Montelukast Spirig Hc Filmtabl 10 Mg 98 Stk

Montelukast Spirig Hc Filmtabl 10 Mg 98 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Montelukast als Montelukast-Natrium.

Hilfsstoffe: Excip. pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Die Filmtabletten enthalten 10 mg Montelukast als Montelukast-Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Chronisches Bronchialasthma bei Erwachsenen.

Linderung von Symptomen der allergischen Rhinitis (saisonale und perenniale allergische Rhinitis bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 15 Jahren).

Dosierung/Anwendung

Montelukast Spirig HC sollte einmal täglich eingenommen werden. Für die Behandlung von Asthma sollte die Dosis am Abend vor der Bettruhe eingenommen werden. Für die Behandlung der allergischen Rhinitis kann das Präparat entweder morgens oder abends eingenommen werden.

Patienten mit Asthma und allergischer Rhinitis sollten nur eine Tablette täglich am Abend einnehmen.

Die Dosierung für Erwachsene von 15 Jahren oder älter mit Asthma und/oder allergischer Rhinitis beträgt eine 10 mg Tablette pro Tag.

Allgemeine Empfehlungen

Eine therapeutische Wirkung von Montelukast Spirig HC auf die Parameter der Asthmakontrolle kann innerhalb eines Tages auftreten. Montelukast Spirig HC Filmtabletten können mit oder ohne gleichzeitige Nahrung eingenommen werden. Den Patienten sollte angeraten werden, mit der Einnahme von Montelukast Spirig HC fortzufahren, sowohl wenn ihr Asthma unter Kontrolle ist als auch während Perioden mit Verschlechterung des Asthmas.

Für Kinder unter 15 Jahren sind Montelukast Spirig HC Filmtabletten nicht geeignet. Für ältere Patienten oder für Patienten mit Niereninsuffizienz oder milder bis mässiggradiger Leberinsuffizienz oder für Patienten beiderlei Geschlechts ist keine Dosisanpassung nötig.

Behandlung mit Montelukast Spirig HC in Verbindung mit anderen Asthmatherapien

Montelukast Spirig HC kann zu einer bestehenden Asthmatherapie mit inhalativen Steroiden oder β-Agonisten nach Bedarf hinzugefügt werden.

Reduktion der gleichzeitigen Therapie

Bronchodilatator Therapie: Montelukast Spirig HC kann zu einer bestehenden Asthmatherapie des Patienten hinzugefügt werden, wenn dieser nur mit einem Bronchodilatator ungenügend therapiert ist. Wenn eine klare klinische Verbesserung eingetreten ist (gewöhnlich nach der ersten Dosis), kann die Bronchodilatatortherapie des Patienten je nach Toleranz schrittweise reduziert werden.

Inhalative Kortikosteroide: Die Behandlung mit Montelukast Spirig HC bringt einen zusätzlichen klinischen Nutzen für Patienten, welche mit inhalativen Kortikosteroiden behandelt werden. Eine Reduktion der Kortikosteroiddosis kann je nach klinischem Verlauf vorgenommen werden. Die Dosis sollte stufenweise und unter ärztlicher Aufsicht reduziert werden. Bei einigen Patienten kann die Dosis der inhalativen Kortikosteroide vollständig ausgeschlichen werden. Montelukast Spirig HC sollte nicht als plötzlichen Ersatz für inhalative Kortikosteroide zur Anwendung kommen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile dieses Produkts.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Wirkung von Montelukast bei Patienten mit akutem Asthma (rasche Verschlechterung des FEV1) ist nicht untersucht worden. Montelukast Spirig HC sollte nicht zur Behandlung von akuten Asthmaanfällen eingesetzt werden. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die geeignete Notmedikation bereit zu halten.

Obwohl die Dosis von gleichzeitigen inhalativen Kortikosteroiden unter ärztlicher Aufsicht stufenweise reduziert werden kann, sollte Montelukast Spirig HC nicht als plötzlicher Ersatz für inhalative oder orale Kortikosteroide eingenommen werden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, dass bei Anwendung von Montelukast Spirig HC ärztlicher Rat eingeholt werden sollte, wenn kurz wirkende inhalierte Bronchodilatatoren häufiger als gewöhnlich benötigt werden oder wenn mehr als die maximale Anzahl von Inhalationen bei einer kurz wirkenden Bronchodilatator-Therapie über 24 Stunden benötigt werden.

