bei 2 Probanden bis zu 30%). Esomeprazol hemmt CYP 2C19, das Hauptmetabolisierungsenzym von Esomeprazol. Folglich kann die Plasmakonzentration von Substanzen, die durch CYP 2C19 metabolisiert werden, wie z.B. Diazepam, Citalopram, Imipramin, Clomipramin, Phenytoin etc. ansteigen und eine Dosisreduktion erforderlich machen. Bei gleichzeitiger oraler Verabreichung von 30 mg Esomeprazol und dem CYP 2C19-Substrat Diazepam wurde eine Reduktion der Diazepam-Clearance um 45% beobachtet. Es ist unwahrscheinlich, dass diese Interaktion klinisch relevant ist. Bei gleichzeitiger oraler Verabreichung von 40 mg Esomeprazol und Phenytoin stiegen die «trough» Phenytoin-Plasmaspiegel bei Epilepsiepatienten um 13% an. Deshalb wird empfohlen, die Phenytoin-Plasmaspiegel zu überwachen, wenn eine Behandlung mit Esomeprazol begonnen oder beendet wird. Die gleichzeitige Verabreichung von 40 mg Esomeprazol an Warfarin behandelte Patienten zeigte, dass trotz eines geringen Anstiegs der «trough» Plasmakonzentration des weniger wirksamen R-Isomers von Warfarin, die Koagulationszeiten innerhalb des akzeptierten Bereichs waren. Seit der Markteinführung wurde jedoch bei gleichzeitiger Therapie mit Warfarin über Fälle mit klinisch bedeutsam erhöhter INR berichtet. Es wird zu Beginn und am Ende einer Warfarintherapie oder einer Therapie mit andern Cumarinderivaten eine engmaschige Überwachung empfohlen. Omeprazol wirkt ebenso wie Esomeprazol als CYP 2C19-Inhibitor. In einer Cross-over-Studie führte die Gabe von 40 mg Omeprazol bei gesunden Probanden zu einer Erhöhung der Cmax und AUC von Cilostazol um 18% bzw. 26% sowie eines aktiven Metaboliten von Cilostazol um 29% bzw. 69%.

