Tarka Filmtabl 100 Stk

Tarka Filmtabl 100 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Verapamili hydrochloridum, Trandolaprilum.

Hilfsstoffe: Excip. pro compr. obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten: 180 mg Verapamili hydrochloridum und 2,0 mg Trandolaprilum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Essentielle Hypertonie, wenn eine Kombinationstherapie indiziert ist.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die übliche Tagesdosis beträgt: 1 Filmtablette Tarka morgens vor, zum oder nach dem Frühstück.

Falls die Einnahme am Morgen vergessen wird, kann diese bis zum Mittag nachgeholt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten: Im Prinzip kann die übliche Tagesdosis verwendet werden; es soll jedoch in Betracht gezogen werden, dass ältere Patienten stärker reagieren könnten (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Pädiatrie: Die Anwendung von Tarka bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht. Daher wird die Anwendung bei dieser Altersgruppe nicht empfohlen.

Niereninsuffizienz: Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin-Clearance zwischen 10-30 ml/Min.) kann eine freie Kombination aus Gopten 0,5 mg und Isoptin retard (120 mg) eingesetzt werden.

Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann eine freie Kombination aus Gopten 0,5 mg und Isoptin retard (120 mg) eingesetzt werden.

Kontraindikationen

Tarka darf nicht angewendet werden:

  • bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirk- oder Hilfsstoffe;
  • bei kardiogenem Herz-Kreislauf-Schock;
  • bei kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt mit Komplikationen wie Bradykardie, ausgeprägte Hypotonie, Linksherzinsuffizienz;
  • bei schweren Erregungsleitungsstörungen wie sinuatrialer Block, AV Block II. und III. Grades bei Patienten ohne funktionierenden Herzschrittmacher;
  • bei Sinusknoten-Syndrom (Bradykardie-Tachykardie-Syndrom) bei Patienten ohne funktionierenden Herzschrittmacher;
  • bei Vorhofflimmern/-flattern bei Patienten mit akzessorischem Leitungsbündel (z.B. Wolff-Parkinson-White-, Lown-Ganong-Levine-Syndrom). Bei diesen Patienten ist die Behandlung mit Verapamilhydrochlorid mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten einer ventrikulären Tachyarrhythmie einschliesslich Kammerflimmern verbunden;
  • bei schwerer Herzinsuffizienz;
  • bei Herzinsuffizienz mit verringerter linksventrikulärer Auswurffraktion LVEF ≤35% und/oder pulmonalkapillärem Verschlussdruck über 20 mm Hg;
  • wenn sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer ein angioneurotisches Ödem entwickelt hatte;
  • bei hereditärem/idiopathischem Angioödem;
  • In der Schwangerschaft und Stillzeit
  • bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre);
  • während der Desensibilisierungstherapie mit Bienen- oder Wespengift (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»);
  • bei schwerer Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance <30 ml/Min);
  • bei Dialyse;
  • bei Leberzirrhose mit Aszites.
  • bei Aorten- oder Mitralklappenstenose, obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie;
  • bei primärem Aldosteronismus;
  • bei Patienten, die mit Beta-Rezeptorenblockern i.v. behandelt werden (Ausnahme: Intensivstation);
  • bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2), sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1.73 m2 ist die Kombination von Tarka mit Aliskiren kontraindiziert (siehe Rubrik «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
  • Gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern – einschliesslich Tarka – oder von Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) bei Patienten mit diabetischer Nephropathie.
  • Gleichzeitige Anwendung mit Ivabradin (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Symptomatische Hypotonie

Namentlich nach der ersten Dosis von Tarka kann es gelegentlich zu einer Hypotonie kommen, insbesondere bei Patienten mit einem aktivierten RAAS (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System) z.B. infolge Volumenmangels oder Salzverlustes nach Diuretikaeinnahme (insbesondere wenn diese Behandlung erst vor Kurzem eingeleitet wurde; der Blutdruckabfall kann übermässig stark sein), natriumarmer Diät, Diarrhö, Erbrechen, Herzinsuffizienz, renovaskulärer Hypertonie.

Bei diesen Patienten sollte vorab der Volumen- und Salzhaushalt reguliert werden. Falls eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient flach gelagert werden. Der Volumenmangel oder das Salzdefizit sollten oral oder parenteral behoben werden. Bei vorangehender Diuretikatherapie soll das Diuretikum 3 Tage vor Behandlungsbeginn mit Tarka abgesetzt werden.

Bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulärer Erkrankung, bei denen ein übermässiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder einem zerebrovaskulären Ereignis führen kann, ist eine engmaschige Kontrolle während Behandlungsbeginn und bei Dosisanpassung erforderlich.

Niereninsuffizienz

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin-Clearance 10-30 ml/Min.) kann eine freie Kombination aus Gopten 0,5 mg und Isoptin retard (120 mg) eingesetzt werden.