Über neuropsychiatrische Ereignisse wurde bei Patienten unter Einnahme von Montelukast berichtet. Entsprechende Meldungen nach Markteinführung bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen umfassen abnormes Träumen, Halluzinationen, Agitiertheit einschliesslich aggressives oder ablehnendes Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität (einschliesslich Reizbarkeit, Ruhelosigkeit und Tremor),Ängstlichkeit, Depression, Desorientierung, Störung der Aufmerksamkeit, Gedächtnisschwäche, Suizidgedanken und suizidales Verhalten, Somnambulismus und Schlaflosigkeit. Da möglicherweise andere Faktoren an diesen Ereignissen beteiligt waren, ist nicht bekannt, ob sie einen kausalen Zusammenhang mit Montelukast haben. Patienten und/oder Bezugspersonen sollten angewiesen werden, ihren Arzt/ihre Ärztin zu informieren, wenn solche Veränderungen auftreten. In einem solchen Fall sollten die Risiken und Nutzen einer Fortführung der Behandlung erneut beurteilt werden.

In seltenen Fällen trat bei Patienten unter Antiasthmatika, einschliesslich Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten, eines oder mehrere der folgenden Anzeichen auf: Eosinophilie, Hautausschlag in Verbindung mit Vaskulitis, Verschlechterung der Lungensymptome, kardiale Komplikationen und/oder Neuropathie, manchmal diagnostiziert als Churg-Strauss Syndrom, eine systemische mit Eosinophilie einhergehende Vaskulitis. Diese Fälle waren manchmal mit einer Reduktion oder dem Absetzen einer oralen Kortikosteroidtherapie assoziiert.Obwohl ein kausaler Zusammenhang mit dem Leukotrien-Rezeptor-Antagonismus nicht festgestellt worden ist, werden Vorsicht und angemessene klinische Überwachung bei Patienten unter Montelukast Spirig HC empfohlen.

Interaktionen

Montelukast Spirig HC kann gleichzeitig mit anderen Substanzen, welche routinemässig in der Prophylaxe und in der chronischen Behandlung des Asthmas und der Behandlung der allergischen Rhinitis zur Anwendung kommen, verabreicht werden. In Arzneimittel-Interaktions-Studien mit Montelukast hatte die empfohlene klinische Dosis von Montelukast keine wesentliche Wirkung auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: Prednisolon, orale Antikonzeptiva (Ethinylöstradiol/Norethindrone 35/1), Terfenadin, Digoxin und Warfarin. Interaktionsstudien mit Montelukast und den in der Schweiz gebräuchlichen Antikoagulantien (Acenocoumarol, Phenprocoumon) sind nicht durchgeführt worden.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve (AUC) für Montelukast war um ungefähr 40% vermindert bei Personen mit gleichzeitiger Phenobarbitalverabreichung. Für Montelukast Spirig HC wird keine Dosisanpassung empfohlen.

In vitro Studien haben gezeigt, dass Montelukast ein Inhibitor von CYP 2C8 ist. Daten einer klinischen Arzneimittel-Interaktions-Studie mit Montelukast und Rosiglitazon, einem Testsubstrat welches hauptsächlich durch CYP 2C8 metabolisiert wird, haben gezeigt, dass Montelukast die Rosiglitazon-Exposition in therapeutischen Dosen bei gesunden Probanden nicht beeinflusst. Es kann angenommen werden, dass Montelukast in vivo den CYP2C8-vermittelten Metabolismus nicht in einem entscheidenden Ausmass hemmt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risiken für die Fertilität, sowie die Embryonen und Föten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Die Anwendung von Montelukast bei schwangeren Frauen wurde nicht überprüft.

In Postmarketing-Berichten wurde selten über kongenitale Missbildungen der Extremitäten bei Kindern berichtet, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Montelukast behandelt wurden. Die meisten dieser Mütter nahmen während der Schwangerschaft zusätzliche Arzneimittel zur Asthmabehandlung ein. Ein kausaler Zusammenhang zwischen diesen Ereignissen und Montelukast konnte nicht nachgewiesen werden.