Die gleichzeitige orale Verabreichung von 40 mg Esomeprazol und Cisaprid bei gesunden Probanden bewirkte bei Cisaprid einen 32%igen Anstieg der AUC und eine um 31% verlängerte Eliminationshalbwertszeit, jedoch keine signifikante Erhöhung der Plasmahöchstwerte. Das leicht verlängerte QTc-Intervall, welches nach der Verabreichung von Cisaprid alleine beobachtet wurde, verlängert sich nicht zusätzlich bei der gleichzeitigen Einnahme von Cisaprid und Esomeprazol. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Esomeprazol und Tacrolimus wurden erhöhte Tacrolimus-Serumspiegel gemeldet. Zu Beginn oder am Ende der Behandlung mit Esomeprazol sollten die Tacrolimus-Serumspiegel kontrolliert werden. Bei einigen Patienten wurde bei gleichzeitiger Therapie mit Protonenpumpen-Blockern über erhöhte Methotrexat-Spiegel berichtet. Bei Verabreichung von hohen Methotrexat-Dosen wird empfohlen, Esomeprazol vorübergehend abzusetzen. Wechselwirkungen zwischen Omeprazol und antiretroviralen Arzneimitteln wurden berichtet. Die klinische Bedeutung und die Mechanismen hinter diesen berichteten Interaktionen sind nicht immer bekannt. Ein erhöhter pH-Wert im Magen während einer Omeprazolbehandlung kann die Absorption des antiretroviralen Arzneimittels möglicherweise verändern. Andere mögliche Interaktionsmechanismen laufen über CYP 2C19. Für einige antiretrovirale Arzneimittel wie Atazanavir und Nelfinavir wurde von verminderten Serumspiegeln berichtet, als sie gleichzeitig mit Omeprazol verabreicht worden waren. Daher ist diese gleichzeitige Arzneimitteltherapie nicht empfohlen. Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol (40 mg, 1× täglich) mit Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg bei gesunden Probanden führte zu einer wesentlichen Reduktion der Atazanavir Exposition (Verminderung der AUC, Cmax und Cmin um ca. 75%). Die Erhöhung der Atazanavir Dosis auf 400 mg, kompensierte den Omeprazol-Einfluss auf die Atazanavir-Exposition nicht. Für andere antiretrovirale Arzneimittel wie Saquinavir wurde von erhöhten Serumspiegeln berichtet. Es gibt auch einige antiretrovirale Arzneimittel, die bei gleichzeitiger Verabreichung mit Omeprazol einen unveränderten Serumspiegel aufwiesen. Aufgrund ähnlicher pharmakodynamischer Wirkungen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Omeprazol und Esomeprazol wird die gleichzeitige Gabe von Esomeprazol mit antiretroviralen Arzneimitteln wie Atazanavir und Nelfinavir nicht empfohlen. Es konnte gezeigt werden, dass Esomeprazol keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin oder Chinidin hat. In Studien mit gesunden Probanden konnte eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Interaktion zwischen Clopidogrel und Esomeprazol gezeigt werden. In einer dieser Studien wurde Clopidogrel in einer Anfangsdosis von 300 mg, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 75 mg täglich zusammen mit täglich 40 mg Esomeprazol gegeben. Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten von Clopidogrel sanken um durchschnittlich 40%, gemessen an den Tagen 5, 14 und 29 der Studie. Die maximale Plättchenaggregationshemmung nach ADP-Stimulation nahm um durchschnittlich 14% ab. Die Interaktion kann nicht verhindert werden durch zeitlich versetzte Verabreichung von Clopidogrel und Esomeprazol. Bezüglich der klinischen Relevanz dieser PK/PD-Interaktion in Bezug auf schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse gibt es widersprüchliche Daten aus Beobachtungs- und klinischen Studien. Unter diesen Umständen sollte eine gleichzeitige Behandlung mit Clopidogrel und mit Esomeprazol vermieden werden.

Wirkungen von anderen Substanzen auf die Pharmakokinetik von Esomeprazol

Esomeprazol wird durch CYP 2C19 und CYP 3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol und dem CYP 3A4-Hemmer Clarithromycin (2× tägl. 500 mg) bewirkte eine Verdoppelung der AUC von Esomeprazol. Die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol und einem kombinierten CYP 2C19- und CYP 3A4-Hemmer, wie z.B. Voriconazol kann mehr als eine Verdoppelung der Cmax und der AUC von Esomeprazol bewirken. Eine Dosisanpassung von Esomeprazol bei üblicher Dosierung ist jedoch in keiner der beiden Situationen nötig. Arzneimittel, die CYP 2C19 oder CYP 3A4 oder beide induzieren (wie z.B. Rifampicin und Hypericum [Johanniskraut]), können zu einem tieferen Esomeprazol-Serumspiegel führen, indem sie den Metabolismus von Esomeprazol erhöhen.

Mit der hohen Dosis (80 mg i.v., gefolgt von 8 mg/h i.v.) wurden keine Interaktionsstudien gemacht. Der Effekt von Esomeprazol auf Substanzen, die via CYP 2C19 metabolisiert werden, könnte unter diesen hohen Esomeprazoldosen stärker ausfallen, als unter den üblichen Dosen. Deshalb sollten Patienten während der Behandlung mit diesen Dosen speziell bezüglich Nebenwirkungen allfälliger Begleitbehandlungen überwacht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten. Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risiken für die Feten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Es ist nicht bekannt, ob Esomeprazol in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es wurden keine Studien an stillenden Müttern durchgeführt. Deshalb soll Esomeprazol Sandoz i.v. während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Esomeprazol Sandoz i.v. hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die nachfolgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Esomeprazol und/oder seit der Markteinführung beobachtet oder vermutet. Keine davon war dosisabhängig.

Die folgenden Häufigkeitsdefinitionen werden verwendet:

Häufig: >1/100, <1/10.

Gelegentlich: >1/1'000, <1/100.