Tarka kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Hyperkaliämie verursachen.

Bei bestehender Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz, renovaskulärer Hypertonie kann unter Tarka ein akutes Nierenversagen auftreten. Gleichzeitige Diuretikatherapie kann dazu beitragen. Gewöhnlich ist die Verminderung der Nierenfunktion nach Absetzen von Tarka reversibel. Die Nierenfunktion ist deswegen regelmässig – auch nach Einstellung der individuellen Dosis – zu überprüfen. Es ist auch zu bedenken, dass bei Patienten mit zwei funktionierenden Nieren eine einseitige renale Arterienstenose mit reversiblem Funktionsverlust auftreten kann, ohne dass eine Verschlechterung der Nierenfunktion bemerkt wird. In diesem Fall ist eine Renographie angezeigt, sofern nicht ein chirurgischer Eingriff innerhalb eines Monats vorgesehen ist.

Die Anwendung von Tarka bei Patienten mit einer mässig eingeschränkten Nierenfunktion sollte sehr vorsichtig erfolgen und die Nierenfunktion muss regelmässig kontrolliert werden (siehe auch «Kontraindikationen»). Verapamil kann durch eine Hämodialyse nicht entfernt werden (siehe auch «Kontraindikationen»).

Renovaskuläre Hypertonie

ACE-Hemmer können von Nutzen sein bis eine kurative Behandlung der renovaskulären Hypertonie durchgeführt werden kann. Das Risiko einer schweren arteriellen Hypotonie und Niereninsuffizienz ist erhöht, wenn Patienten mit früherer unilateraler oder bilateraler Nierenarterienstenose mit ACE-Hemmern behandelt werden. Diuretika können das Risiko weiter erhöhen. Der Verlust der Nierenfunktion kann bei lediglich kleinen Änderungen des Serum-Creatinins auftreten, selbst bei Patienten mit unilateraler Nierenarterienstenose. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung im Spital unter strenger medizinischer Überwachung initiiert werden, mit tiefen Dosen und vorsichtiger Dosisanpassung. Die Behandlung mit dem Diuretikum sollte gestoppt werden. Die Nierenfunktion sowie das Serum-Kalium sollten während den ersten Behandlungswochen überwacht werden.

Hyperkaliämie

Tarka kann eine Hyperkaliämie verursachen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Die Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind Niereninsuffizienz, Kalium-sparende Diuretika, die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hypokaliämie, Diabetes mellitus und/oder linksventrikuläre Dysfunktion nach einem Myokardinfarkt.

Bei Patienten, die eine kombinierte Behandlung mit den oben erwähnten Arzneimitteln benötigen, ist eine engmaschige Kontrolle der Serumkaliumspiegel erforderlich.

Proteinurie

Proteinurie kann besonders bei bestehender Einschränkung der Nierenfunktion oder bei Patienten auftreten, die mit relativ hohen Dosen eines ACE-Hemmers behandelt werden.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann eine freie Kombination aus Gopten 0,5 mg und Isoptin retard (120 mg) eingesetzt werden. Tarka sollte mit Vorsicht bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung, Leberinsuffizienz»).

Tarka ist kontraindiziert bei Leberzirrhose mit Aszites (siehe «Kontraindikationen»).

Sehr selten ist eine Behandlung mit einem ACE-Hemmer mit einem Syndrom verbunden, das mit cholestatischer Gelbsucht oder Hepatitis beginnt, zu einer fulminanten Nekrose fortschreitet und manchmal zum Tode führt. Der Mechanismus dieses Syndroms ist unbekannt. Bei Patienten, die Tarka einnehmen und eine Gelbsucht oder eine deutliche Erhöhung der Leberenzyme entwickeln, sollte Tarka abgesetzt werden und eine medizinische Nachbeobachtung erfolgen.

Diabetiker

In seltenen Fällen kann bei Diabetikern, die mit Insulin oder oralen Antidiabetika behandelt werden, eine Hypoglykämie bei gleichzeitiger ACE-Hemmer-Behandlung auftreten. Diabetiker sollten daher auf das Auftreten hypoglykämischer Reaktionen hingewiesen und entsprechend überwacht werden.

Neutropenie

Es liegen vereinzelte Berichte von Neutropenien vor, wobei ein kausaler Zusammenhang nicht aufgezeigt werden konnte. Das Risiko einer Neutropenie scheint dosis- und typ-bezogen zu sein und hängt vom klinischen Status des Patienten ab. Trotzdem wird wie bei allen ACE-Hemmern empfohlen, das Blutbild regelmässig zu untersuchen. Dies gilt insbesondere für Patienten mit einer Kollagenose mit oder ohne Nierenbeteiligung. Die Neutropenie ist nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel.