Montelukast Spirig HC sollte deshalb während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Anwendung während der Stillzeit

Montelukast erscheint in der Muttermilch von Tieren und sollte deshalb während der Stillzeit nicht verwendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von Montelukast Spirig HC auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen wurde nicht speziell untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen von meist geringem Ausmass erforderten im Allgemeinen keinen Abbruch der Therapie. Die Gesamtinzidenz von unter Montelukast aufgetretenen Nebenwirkungen war mit Placebo vergleichbar.

Montelukast wurde in klinischen Studien bei etwa 2600 Patienten mit Asthma im Alter von 15 Jahren oder älter geprüft. In zwei ähnlich angelegten, placebokontrollierten klinischen Studien von 12 Wochen Dauer wurde bei mit Montelukast behandelten Patienten lediglich über arzneimittelbedingte Dyspepsie, Bauchschmerzen und Kopfschmerzen berichtet. Zusätzlich wurde auch über Zahnschmerzen berichtet; ein Kausalzusammenhang mit dem Arzneimittel wurde nicht nachgewiesen. Die Inzidenzrate dieser Erscheinungen war in den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich. In klinischen Studien mit längerer Behandlungsdauer von bis zu 2 Jahren trat keine Änderung im Profil der unerwünschten Wirkungen auf.

Erwachsene von 15 Jahren und älter mit saisonaler allergischer Rhinitis

Montelukast wurde im Rahmen von klinischen Studien bei 2199 Patienten im Alter von 15 Jahren und älter zur Behandlung von saisonaler allergischer Rhinitis untersucht. Montelukast, einmal täglich am Morgen oder am Abend verabreicht, war im Allgemeinen gut verträglich mit einem Sicherheitsprofil ähnlich demjenigen von Placebo. In placebokontrollierten klinischen Studien wurden bei ≥1% der mit Montelukast behandelten Patienten – und mit einer höheren Inzidenz als bei Patienten unter Placebo – keine arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen beobachtet. In einer 4-wöchigen, placebokontrollierten klinischen Studie war das Sicherheitsprofil übereinstimmend mit demjenigen in 2-wöchigen Studien. Das Auftreten von Schläfrigkeit war in allen Studien mit Placebo vergleichbar.

Erwachsene von 15 Jahren und älter mit perennialer allergischer Rhinitis

Montelukast wurde in zwei 6-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien bei 3235 erwachsenen und jugendlichen Patienten von 15 Jahren oder älter zur Behandlung von perennialer allergischer Rhinitis untersucht. Montelukast, einmal täglich verabreicht, war im Allgemeinen gut verträglich, mit einem Sicherheitsprofil ähnlich demjenigen bei Patienten mit saisonaler allergischer Rhinitis. Eine Studie mit wiederholter routinemässiger Kontrolle der Laborwerte zeigte während der 6-wöchigen Behandlung unter Montelukast bei 8 von 619 Patienten erhöhte ALT-Werte versus 0 von 599 Patienten unter Placebo. In diesen beiden Studien wurden bei ≥1% der mit Montelukast behandelten Patienten – und mit einer höheren Inzidenz als bei Patienten unter Placebo – keine arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen beobachtet. Die Häufigkeit von Schläfrigkeit unter Montelukast war gleich derjenigen unter Placebo.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach Markteinführung gemeldet:

Infektionen und Infestationen

Infektionen des oberen Respirationstrakts.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Erhöhte Blutungsneigung, Thrombozytopenie.

Störungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Anaphylaxie und sehr selten Infiltration der Leber mit Eosinophilen). Über sehr seltene Fälle von Churg-Strauss Syndrom (CSS) während der Behandlung von asthmatischen Patienten mit Montelukast wurde berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Psychiatrische Störungen

Abnormes Träumen, Halluzinationen, Reizbarkeit, Agitiertheit, einschliesslich aggressives oder ablehnendes Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität (einschliesslich Reizbarkeit, Ruhelosigkeit und Tremor), Ängstlichkeit, Depression, Desorientierung, Störung der Aufmerksamkeit, Gedächtnisschwäche, Suizidgedanken und suizidales Verhalten, Somnambulismus, Schlaflosigkeit.

Störungen des Nervensystems

Schläfrigkeit, Schwindel, Parästhesie/Hypoästhesie und sehr selten Krampfanfälle.

Funktionsstörungen des Herzens

Herzklopfen.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Epistaxis, pulmonale Eosinophilie.

Gastrointestinale Beschwerden

Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, Durchfall.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Erhöhte ALT und AST, sehr selten Hepatitis (einschliesslich cholestatische, hepatozelluläre und «mixed-pattern» Leberschädigung).