Selten: >1/10'000, <1/1'000.

Sehr selten: <1/10'000.

Blutsystem

Selten: Leukopenie, Thrombopenie.

Sehr selten: Agranulozytose, Panzytopenie.

Immunsystem

Selten: Hypersensitivitätsreaktionen (z.B. Angioödem, anaphylaktische Reaktion/Schock).

Stoffwechselstörungen

Gelegentlich: periphere Ödeme.

Selten: Hyponatriämie.

Sehr selten: Hypomagnesiämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); eine schwerwiegende Hypomagnesiämie kann zu einer Hypokalzämie führen. Eine Hypomagnesiämie kann zu einer Hypokaliämie führen.

Psychiatrie

Gelegentlich: Schlafstörungen.

Selten: Agitation, Konfusion, Depression.

Sehr selten: Agression, Halluzination.

Zentrales und peripheres Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Benommenheit, Schwindel, Parästhesie, Schläfrigkeit.

Selten: Geschmacksveränderungen.

Augen

Selten: Schleiersehen.

Atmungsorgane

Selten: Verengung der Atemwege.

Gastrointestinaltrakt

Häufig: Bauchschmerzen, Obstipation, Diarrhö, Flatulenz, Nausea, Erbrechen.

Gelegentlich: Mundtrockenheit.

Selten: Stomatitis, gastrointestinale Candidiasis.

Sehr selten: mikroskopische Colitis.

Leber

Gelegentlich: erhöhte Leberenzyme.

Selten: Hepatitis mit oder ohne Ikterus.

Sehr selten: Leberversagen, hepatische Encephalopatie.

Haut

Häufig: Reaktionen im Bereich der Einstichstelle. Diese wurden hauptsächlich in einer Studie mit hohen Dosierungen über 3 Tage (72 Stunden) beobachtet.

Gelegentlich: Dermatitis, Pruritus, Urticaria, Rash.

Selten: Alopezie, Photosensibilität.

Sehr selten: Erythema exsudativum multiforme, Stevens Johnson Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse (TEN).

Muskelskelettsystem

Gelegentlich: Fraktur der Hüfte, des Handgelenks oder der Wirbelsäule.

Selten: Arthralgie, Myalgie.

Sehr selten: Muskelschwäche.

Nieren

Sehr selten: interstitielle Nephritis.

Funktionsstörungen der Brust

Sehr selten: Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen

Selten: Unwohlsein, vermehrtes Schwitzen.

Pädiatrische Population

In einer randomisierten, offenen, multinationalen Studie wurde die Sicherheit und Pharmakokinetik bei 57 pädriatischen Patienten zwischen 0 und 18 Jahren untersucht. Pharmakokinetische Daten lagen von 50 Patienten vor. In dieser mehrere Tage dauernden Studie wurde Esomeprazol einmal täglich verabreicht. Esomeprazol war gut verträglich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Resultate bezüglich Verträglichkeit stimmen mit dem von Esomeprazol bekannten Sicherheitsprofil überein. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale entdeckt.

Überdosierung

Die Erfahrungen mit absichtlicher Überdosierung sind bis jetzt sehr beschränkt. Die Symptome, die im Zusammenhang mit einer oralen Dosis von 280 mg auftraten, waren gastrointestinale Beschwerden und Schwäche. Orale Einzeldosen von 80 mg resp. intravenösen Dosen von 308 mg Esomeprazol über einen Zeitraum von 24 Stunden waren ohne Zwischenfälle verlaufen. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Esomeprazol liegt grösstenteils proteingebunden vor und ist daher nicht rasch dialysierbar. Wie in jedem Fall von Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen und allgemein unterstützende Massnahmen ergriffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A02BC05

Esomeprazol ist das S-Enantiomer des Racemates Omeprazol. Esomeprazol vermindert die Magensäuresekretion durch einen zielgerichteten, spezifischen Wirkungsmechanismus. Esomeprazol ist ein spezifischer Inhibitor der Protonenpumpe der Parietalzelle. Das R-Isomer und das S-Isomer haben gleichartige pharmakodynamische Eigenschaften.