Chirurgische Eingriffe

Patienten, die eine Anästhesie erhalten, können unter Tarka eine Hypotonie entwickeln. Diese kann durch Gabe eines Plasmaexpanders korrigiert werden.

Ältere Patienten

Tarka ist nur an einer begrenzten Anzahl älterer Hypertoniker geprüft worden. Die vorliegenden pharmakokinetischen Daten zeigen, dass die systemische Verfügbarkeit von Tarka bei älteren Hypertonikern höher ist als bei jüngeren. Bei einigen älteren Patienten kann die blutdrucksenkende Wirkung ausgeprägter sein als bei anderen. Zu Beginn der Behandlung wird eine Überprüfung der Nierenfunktion empfohlen.

Husten

Während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer kann ein trockener und unproduktiver Hutsten auftreten, der nach Absetzen des Arzneimittels verschwindet.

ACE-Hemmer und Hämodialyse-Membranen

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und bestimmten Hämodialyse-Membranen (z.B. Polyacrylnitrat-methallylsulfonat-Membranen) wurden im Rahmen der Dialyse Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktoide Reaktionen) beschrieben.

LDL-Apherese

Lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Patienten bei gleichzeitiger LDL-Apherese und Behandlung mit ACE-Hemmern beobachtet.

Die Untersuchung der Patienten sollte eine Überprüfung der Nierenfunktion vor und eine engmaschige Kontrolle während der Behandlung beinhalten.

Akuter Myokardinfarkt

Wegen der Verapamil-Komponente in Tarka ist grosse Vorsicht geboten bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt und begleitenden Komplikationen, wie Bradykardie, ausgeprägter Hypotonie oder linksventrikulärer Dysfunktion (siehe auch «Kontraindikationen»).

Desensibilisierung

Zu anaphylaktischen Reaktionen (in einzelnen Fällen lebensbedrohlich) kann es bei Patienten kommen, die während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer eine Therapie zur Desensibilisierung gegen Tiergifte (z.B. Wespen- oder Bienengift) erhalten. Tarka muss daher abgesetzt werden, bevor mit der Desensibilisierungstherapie begonnen wird. In solchen Fällen darf Tarka überdies nicht durch einen Betablocker ersetzt werden. Selten kann es auch nach Insektenstichen zu anaphylaktischen Reaktionen kommen.

Angioneurotisches (Quincke-)Ödem

In seltenen Fällen wurden bei Patienten unter ACE-Hemmern, inkl. Trandolapril, Schwellungen im Bereich von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf beobachtet. In einem solchen Fall ist Tarka abzusetzen und der Patient ist bis zum Abklingen des Ödems zu überwachen. Beschränken sich die Ödeme auf das Gesicht, heilen sie in der Regel ohne Behandlung ab. Ein angioneurotisches Ödem mit Beteiligung des Kehlkopfes kann lebensbedrohlich sein, wegen des Risikos einer Atemwegsobstruktion. Erstreckt sich das Ödem auf Zunge, Glottis oder Kehlkopf, wird eine sofortige subkutane Gabe von 0,3-0,5 ml Adrenalin-Lösung 1:1000 empfohlen. Weitere geeignete Therapiemassnahmen sind einzuleiten.

Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe wurde im Vergleich zu Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe unter der Behandlung mit ACE-Hemmern eine höhere Inzidenz von Angioödemen beobachtet.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit idiopathischem angioneurotischem Ödem in der Anamnese. Tarka ist kontraindiziert, wenn ein angioneurotisches Ödem bereits als Nebenwirkung eines ACE-Hemmers aufgetreten ist (siehe auch «Kontraindikationen»).

Intestinale Angioödeme

Bei Patienten unter Behandlung mit ACE-Hemmern wurden auch intestinale Angioödeme berichtet. Dies sollte beachtet werden, wenn sich Patienten unter Trandolapril mit abdominalen Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen) melden.

Erkrankungen mit Störung der neuromuskulären Übertragung

Bei Krankheiten mit Störung der neuromuskulären Übertragung (Myasthenia gravis, Lambert-Eaton-Syndrom, fortgeschrittene Muskeldystrophie vom Duchenne-Typ) ist Tarka wegen des Wirkstoffes Verapamil mit Vorsicht anzuwenden.

Überleitungsstörungen/Bradykardie/Asystolie

Bei AV-Block I. Grades, Bradykardie (<50/Min.), Hypotonie (<90 mm Hg syst.), Vorhofflattern bei gleichzeitigem Vorliegen eines Präexzitationssyndroms, wie z.B. Wolff-Parkinson-White-(WPW)-Syndrom, besteht das Risiko, eine Kammertachykardie auszulösen. Bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz muss diese vor der Gabe von Tarka mit Herzglykosiden kompensiert werden.