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Angioödem, Erythema multiforme, Erythema nodosum, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria, Hämatome.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates

Arthralgie, Myalgie einschliesslich Muskelkrämpfe.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Asthenie/Müdigkeit, Ödeme, Fieber.

Überdosierung

Zur Behandlung einer Überdosierung von Montelukast sind keine spezifischen Informationen verfügbar. In Studien bei chronischem Asthma wurde Montelukast in einer Dosierung von bis zu 200 mg/Tag während 22 Wochen von Patienten eingenommen, und in Kurzzeitstudien in einer Dosierung von bis zu 900 mg/Tag während ungefähr einer Woche an Patienten abgegeben, ohne dass erhebliche klinische Nebenwirkungen aufgetreten wären.

Nach Markteinführung und aus klinischen Studien gab es Berichte über akute Überdosierung bei Kindern mit Montelukast. Diese schliessen Berichte ein, bei denen Erwachsene und Kinder Dosen bis zu 1000 mg einnahmen. Die dabei beobachteten klinischen und labortechnischen Befunde unterschieden sich nicht vom Sicherheitsprofil bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten. In der Mehrheit der Berichte über Überdosierung gab es keine unerwünschten Wirkungen. Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen waren entsprechend dem Sicherheitsprofil von Montelukast und schlossen Abdominalschmerzen, Schläfrigkeit, Durst, Kopfschmerzen, Erbrechen, und psychomotorische Hyperaktivität ein.

Es ist nicht bekannt, ob Montelukast durch eine Peritoneal- oder Hämodialyse dialysierbar ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: R03DC03

Die Cysteinyl-Leukotriene (LTC4, LTD4, LTE4) sind starke Entzündungseicosanoide, welche von verschiedenen Zellen einschliesslich der Mastzellen und der Eosinophilen freigesetzt werden. Diese wichtigen proasthmatischen Mediatoren binden an die Cysteinyl-Leukotrien-(CysLT)-Rezeptoren. Der CysLT-Typ-1-(CysLT1)-Rezeptor wird in den menschlichen Atemwegen einschliesslich glatten Muskelzellen und Makrophagen sowie auf anderen pro-inflammatorischen Zellen (einschliesslich Eosinophilen und gewissen myeloiden Stammzellen) gefunden. Die Cysteinyl-Leukotriene wurden in Wechselbeziehung mit der Pathophysiologie von Asthma und allergischer Rhinitis gebracht. Die Leukotrien-vermittelten Wirkungen beim Asthma beinhalten eine Anzahl von Atemwegsreaktionen wie Bronchokonstriktion, Schleimsekretion, vaskuläre Permeabilität und Rekrutierung von Eosinophilen.

Bei allergischer Rhinitis werden die Cysteinyl-Leukotriene von der Nasenschleimhaut nach Kontakt mit einem Allergen sowohl während Früh- als auch Spätphasereaktionen freigegeben und werden mit den Symptomen der allergischen Rhinitis in Verbindung gebracht. Bei intranasaler Reizung mit Cysteinyl-Leukotrienen wurde eine Erhöhung des Atemwiderstandes in der Nase und Symptome einer Nasenobstruktion beobachtet.

Montelukast ist eine Substanz mit antiinflammatorischen Eigenschaften, welche die Parameter der asthmatischen Entzündungsreaktion signifikant verbessert. Basierend auf biochemischen und pharmakologischen Versuchen bindet Montelukast mit hoher Affinität und Selektivität an den CysLT1-Rezeptor (dies mit Vorzug zu anderen pharmakologisch wichtigen Atemwegsrezeptoren, wie der prostanoide, der cholinerge oder der β-adrenerge Rezeptor). Montelukast hemmt wirkungsvoll und ohne agonistische Aktivität die physiologischen Wirkungen von LTC4, LTD4 und LTE4 am CysLT1-Rezeptor.

Bei Asthmapatienten bewirkt Montelukast eine ausgeprägte Hemmung der Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptoren der Atemwege, wie durch dessen Fähigkeit, die inhalative LTD4 bewirkte Bronchokonstriktion zu hemmen, gezeigt worden ist. Niedrige Dosierungen von 5 mg bewirken eine substantielle Blockierung der LTD4-induzierten Bronchokonstriktion. Montelukast bewirkt eine Bronchodilation innerhalb von 2 Stunden nach oraler Einnahme; diese Wirkung trat additiv zur β-Agonisten-vermittelten Bronchodilatation auf.