Wirkungsort und Wirkungsmechanismus

Esomeprazol ist eine schwache Base und wird in der stark sauren Umgebung der sekretorischen Canaliculi der Parietalzelle konzentriert und in die aktive Form umgewandelt. In der Parietalzelle bewirkt Esomeprazol eine Blockade des Enzyms H+/K+-ATPase, der Protonenpumpe, und sorgt somit für eine hochwirksame Hemmung der basalen wie auch der stimulierten Säuresekretion.

Wirkung auf die Magensäuresekretion

Nach fünftägiger, oraler Verabreichung von 20 mg resp. 40 mg Esomeprazol konnte ein intragastrischer pH über 4 während durchschnittlich 13 resp. 17 Stunden aufrecht erhalten werden; bei Patienten mit symptomatischer Refluxkrankheit (GERD) während mehr als 24 Stunden. Dieser Effekt ist unabhängig davon, ob Esomeprazol oral oder intravenös angewendet wird. Wird die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve (AUC) als stellvertretender Parameter für die Plasmakonzentration verwendet, kann bei oraler Anwendung eine Beziehung zwischen der Säurehemmung und der AUC gezeigt werden.

Bei gesunden Probanden bewirkte die Verabreichung von 80 mg Esomeprazol als Kurzinfusion über 30 Minuten gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 8 mg/h während 23,5 Stunden einen intragastrischen pH grösser als 4 für durchschnittlich 21 Stunden im Zeitraum von 24 Stunden, bzw. einen pH grösser als 6 für durchschnittlich 11–13 Stunden.

Therapeutische Wirkungen der Säurehemmung

Mit täglich 40 mg Esomeprazol erfolgte bei ca. 78% der Patienten eine Abheilung der Refluxösophagitis innerhalb von 4 Wochen, bei ca. 93% der Patienten innerhalb von 8 Wochen.

In einer randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten klinischen Studie wurden 764 Patienten mit einem endoskopisch bestätigten blutenden peptischen Ulcus, entweder zu Esomeprazol i.v. (n= 375) oder zu Placebo (n= 389) randomisiert. Nach der endoskopischen Blutstillung erhielten die Patienten entweder 80 mg Esomeprazol oder Placebo als i.v. Infusion über 30 Minuten gefolgt von einer konstanten Infusion von 8 mg/h während insgesamt 72 Stunden. Nach diesen ersten 72 Stunden erhielten alle Patienten während 27 Tagen 40 mg Esomeprazol oral zur Säurehemmung. In der Esomeprazol i.v. Gruppe trat innerhalb der ersten 3 Tage bei 5,9% der Patienten eine erneute Blutung auf, verglichen mit 10,3% bei der Placebogruppe (p= 0,0256). Innerhalb der ersten 7 Tage trat bei 7,2% der Patienten in der Esomeprazol i.v. Gruppe eine erneute Blutung auf, verglichen mit 12,9% unter Placebo (p= 0,0096), innerhalb der ersten 30 Tage waren es 7,7% unter Esomeprazol i.v. bzw. 13,6% unter Placebo (p= 0,0092). In der dritten und vierten Woche traten keine Blutungen mehr auf.

Kaplan-Meier-Kurve des kumulativen Anteils (%) an Patienten mit erneuter Blutung innerhalb von 30 Tagen

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Pädiatrische Population

Nach wiederholter oraler Verabreichung von 0,5 mg/kg bzw. 1,0 mg/kg Esomeprazol an Kinder <1 Monat und Kinder zwischen 1 und 11 Monaten ist die Wirkung auf den intragastrischen pH-Wert – ausgedrückt als Änderung des prozentualen Zeitanteils mit intragastrischem pH-Wert >4 gegenüber Baseline – vergleichbar mit derjenigen Wirkung nach Verabreichung von 20 mg Esomeprazol bei Erwachsenen. Darüber hinaus führen 0,5 mg/kg und 1,0 mg/kg Esomeprazol bei Kindern <1 Monat bzw. Kindern zwischen 1 und 11 Monaten zu einem signifikanten Rückgang der ösophagealen Säureexposition. Die Wirkung auf den intragastrischen pH-Wert wurde nach intravenöser Verabreichung von Esomeprazol in der pädiatrischen Population nicht untersucht.