Verapamil beeinflusst den AV- und den Sinusknoten und verlängert die AV-Überleitungszeit. Es ist bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht anzuwenden, da bei Entwicklung eines AV-Blocks II. oder III. Grades (Kontraindikation) oder eines uni-, bi- oder trifaszikulären Schenkelblocks nachfolgende Dosen oder die Behandlung mit Verapamilhydrochlorid abgesetzt werden müssen und bei Bedarf eine geeignete Therapie eingeleitet werden muss.

Verapamilhydrochlorid beeinflusst den AV- und den Sinusknoten und kann in seltenen Fällen einen AV-Block II. oder III. Grades, Bradykardie oder, in extremen Fällen, Asystolie hervorrufen. Dies tritt mit höherer Wahrscheinlichkeit bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom (Sinusknotenerkrankung) auf, die bei älteren Patienten häufiger vorkommt. Bei Patienten mit Bradykardie sollte Tarka mit Vorsicht eingesetzt werden.

Asystolie ist bei Patienten ohne Sick-Sinus-Syndrom in der Regel von kurzer Dauer (einige Sekunden oder weniger), mit spontaner Rückkehr zum AV-Knoten- oder normalen Sinusrhythmus. Wenn dies nicht sofort eintritt, ist unverzüglich eine entsprechende Behandlung einzuleiten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz (LVEF ≤35%) ist Tarka kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»).

Wegen der Verapamil-Komponente ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz und eingeschränkter linksventrikulärer Funktion (LVEF >35%) eine sorgfältige Nutzen-Risiko Abwägung vor Beginn der Behandlung mit Tarka erforderlich. Wenn der medikamentöse Einsatz von Tarka erforderlich ist, muss eine adäquate Therapie der Herzinsuffizienz vor dem Einsatz und für die gesamte Dauer der Tarka Behandlung gewährleistet sein.

Digoxin und Digitoxin

Bei gleichzeitiger Gabe von Digoxin und Verapamil wurde über eine 50-75-prozentige Erhöhung der Digoxinkonzentration im Plasma berichtet, die dann eine Reduzierung der Digoxin- und Digitoxindosis erforderlich machen. Verapamil führt ausserdem zu einer Reduzierung der Gesamtkörperclearance und extrarenalen Clearance von Digitoxin um 27% bzw. 29% (siehe «Interaktionen»).

HMG-CoA-Reduktasehemmer («Statine»)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil wurde über eine Erhöhung des Plasmaspiegels von Simvastatin (metabolisiert über CYP3A4) berichtet.

Über ein erhöhtes Myopathie-/Rhabdomyolyse-Risiko wurde bei der gleichzeitigen Anwendung von Verapamil und hohen Dosen von Simvastatin berichtet. Die Simvastatindosis (und anderer Statine, wie Atorvastatin und Lovastatin, die über CYP3A4 metabolisiert werden) sollte entsprechend angepasst werden (siehe «Interaktionen»).

Lactose

Tarka 180 mg/2 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung enthalten Lactose. Jede Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung enthält 107 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen, hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Tarka nicht einnehmen.

Natrium

Eine Tablette enthält 1,12 mmol (oder 25,77 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter Diät.

Lithium

Die Kombination von Lithium und Tarka wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Siehe Rubrik «Interaktionen».

Interaktionen

Potentielle Interaktionen im Zusammenhang mit Verapamil

In vitro Studien zeigen, dass Verapamilhydrochlorid durch die folgenden Cytochrom P450 Isoenzyme metabolisiert wird: CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C18.

Verapamil ist ein Inhibitor des Cytochrom P450 Isoenzyms 3A4 sowie ein Inhibitor (kurzfristig) als auch Induktor (langfristig) von P-Gykoprotein (P-gp).

Bei gleichzeitiger Gabe von Verapamil mit den nachfolgenden Arzneimitteln sind folgende Interaktionen möglich:

Alphablocker: Erhöhung der Cmax von Prazosin (ca. 40%) ohne Beeinflussung der Halbwertszeit.

Erhöhung der AUC und der Cmax von Terazosin (ca. 24% bzw. 25%).

Eine Verstärkung des antihypertensiven Effekts ist möglich.

Antiarrhythmika: Die Wirkung auf die Plasma-Clearance von Flecainid ist gering (ca. <10%), die Plasma-Clearance von Verapamil bleibt unverändert.

Die orale Clearance von Chinidin wird um etwa 35% vermindert.

Die gleichzeitige Gabe von Chinidin und Verapamil kann zu Hypotonie und bei Patienten mit hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie zu Lungenödemen führen.

Antiasthmatika: Die orale und systemische Clearance von Theophyllin wird um etwa 20% vermindert.

Bei Rauchern ist die Reduktion geringer (ca. 11%).

Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Beschwerden ist zu beachten, dass Theophyllin ein Wirkstoff mit enger therapeutischer Breite ist.