Klinische Studien – Asthma

In klinischen Studien ist Montelukast bei Erwachsenen wirksam, in der chronischen Behandlung des Asthmas, einschliesslich der Tag- und Nachtsymptome, der Behandlung der Aspirin-sensiblen Asthmapatienten und der anstrengungsinduzierten Bronchokonstriktion. In der Erhaltungstherapie des chronischen Asthmas ist Montelukast alleine oder in Kombination mit anderen Substanzen wirksam. Montelukast und inhalative Kortikosteroide können gleichzeitig angewendet werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Montelukast kann die Dosis der inhalativen Steroide reduziert werden.

Erwachsene von 15 Jahren und älter

In zwei ähnlich angelegten, doppelblinden und placebokontrollierten Studien über 12 Wochen bei erwachsenen Asthmapatienten von 15 Jahren und älter zeigte Montelukast in einer Dosierung von 10 mg pro Tag als Einmaldosis am Abend signifikante Verbesserungen der Parameter zur Asthmakontrolle, wie die Asthmasymptome, die Asthma-bezogenen Ereignisse, die Lungenfunktionsprüfung und den Gebrauch an zusätzlichen β-Agonisten «nach Bedarf».

Im Vergleich mit Placebo verbesserte Montelukast die von den Patienten geschilderten Tagessymptome und das nächtliche Erwachen statistisch signifikant. Ebenso fielen die asthmaspezifischen Ereignisse, wie Asthmaanfälle, Therapieabbrüche wegen Verschlechterung des Asthmas, Asthmaexazerbationen und asthmafreie Tage, besser aus als in der Placebogruppe.

Die von Ärzten und Patienten stammenden globalen Bewertungen über das Asthma und die asthmaspezifischen Bewertungen bezüglich der Lebensqualität (in allen Gebieten einschliesslich normaler täglicher Aktivitäten und der Asthmasymptome) fielen statistisch signifikant besser aus als unter Placebo. Im Vergleich zu Placebo bewirkte Montelukast eine statistisch signifikante Verbesserung im forcierten exspiratorischen Volumen in der 1. Sekunde (FEV1) am Morgen, in der exspiratorischen Peak-Flow-Rate (PEFR) am Vormittag und Nachmittag und senkte statistisch signifikant die Anwendung von β-Agonisten «nach Bedarf».

Eine Wirkung wurde nach der ersten Dosis beobachtet und hielt während des ganzen 24-Stunden Dosierungsintervalls an. Nach Abbruch der Behandlung mit Montelukast nach 12 Wochen wurde keine Häufung von Asthmaexazerbationen festgestellt.

Im Vergleich zu inhalativem Beclomethason (200 μg zweimal täglich mit einer Vorschaltkammer appliziert) erzielte Montelukast initial ein vorübergehend grösseres Ansprechen, Beclomethason bewirkte jedoch während der ganzen Dauer der 12-wöchigen Studie einen anhaltend grösseren durchschnittlichen Behandlungseffekt. Die Wirkung von Montelukast ist schwächer als diejenige von inhalativen Steroiden.