Andere Wirkungen in Verbindung mit der Säurehemmung

Sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen wurde während der oralen Langzeitbehandlung mit Esomeprazol eine erhöhte Anzahl von ECL-Zellen (Enterochromaffin-ähnliche Zellen) beobachtet. Dies kann möglicherweise mit dem erhöhten Serumgastrin-Spiegel zusammenhängen. Unter oraler Langzeittherapie mit säurehemmenden Arzneimitteln treten «Drüsenkörperzysten» mit einer etwas erhöhten Häufigkeit auf. Diese Veränderungen sind eine physiologische Folge der ausgeprägten Säurehemmung. Sie sind gutartig und scheinbar reversibel.

Verminderte Azidität im Magen kann allgemein die intragastrische Bakterienzahl erhöhen. Eine Behandlung mit säurehemmenden Substanzen kann zu einer leichten Erhöhung des Risikos gastrointestinaler Infektionen z.B. durch Salmonellen und Campylobacter führen, bei hospitalisierten Patienten möglicherweise auch durch Clostridium difficile.

Pharmakokinetik

Absorption

Die maximale Plasmakonzentration nach wiederholter Verabreichung von 40 mg Esomeprazol als 30-minütige Infusion beträgt 7,5 µmol/l und die AUC 16,2 µmol/l × h. Nach wiederholter oraler Verabreichung von 40 mg Esomeprazol liegt Cmax bei 4,6 µmol/l und die AUC bei 12,6 µmol/l × h. Die Plasmakonzentrationen sind 2 bis 3 Stunden nach wiederholter i.v. resp. oraler Verabreichung ähnlich.

Distribution

Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady state beträgt bei gesunden Probanden ungefähr 0,22 l/kg Körpergewicht. Esomeprazol ist zu 97% an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Esomeprazol wird vollständig durch das Cytochrom P450-System metabolisiert. Der grössere Teil von Esomeprazol wird über das polymorphe CYP 2C19 abgebaut, welches für die Bildung der Hydroxy- und Desmethyl-Metaboliten verantwortlich ist. Der restliche Teil des Metabolismus ist abhängig vom spezifischen Isoenzym CYP 3A4, welches für die Bildung von Esomeprazolsulfon, dem Hauptmetaboliten im Plasma, verantwortlich ist. Die Parameter widerspiegeln hauptsächlich die Pharmakokinetik bei Personen mit einem funktionsfähigen CYP 2C19 Enzym, den sogenannten schnellen Metabolisierern.

Elimination

Die totale Plasmaclearance beträgt ca. 17 l/h nach einer Einmaldosis und ca. 9 l/h nach wiederholter Anwendung. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt ca. 1,3 h nach wiederholter, einmal täglicher intravenöser oder oraler Verabreichung von 40 mg Esomeprazol. Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve (AUC) nimmt nach wiederholter Verabreichung von Esomeprazol zu, wobei die Zunahme nach oraler Verabreichung grösser ist als nach i.v. Verabreichung. Diese Erhöhung ist dosisabhängig und resultiert nach wiederholter Verabreichung in einem nichtlinearen Dosis-AUC Verhältnis. Diese Zeit- und Dosisabhängigkeit ist auf einen verminderten First-Pass-Metabolisums (nur orale Verabreichung) und eine verminderte systemische Clearance (i.v. und orale Verabreichung) zurückzuführen, welche wahrscheinlich aufgrund einer Hemmung des CYP 2C19 Enzyms durch Esomeprazol und/oder dessen Sulfonmetaboliten verursacht werden. Esomeprazol wird vollständig aus dem Plasma eliminiert, und führt bei normaler i.v. oder oraler Anwendung zu keiner Kumulation. Die Hauptmetaboliten von Esomeprazol haben keine Wirkung auf die Magensäuresekretion. Ca. 80% einer oral verabreichten Dosis von Esomeprazol werden als Metaboliten via Urin ausgeschieden, der Rest via Fäzes. Weniger als 1% der unveränderten Substanz werden im Urin gefunden.