Antikoagulantien: Anstieg der Cmax (bis zu 90%) und AUC (bis zu 70%) von Dabigatran. Das Blutungsrisiko kann erhöht und eine Dosisreduktion von Dabigatran entsprechend dem Label erforderlich sein.

Antikonvulsiva/Antiepileptika: Bei Patienten mit refraktären partiellen Anfällen wird die AUC von Carbamazepin erhöht (ca. 46%).

Die erhöhten Plasmaspiegel von Carbamazepin können unerwünschte Wirkungen wie Diplopie, Kopfschmerzen, Ataxie oder Schwindel hervorrufen.

Phenytoin: Verringerung des Plasmaspiegels von Verapamil.

Antidepressiva: Erhöhung der AUC von Imipramin (ca. 15%). Der Spiegel des aktiven Metaboliten Desipramin wird nicht beeinflusst. Es besteht ein Risiko einer orthostatischen Hypotonie.

Antidiabetika: Erhöhung der Cmax und AUC von Glyburid (ca. 28% bzw. 26%).

Arzneimittel gegen Gicht: Erhöhung der AUC von Colchizin (ca. 2.0-fach) und Cmax (ca. 1.3-fach). Die Colchizindosis ist zu verringern.

Antiinfektiva: Durch Clarithromycin, Erythromycin oder Telithromycin ist eine Erhöhung des Plasmaspiegels von Verapamil möglich. Dies sollte bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin, Erythromycin oder Telithromycin mit Verapamil beachtet werden.

Rifampicin senkt die AUC, Cmax und Bioverfügbarkeit von Verapamil (ca. 97%, 94% bzw. 92%).

Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin und Verapamil kann die blutdrucksenkende Wirkung abschwächen.

Antineoplastika: Bei gleichzeitiger oraler Verabreichung von Verapamil und Doxorubicin kam es bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom zu einem Anstieg der Halbwertszeit und Cmax von Doxorubicin (ca. 104% bzw. 61%). Bei Patienten mit fortgeschrittenen Neoplasmen beeinflusste intravenös verabreichtes Verapamil die Pharmakokinetik von Doxorubicin nicht.

Barbiturate: Phenobarbital erhöht die orale Clearance von Verapamil um das ca. 5-fache.

Benzodiazepine und andere Anxiolytika: Erhöhung der AUC sowie Cmax von Buspiron um das ca. 3,4-fache. Erhöhung der AUC und Cmax von Midazolam um das ca. 3-fache bzw. 2-fache. Erhöhung der Eliminationshalbwertszeit von Midazolam um 40%.

Betablocker: Bei Patienten mit Angina pectoris erhöhen sich AUC und Cmax von Metoprolol (ca. 32,5% und 41%) bzw. von Propranolol (ca. 65% und 94%).

Herzglykoside: Senkung der Gesamtclearance und der extrarenalen Clearance von Digitoxin (ca. 27% bzw. 29%).

Bei gleichzeitiger Gabe von Digoxin und Verapamil an gesunden Probanden erhöhte sich die Cmax von Digoxin um 44% und die C12 h um 53%. In einer anderen Studie erhöhten sich die Plasmakonzentration im Steady-state Css, die Cmax und die AUC um 44%, 45% bzw. 50%.

Falls notwendig, sollte die Glykosiddosis reduziert werden.

Bei Patienten mit Leberzirrhose wird die Wirkung auf die Kinetik von Digoxin durch Verapamil verstärkt.

H2-Rezeptor-Blocker: Cimetidin erhöht die AUC von R- bzw. S-Verapamil (ca. 25% bzw. 40%), entsprechend sinkt die Clearance von R- und S-Verapamil.

Immunologika/Immunsuppressiva: Erhöhung der AUC, Css und Cmax von Cyclosporin um ca. 45%.

Everolimus: Erhöhung der Cmax von Everolimus (um etwa das 2,3-fache), der AUC von Everolimus (um etwa das 3,5-fache) und der t1/2 von Everolimus (von 32 auf 37 Stunden). Erhöhung der Ctrough von Verapamil um etwa das 2,3-fache. Konzentrationsbestimmung und Dosisanpassung von Everolimus können notwendig sein.

Sirolimus: Erhöhung der AUC von Sirolimus um etwa das 2,2-fache; Erhöhung der AUC von S-Verapamil um etwa das 1,5-fache. Konzentrationsbestimmung und Dosisanpassung von Sirolimus können notwendig sein.

Eine Erhöhung des Plasmaspiegels von Tacrolimus ist möglich.

Blutlipidsenker (HMG-CoA-Reduktasehemmer, «Statine»):

Atorvastatin: Eine Erhöhung des Blutspiegels von Atorvastatin ist möglich, die AUC von Verapamil wird um etwa 43% erhöht.

Lovastatin: Eine Erhöhung des Blutspiegels von Lovastatin ist möglich, die AUC von Verapamil wird um etwa 63% und Cmax um etwa 32% erhöht.