Wirkungen bei Patienten mit gleichzeitiger inhalativer Kortikosteroidtherapie

In separaten Studien bei Erwachsenen wurde die Möglichkeit bei Montelukast aufgezeigt, zusätzlich zur klinischen Wirkung von inhalativen Kortikosteroiden eingesetzt zu werden, womit bei gleichzeitiger Anwendung eine Senkung der Steroiddosis möglich war. In einer placebokontrollierten Studie, in welcher die Patienten eine initiale Dosis an inhalativen Steroiden von etwa 1600 µg pro Tag erhielten, konnte die Steroiddosis in der Einschlussphase der Studie unter Placebo um etwa 37% gesenkt werden. Montelukast erlaubte eine weitere Reduktion der inhalativen Kortikosteroiddosis um 47% verglichen mit 30% bei Placebo. In dieser Studie lag der Anteil von Patienten mit erfolgreichem Ausschleichen der inhalativen Steroide bei 40% unter Montelukast und bei 29% unter Placebo. Die Mehrheit der Patienten mit Bedarf an inhalativen Steroiden muss jedoch trotz Kombination mit Montelukast die Steroidbehandlung weiterführen. Bei Patienten mit nachgewiesenem Bedarf an inhalativen Steroiden ist die Wirkung von Montelukast nicht ausreichend, um ein Absetzen der inhalativen Steroide zu ermöglichen. Patienten mit regelmässiger Inhalation von β-Agonisten in fixer Dosierung sollten nicht mit Montelukast behandelt werden. In einer anderen Studie erlaubte Montelukast einen zusätzlichen klinischen Nutzen bei einer Gruppe von ähnlichen Patienten, welche ihre inhalativen Kortikosteroide (Beclomethason 400 μg pro Tag) beibehielten, aber hierüber nicht entsprechend kontrolliert wurden. Der plötzliche und vollständige Abbruch der Therapie mit Beclomethason bei Patienten, welche sowohl Montelukast als auch Beclomethason erhielten, bewirkte bei einigen Patienten eine klinische Verschlechterung. Unter Montelukast sollten inhalative Steroide höchstens schrittweise abgesetzt werden. Bei Aspirin-sensitiven Patienten, welche fast alle gleichzeitig inhalative und/oder perorale Kortikosteroide erhielten, zeigte Montelukast eine signifikante Verbesserung der Parameter der Asthmakontrolle.

Wirkungen bei anstrengungsinduzierter Bronchokonstriktion

In einer Dosierung von 10 mg einmal pro Tag verhinderte Montelukast bei Erwachsenen von 15 Jahren und älter die anstrengungsinduzierte Bronchokonstriktion (AIB). In einer 12-wöchigen Studie verminderte Montelukast statistisch signifikant das Ausmass und die Dauer des FEV1-Abfalls während 60 Minuten nach einer Anstrengung, den maximalen prozentualen Abfall des FEV1 nach einer Anstrengung und die Erholungszeit bis innerhalb 5% des FEV1 vor Anstrengung. Die Wirkung blieb während der ganzen Behandlungsperiode konstant bestehen, was darauf hindeutet, dass keine Toleranzentwicklung auftrat. In einer separaten Cross-over-Studie wurde eine Schutzwirkung nach 2 Einmaltagesdosen beobachtet.

Wirkungen auf die asthmatische Entzündungsreaktion

In klinischen Studien verhinderte Montelukast die Früh- und die Spätphase der Bronchokonstriktion nach Antigenexposition. Da die Infiltration von Entzündungszellen (Eosinophilen) beim Asthma eine wichtige Rolle spielt, wurde die Wirkung von Montelukast auf die Eosinophilen im peripheren Blut und in den Atemwegen geprüft. In klinischen Phase IIb und Phase III Studien vermochte Montelukast im Vergleich zu Placebo die Eosinophilen im peripheren Blut statistisch signifikant zu senken, d.h. um ungefähr 15% des Ausgangswertes.

Klinische Studien – Allergische Rhinitis

Die Wirksamkeit von Montelukast bei der Behandlung von saisonaler allergischer Rhinitis wurde in ähnlich angelegten, randomisierten, 2-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei 4924 eingeschlossenen Patienten (1751 Patienten wurden mit Montelukast behandelt) untersucht. Die Patienten waren bei Studienbeginn im Alter von 15 Jahren und älter mit saisonaler allergischer Rhinitis in der Vorgeschichte, einem positiven Hauttest gegenüber mindestens einem relevanten saisonalen Allergen sowie aktiven Symptomen saisonaler allergischer Rhinitis.

Eine kombinierte Auswertung der drei pivotalen Studien zeigte, dass Montelukast 10 mg Tabletten, verabreicht einmal täglich am Abend an 1189 Patienten, im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung in den folgenden Bereichen erzielte: beim primären Endpunkt Nasensymptome am Tag und den individuellen Komponenten (Nasenverstopfung, Rhinorrhö, Jucken der Nase und Niesen); bei Nachtsymptomen und den individuellen Komponenten (verstopfte Nase beim Erwachen, Schwierigkeiten beim Schlafengehen und Aufwachen während der Nacht); bei kombinierten Symptomen (zusammengesetzt aus Nasensymptome am Tag und in der Nacht); bei der Gesamtbewertung der allergischen Rhinitis durch den Patienten und den behandelnden Arzt.

Als aktive Kontrolle wurde Loratadin 10 mg in diese Studien eingeschlossen (siehe untenstehende Tabelle).