Kinetik in besonderen Situationen

Ca. 3% der Bevölkerung besitzen ein nicht funktionsfähiges CYP 2C19 Enzym und werden daher langsame Metabolisierer genannt. Bei dieser Patientengruppe wird der Metabolismus von Esomeprazol hauptsächlich durch CYP 3A4 katalysiert. Nach wiederholter, einmal täglicher oralen Verabreichung von 40 mg Esomeprazol war die durchschnittliche AUC bei den langsamen Metabolisierern im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern um ca. 100% erhöht. Die durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentrationen waren ca. 60% höher. Vergleichbare Unterschiede wurden bei der intravenösen Verabreichung von Esomeprazol festgestellt. Dieser Befund hat keine Konsequenz auf die Dosierung von Esomeprazol.

Ältere Patienten

Der Metabolismus von Esomeprazol ist bei älteren Patienten (71–80 Jahre) nicht signifikant verändert.

Pädiatrische Population

In einer randomisierten, offenen, multinationalen Studie wurde die Pharmakokinetik von wiederholten Dosen Esomeprazol untersucht. Esomeprazol wurde jeweils einmal täglich als 3-minütige Injektion an insgesamt 50 pädiatrische Patienten zwischen 0 und 18 Jahren verabreicht.

Die nachstehende Tabelle zeigt die AUC-Werte für Esomeprazol bei Kindern zwischen 0 und 18 Jahren sowie die entsprechenden Werte für 40 mg i.v. Esomeprazol, verabreicht als 3-minütige Injektion einmal täglich, bei Erwachsenen.

Kinder und Jugendliche

Erwachsene

Altersgruppe0-1 Monate*1-11 Monate*1-5 Jahre6-11 Jahre12-18 Jahre
Dosierung0,5 mg/kg1,0 mg/kg10 mg10 mg20 mg20 mg40 mg40 mg
Geometrisches Mittel (Bereich) AUC (µmol*h/l)7,5(4,5-20,5)10,5(4,5-22,2)7,9(2,9-16,6)6,9(3,5-10,9)14,4(7,2-42,3)8,1(4,7-15,9)17,6(13,1-19,8)12,6(4,8-21,7)

* Ein Patient wurde definitionsgemäss der Altersgruppe zwischen 0 und 1 Monat zugeordnet, wenn sein korrigiertes Alter zwischen ≥32 und <44 vollendeten Wochen lag, wobei das korrigierte Alter der Summe aus Gestations- und postnatalem Alter entsprach. Ein Patient der Altersgruppe zwischen 1 und 11 Monaten wies ein korrigiertes Alter von >44 vollendeten Wochen auf.

Geschlecht

Nach einer einmaligen oralen Dosis von 40 mg Esomeprazol ist die durchschnittliche Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve bei Frauen ca. 30% höher als bei Männern. Nach mehrmaliger, einmal täglicher Anwendung wurden jedoch keine Unterschiede mehr beobachtet. Vergleichbare Unterschiede wurden bei der intravenösen Verabreichung von Esomeprazol festgestellt. Diese Befunde haben keine Konsequenzen auf die Dosierung von Esomeprazol.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit milder bis mässiger Leberinsuffizienz kann der Esomeprazol-Metabolismus beeinträchtigt sein. Die Metabolisierungsrate ist vermindert bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, was eine Verdoppelung der AUC von Esomeprazol zur Folge hat. Deshalb sollte bei GERD Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz eine Maximaldosis von 20 mg nicht überschritten werden. Bei Patienten mit blutenden Ulcera und schwerer Leberinsuffizienz gibt es keine Daten. Esomeprazol und seine Hauptmetaboliten zeigen bei einmal täglicher Verabreichung keine Tendenz zur Kumulation.