Simvastatin: Die AUC von Simvastatin wird um etwa das 4,6-fache und die Cmax von Simvastatin um etwa das 2,6-fache erhöht.

Die Behandlung mit Statinen (wie Atorvastatin, Simvastatin oder Lovastatin) von Patienten, die Verapamil einnehmen, sollte mit der tiefsten Dosis begonnen und langsam erhöht werden. Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Verabreichung von Verapamil mit hohen Dosen von Simvastatin das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse erhöht. Wird Verapamil Patienten verabreicht, die bereits Statine wie Atorvastatin, Simvastatin oder Lovastatin einnehmen, sollte die Statindosis reduziert und je nach Bedarf langsam wieder erhöht werden.

Fluvastatin, Pravastatin und Rosuvastatin werden nicht durch CYP3A4 metabolisiert, es ist deshalb nicht wahrscheinlich, dass es zu einer Interaktion mit Verapamil kommt.

Serotonin-Rezeptoragonisten: Erhöhung der AUC und Cmax von Almotriptan (ca. 20% bzw. 24%).

Urikosurika: Sulfinpyrazon erhöht die orale Clearance von Verapamil um etwa das 3-fache, entsprechend sinkt die Bioverfügbarkeit um etwa 60%.

Die blutdrucksenkende Wirkung kann vermindert sein.

Andere Herzmittel: Die gleichzeitige Anwendung mit Ivabradin ist aufgrund der zusätzlichen herzfrequenz­senkenden Wirkung kontraindiziert (siehe «Kontra­indikationen»).

Sonstige: Grapefruitsaft erhöht die AUC von R- und S-Verapamil um etwa 37% bzw. 49%. Die Cmax von R- und S-Verapamil erhöhen sich um etwa 51% bzw. 75%. Die Eliminationshalbwertszeit und renale Clearance werden nicht beeinflusst. Verapamil sollte deshalb nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden.

Bei gleichzeitiger Einnahme mit Johanniskrautpräparaten sinkt die AUC von R- und S-Verapamil um etwa 78% bzw. 80%, entsprechend reduziert sich auch die Cmax.

Weitere Interaktionen mit Verapamil

Antihypertensiva, Diuretika, Vasodilatoren: Verstärkung der hypotonen Wirkung.

Herzwirksame Präparate (z.B. Antiarrhythmika, Betarezeptorenblocker etc.): Gegenseitige Wirkungsverstärkung auf Herz und Kreislauf (höhergradige AV-Blockierung, höhergradige Senkung der Herzfrequenz, Auftreten einer Herzinsuffizienz, verstärkte Blutdrucksenkung).

Intravenös verabreichte Beta-Rezeptorblocker: Während der Behandlung mit Tarka sollten keine Beta-Rezeptorblocker intravenös verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»). Die Kombination von Verapamil mit Beta-Rezeptorblockern kann zu einer schweren AV Reizleitungsstörung führen, die in einigen Fällen zu einer schweren Bradykardie führen kann. Eine schwerwiegende Kardiodepression kann ebenfalls auftreten.

HIV-Virostatika: Aufgrund des metabolischen Hemmungspotentials von gewissen HIV-Virostatika, wie Ritonavir, kann sich die Plasmakonzentration von Verapamil erhöhen. Die Plasmaspiegel sollten überwacht oder die Dosis von Verapamil reduziert werden.

Muskelrelaxantien: Wirkung kann erhöht sein.

Lithium: Erhöhte Lithium-Neurotoxizität wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamilhydrochlorid und Lithium beobachtet, bei gleichbleibendem oder erhöhtem Serumlithiumspiegel. Die zusätzliche Anwendung von Verapamilhydrochlorid hat jedoch unter stabiler oraler Lithium-Langzeitbehandlung auch zur Senkung des Serumlithiumspiegels geführt. Patienten, die beide Arzneimittel gleichzeitig anwenden, sind sorgfältig zu überwachen.

Prostaglandinsynthesehemmer (NSAIDS): Die Gabe von NSAIDS kann eine Verringerung der antihypertensiven Wirkung eines ACE-Hemmers bewirken. Bei zusätzlicher Einnahme oder dem Absetzen von NSAIDS sollte der Blutdruck enger überwacht werden. Die unerwünschte Wirkung von NSAIDs auf die Niere kann durch ACE-Hemmer verstärkt werden. Daher sollten Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung regelmässig überwacht werden. Darüber hinaus wurde beschrieben, dass NSAIDS und ACE-Hemmer einen additiven Effekt auf den Anstieg des Serumkaliumspiegels ausüben, während die Nierenfunktion abnehmen kann. Diese Effekte sind grundsätzlich reversibel und treten vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf.