Kombinierte Analyse der durchschnittlichen Symptome bei Patienten mit saisonaler allergischer Rhinitis in den 3 pivotalen Studien

Montelukast 10 mgPlaceboAktive Kontrolle(Loratadin 10 mg)
SymptomeNAusgangs­wertÄnderung vs Ausgangs­wertNAusgangs­wertÄnderung vs Ausgangs­wertNAusgangs­wertÄnderung vs Ausgangs­wert
Nasensymp­tome am Tag11892,11-0,38*12032,12-0,299372,08-0,47*
Nachtsymp­tome11901,48-0,28*12031,48-0,189371,47-0,24*
Kombinierte Symptome11901,84-0,34*12031,84-0,249381,82-0,37*

* Statistisch unterschiedlich vs Placebo (p <0,001).

Die Studien waren nicht angelegt für einen statistischen Vergleich zwischen Montelukast und der aktiven Kontrolle (Loratadin).

In einer separaten 4-wöchigen Studie, in welcher Montelukast einmal täglich am Morgen verabreicht wurde, war die Wirksamkeit über die ersten zwei Wochen signifikant verschieden von Placebo und übereinstimmend mit der Wirkung in den Studien mit Verabreichung am Abend. Zudem stand die Wirkung über die ganzen 4 Wochen in Einklang mit den 2-wöchigen Ergebnissen.

Bei Patienten im Alter von 15 Jahren und älter mit saisonaler allergischer Rhinitis, welche Montelukast erhielten, wurde im Vergleich zu Placebo während den Doppelblind-Behandlungsphasen eine mittlere Verminderung von 13% der Gesamtzahl der Eosinophilen im Blut beobachtet.

Die Wirksamkeit von Montelukast in der Behandlung von perennialer allergischer Rhinitis wurde in zwei ähnlich angelegten, randomisierten, 6-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei 3235 eingeschlossenen Patienten (1632 Patienten wurden mit Montelukast behandelt) untersucht. Die Patienten waren 15 bis 82 Jahre alt, hatten eine Vorgeschichte von perennialer allergischer Rhinitis, hatten einen positiven Hauttest bezüglich relevanter perennialer Allergene (einschliesslich Staubmilben, tierischen Hautschuppen, und Schimmelpilzsporen) und hatten aktive Symptome von perennialer allergischer Rhinitis bei Studienbeginn.

In einer Studie resultierte die Behandlung von 1000 Patienten mit Montelukast 10 mg Tabletten einmal täglich, verglichen mit Placebo, in einer statistisch signifikanten Verbesserung des primären Endpunktes, «Daytime Nasal Symptom Score», und den individuellen Komponenten des Endpunktes (verstopfte Nase, laufende Nase, und Niesen). Montelukast zeigte im Vergleich zu Placebo auch eine Patienten empfundene Verbesserung der allergischen Rhinitis, gemessen an den sekundären Endpunkten «Global Evaluation of Allergic Rhinitis by Patient», und «Rhinoconjunctivitis Quality-of-Life overall score» (Durchschnitt der Beurteilung der 7 Bereiche Aktivität, Schlaf, nicht-nasale und nicht-okuläre Symptome, praktische Probleme, nasale Symptome, okuläre Symptome, und Gefühle). In einer zweiten Studie zeigte Montelukast keine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber Placebo bezüglich des primären Endpunktes, der die durchschnittlichen Werte der einzelnen Komponenten wie verstopfte Nase, Rhinorrhea, Niesen und Jucken beinhaltete. In einer post-hoc Analyse war jedoch der Durchschnitt von 3 ausgewählten einzelnen Komponenten (verstopfte Nase, Rhinorrhea, und Niesen) für Montelukast besser als für Placebo.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Montelukast schnell und beinahe vollständig resorbiert. Für die 10 mg Filmtablette wird die höchste mittlere Plasmakonzentration (Cmax) bei Erwachsenen im Nüchternzustand 3 Stunden (Tmax) nach Verabreichung erreicht. Die mittlere orale Bioverfügbarkeit beträgt 64%. Die orale Bioverfügbarkeit und Cmax werden durch eine Standard-Mahlzeiteneinnahme nicht beeinflusst.

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden in klinischen Studien, in denen die 10 mg Filmtabletten ohne Berücksichtigung des Zeitpunktes der Nahrungsaufnahme gegeben wurden, nachgewiesen.