Nierenfunktionsstörungen

Es liegen keine Studien bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion vor. Da nur die Ausscheidung der Esomeprazolmetaboliten, nicht aber der unveränderten Substanz, über die Nieren erfolgt, wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Veränderung des Esomeprazol-Metabolismus erwartet.

Präklinische Daten

Die präklinischen Studien, basierend auf herkömmlichen Studien zur Toxizität bei einmaliger resp. wiederholter Verabreichung, zur Genotoxizität und Reproduktionstoxizität, ergaben keine besonderen Gefahren für den Menschen. In den oralen Studien sowie auch bei der mehrmaligen intravenösen Verabreichung von Esomeprazol an Tiere wurden wenige und weitgehend milde Effekte beobachtet. Sehr hohe intravenöse Dosen verursachten jedoch eine akut toxische Reaktion bestehend aus vereinzelten, unspezifischen ZNS-Zeichen von kurzer Dauer. Dieser Effekt scheint eher mit Cmax als mit der AUC von Esomeprazol zusammenzuhängen. Werden die Cmax-Werte nach Injektion einer 40 mg Dosis beim Menschen mit denjenigen verglichen, die bei Tieren eine akut toxische Reaktion hervorriefen, zeigte sich eine breite Sicherheitsbandbreite (mindestens 6fach für die totale und 20fach für die ungebundene Plasmakonzentration). Gastrische ECL-Zell-Hyperplasie und Karzinoide wurden in Karzinogenitäts-Studien an mit der racemischen Mischung behandelten Ratten beobachtet. Diese Veränderungen bei Ratten sind das Ergebnis andauernder ausgeprägter Hypergastrin­ämie infolge der verringerten Produktion von Magensäure und werden bei Ratten nach der Langzeitbehandlung mit Säuresekretionshemmern beobachtet.

Im nicht-klinischen Programm der Esomeprazol i.v. Formulierung konnte kein Hinweis auf Gefässirritation festgestellt werden. Es wurde jedoch eine leichte entzündliche Gewebereaktion an der Injektionsstelle nach subkutaner (paravenöser) Injektion festgestellt. Die nicht-klinischen Erkenntnisse deuteten etwas darauf hin, dass die klinische Gewebeirritation konzentrationsabhängig war.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Die Stabilität der zubereiteten Lösung ist stark vom pH-Wert abhängig. Das Pulver in der Trockenampulle von Esomeprazol Sandoz i.v. darf deshalb nur mit Natriumchlorid 0,9% für den intravenösen Gebrauch aufgelöst werden (siehe auch «Hinweise zur Handhabung»). Die gebrauchsfertige Lösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder zusammen mit anderen Arzneimitteln in der selben Infusion verabreicht werden.

Haltbarkeit

Esomeprazol Sandoz i.v. darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Rekonstituierte Injektionslösung (8 mg/ml)

Die rekonstituierte Injektionszubereitung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde über 12 Stunden gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden.

Rekonstituierte Infusionslösung (0,4 mg/ml)

Die rekonstituierte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Die chemische und physikalische in-use Stabilität wurde über 12 Stunden bei 25 °C und geschützt vor Licht gezeigt.

Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Infusionslösung unmittelbar nach der Rekonstitution zu verwenden. Verbleibende Restlösung ist zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C), lichtgeschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Hinweise für die Handhabung

Injektion: Eine Injektionslösung wird zubereitet, indem man der Trockenampulle 5 ml Natriumchlorid 0,9% für den intravenösen Gebrauch hinzufügt. Die zubereitete Injektionslösung ist klar und farblos bis leicht gelblich.

Infusion: Eine Infusionslösung wird zubereitet, indem man den Inhalt einer Trockenampulle in bis zu 100 ml Natriumchlorid 0,9% löst. Die zubereitete Infusionslösung ist klar und farblos bis leicht gelblich.

Infusion 80 mg: Eine Infusionslösung wird zubereitet, indem man den Inhalt von zwei Trockenampullen Esomeprazol Sandoz i.v. 40 mg in bis zu 100 ml Natriumchlorid 0,9% löst.

Zulassungsnummer

62145 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

August 2013.

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