Die Anwendung von ACE-Hemmern zusammen mit NSAIDS, einschliesslich Acetylsalicylsäure die in höheren Dosen z.B. zur Schmerzlinderung angewendet werden, ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu vermeiden.

Acetylsalicylsäure (z.B. Aspirin): Die gleichzeitige Anwendung von Verapamil und Acetylsalicylsäure kann das Nebenwirkungsprofil von Acetylsalicylsäure verstärken (kann das Risiko von Blutungen erhöhen).

Ethanol: Erhöhung der Ethanolplasmaspiegel. Ethanol erhöht das Risiko einer Hypotonie.

Colchizin: Colchizin ist ein Substrat für CYP3A und den Efflux-Transporter P-Gykoprotein (P-gp). Verapamil ist ein Hemmer von CYP3A und P-gp. Bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und Colchizin kann die Hemmung von P-gp und/oder CYP3A durch Verapamil zu einer erhöhten Colchizin Exposition führen. Die gleichzeitige Anwendung von Verapamil und Colchizin wird deshalb nicht empfohlen.

Dantrolen: Hyperkaliämie und Kardiodepression wurden nach Gabe von Dantrolen bei einem mit Verapamil behandelten Patienten mit koronarer Herzkrankheit beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Verapamil und Dantrolen wird nicht empfohlen.

Wegen der Trandolapril Komponente sind mit Tarka folgende Interaktionen möglich:

Diuretika: Die gleichzeitige Verabreichung mit Diuretika oder anderen Antihypertensiva kann die blutdrucksenkende Wirkung von Trandolapril verstärken.

Kaliumsparende Diuretika (Spironolactone, Amilorid, Triamteren) oder Kaliumpräparate können das Risiko einer Hyperkaliämie erhöhen, insbesondere bei bestehender Niereninsuffizienz.

Trandolapril kann den Kaliumverlust, welcher durch Thiazid-Diuretika verursacht wird, vermindern.

Insulin und orale Antidiabetika: Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Insulin oder oralen Antidiabetika kann es zu einer verstärkten Blutzuckersenkung kommen und damit zu einem erhöhten Risiko einer Hypoglykämie.

Lithium: die Ausscheidung von Lithium kann vermindert sein. Die Lithiumspiegel sollten überwacht werden.

Gold: Nitritoide Reaktionen (Symptome: Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie) sind in seltenen Fällen bei Patienten beobachtet worden, die gleichzeitig mit Goldinjektionen (Natriumaurothiomalat) und ACE-Hemmern (einschliesslich Tarka) behandelt wurden.

Hämodialysefilter (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»): Bei der Hämodialyse sollten keine Polyacrylnitrat-methallylsulfonat-Membranen (AN 69) verwendet werden, da mit ACE-Hemmern anaphylaktoide Reaktionen aufgetreten sind.

Anästhetika: die blutdrucksenkende Wirkung von bestimmten Anästhetika kann durch ACE-Hemmer verstärkt werden.

Allopurinol, Zytostatika, Immunsuppressiva, systemische Kortikoide, Procainamid: die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern kann zu einem erhöhten Leukopenie-Risiko führen.

Antazida: Antazida können zu einer verminderten Bioverfügbarkeit von ACE-Hemmern führen.

Sympathomimetika: Die antihypertensive Wirkung von ACE-Hemmern kann durch Sympathomimetika vermindert werden. Patienten sollen sorgfältig überwacht werden.

Neuroleptika und Antidepressiva: Wie bei allen Antihypertensiva verstärkt die Kombination von Trandolapril mit einem Neuroleptikum oder trizyklischen Antidepressiva das Risiko einer orthostatischen Hypotonie.

«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA) Systems mit ACE-Inhibitor (ACE-I), Angiotensin II Rezeptor-Blocker (ARB) oder Aliskiren

Unter der «dualen Blockade» des RAA-Systems mit ACE-I, ARB oder Aliskiren wurden häufiger Hypotonien, Synkopen, Hyperkaliämien und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) beobachtet, als im Vergleich zu einer Monotherapie mit diesen Substanzen (besonders bei normo- bis hypotensiven Patienten bei Therapiebeginn).

Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Anwendung von Tarka während der Schwangerschaft ist kontraindiziert.

Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fetus.

Bei Behandlungsbeginn muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen und während der Behandlung vermieden werden.

Bei der Einwirkung von ACE-Hemmern auf den Fötus wurde in der Literatur über Hypoplasie der Lunge von Neugeborenen, intrauterine Wachstumshemmung sowie persistierenden Ductus arteriosus und kraniale Hypoplasie berichtet.