Distribution

Montelukast wird zu mehr als 99% an Plasmaproteine gebunden. Das Steady-state Verteilungsvolumen von Montelukast schwankt zwischen 8–11 Litern. Studien mit radioaktiv markiertem Montelukast bei Ratten wiesen eine minimale Verteilung durch die Blut-Hirn-Schranke nach. Daneben konnten minimale Konzentrationen von radioaktiv markiertem Montelukast 24 Stunden nach der Verabreichung in allen anderen Geweben nachgewiesen werden.

Metabolismus

Montelukast wird zu einem hohen Anteil metabolisiert. In Studien mit therapeutischen Dosierungen sind Plasmakonzentrationen der Metaboliten von Montelukast bei Erwachsenen und Kindern im Steady-state kaum nachweisbar.

In vitro Studien, welche menschliche Lebermikrosomen verwendeten, weisen darauf hin, dass die Cytochrome P450 3A4, 2C8 und 2C9 in den Metabolismus von Montelukast involviert sind. Aufgrund weiterer in vitro Resultate bei menschlichen Lebermikrosomen zeigen therapeutische Plasmakonzentrationen von Montelukast keine Hemmung auf die Cytochrome P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 oder 2D6.

Elimination

Die Plasmaclearance von Montelukast schwankt bei gesunden Erwachsenen um 45 ml/min und die Plasmahalbwertszeit lag zwischen 2,7–5,5 Stunden. Nach einer oralen Dosis von radioaktiv markiertem Montelukast konnten 86% der Radioaktivität in einer Stuhlsammlung über 5 Tage wieder gewonnen werden und <0,2% wurde im Urin gefunden. In Verbindung mit Schätzungen der oralen Bioverfügbarkeit von Montelukast deutet dies darauf hin, dass Montelukast und seine Metaboliten fast ausschliesslich über die Galle ausgeschieden werden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Ältere Patienten: Bioverfügbarkeit 61%, tmax 2,8 h ± 1 h, AUC nicht signifikant verschieden von jungen Erwachsenen, Cl 31 ml/min, t½ = 6,6 h.

Milde bis mittlere Leberinsuffizienz: Bioverfügbarkeit 52%, Cl 27 ml/min, AUC (+ 41%), t½ = 7,4 h.

Für ältere Patienten oder für Patienten mit Niereninsuffizienz oder milder bis mässiggradiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung nötig. Über die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score >9) liegen keine klinischen Angaben vor.

Präklinische Daten

Die Anzeichen von Toxizität bei Tieren umfassten erhöhte Speichelsekretion, gastrointestinale Symptome, weicher Stuhl und Ionen-Ungleichgewicht. Diese kamen bei Dosierungen vor, die zu einer mehr als 17-fachen systemischen Exposition führten im Vergleich zur verwendeten Dosierung in der klinischen Anwendung. Die Nebenwirkungen zeigten sich bei Affen bei Dosen von 150 mg/kg/Tag (>232-fache systemische Exposition im Vergleich zur klinischen Dosis). In Tierstudien beeinflusste Montelukast die Fertilität oder die Reproduktionsleistung nicht bei einer systemischen Exposition, welche die systemische Exposition in der klinischen Anwendung um mehr als das 24-Fache überschritt. Eine leichte Verminderung des Körpergewichts wurde bei den Nachkommen in der Fertilitätsstudie bei weiblichen Ratten bei Dosen von 200 mg/kg/Tag festgestellt (>69-fache systemische Exposition im Vergleich zur klinischen Anwendung). In Studien bei Kaninchen wurde eine höhere Inzidenz von unvollständiger Ossifikation im Vergleich zur Kontrollgruppe bei einer systemischen Exposition beobachtet, welche die systemische Exposition in der klinischen Anwendung um mehr als das 24-Fache überschritt. Es wurden keine Anomalien bei Ratten beobachtet. Montelukast passiert die Plazentarschranke und erscheint in der Muttermilch von Tieren. Montelukast war weder mutagen in in vitro und in vivo Untersuchungen noch tumorigen bei Nagetieren. Es wurden keine phototoxischen Effekte beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C), in der Originalpackung vor Licht geschützt und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

62798 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen/Schweiz.

Stand der Information

Juni 2015.

Verwendung dieser Informationen

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