Es liegen keine schlüssigen epidemiologischen Daten zum teratogenen Risiko nach Exposition mit ACE-Hemmern während des ersten Trimenons der Schwangerschaft vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

In einer publizierten retrospektiven epidemiologischen Studie schien es, dass Kinder, deren Mütter während dem ersten Trimester der Schwangerschaft mit ACE Inhibitoren behandelt wurden, ein höheres Risiko (relatives Risiko = 2,71, 95% Konfidenzintervall: 1,72–4,27) für schwerwiegende kongenitale Missbildungen aufwiesen im Vergleich zu Kindern, deren Mütter während dem ersten Trimester der Schwangerschaft keine Exposition gegenüber ACE Inhibitoren hatten. Die Anzahl der Fälle von Missbildungen ist klein und die Ergebnisse dieser Studie konnten bisher nicht wiederholt werden.

Da Tarka in der Schwangerschaft kontraindiziert ist, müssen Frauen im gebärfähigen Alter eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, sollten auf eine alternative antihypertensive Therapie mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, muss die Behandlung mit ACE-Hemmern sofort beendet werden und, falls angezeigt, eine alternative Therapie eingeleitet werden.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und toxische Effekte beim Neugeborenen (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) induzieren kann. Sollte es ab dem zweiten Trimenon der Schwangerschaft zur Exposition mit Trandolapril gekommen sein, sind Ultraschalluntersuchungen zur Kontrolle der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten engmaschig hinsichtlich Hypotonie überwacht werden.

Verapamil ist plazentagängig. Die Plasmakonzentration im Nabelvenenblut beträgt 20–92% der Plasmakonzentration des mütterlichen Blutes.

Im Tier wurden keine teratogenen Effekte gefunden. Embryotoxizität trat hingegen in der Ratte unter maternotoxischer Exposition auf (siehe «Präklinische Daten»).

Verapamil kann bei Einnahme am Ende der Schwangerschaft Kontraktionen hemmen. Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften können zudem eine fetale Bradykardie und eine Hypotonie nicht ausgeschlossen werden.

Bei Neugeborenen wurde ein erniedrigtes Geburtsgewicht, eine verringerte Nierendurchblutung und Anurie beobachtet. Nötigenfalls müssen geeignete Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung oder Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Kreislauf zu eliminieren.

Stillzeit

Die Anwendung von Tarka während der Stillzeit ist kontraindiziert.

Verapamilhydrochlorid wird in geringen Mengen in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Da keine Daten zur Anwendung von Trandolapril in der Stillzeit vorliegen, ist Trandolapril kontraindiziert. Eine alternative antihypertensive Therapie mit besser geeignetem Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist nötig, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Da es unter der blutdrucksenkenden Therapie zu Schwindel und Müdigkeit kommen kann, ist nicht auszuschliessen, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein kann. Dies gilt in verstärktem Masse bei Behandlungsbeginn, einer Behandlungsumstellung sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Mit Tarka sind keine Nebenwirkungen aufgetreten, die nicht von den Monokomponenten her bekannt sind. Zu den am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen gehören Husten, Kopfschmerzen, Verstopfung, Schwindel, Benommenheit und Hitzewallungen (siehe Tabelle unten).

Die spontan bei der Anwendung von Tarka gemeldeten oder in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen sowie Nebenwirkungen, welche für Verapamil oder Trandolapril berichtet wurden, gehen aus der folgenden Tabelle hervor. Für jedes Organsystem sind die unerwünschten Wirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit aufgeführt:

häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle. Für unerwünschte Wirkungen, deren Häufigkeit nicht verlässlich bestimmt werden kann, trifft die Häufigkeitsangabe «Einzelfälle» zu.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Organsystem

Häufigkeit

Neben­wirkungenTarka

Neben­wirkungenVerapamil

Neben­wirkungenTrandolapril

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich

Infektionen der oberen Atemwege

Selten

Herpes simplex

Infektionen der Harnwege

Bronchitis

Pharyngitis

Sehr selten

Bronchitis

Einzelfälle

Infektion der oberen Atemwege

Pharyngitis

Sinusitis

Rhinitis

Glossitis

Harnwegsinfektion

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten

Leukopenie

Anämie

Funktions­störungen der Thrombozyten und der weissen Blutkörper

Sehr selten

Leukopenie

Panzytopenie

Thrombozytopenie

Einzellfälle

Abfall von Hämoglobin und Hämatokrit

Agranulozytose.

Hämolytische Anämie

Agranulozytose

Panzytopenie

Hämolytische Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich

Hypersensitivität

Allergische Reaktionen

Selten

Akuter Bronchospasmus oder eine akute Zunahme einer vorbestehenden pulmonal-arteriellen Hypertonie(1)

Über­em­pfind­lich­keit

Einzellfälle

Angioneurotisches Ödem

Stevens-Johnson-Syndrom

Stoffwechsel- und Ernährungs­störungen

Gelegentlich

Hyperlipidämie

Selten

Anorexie

Hyperglykämie

Hyponatriämie

Erhöhte Cholesterinwerte

Hyperlipidämie

Gicht

Hyperurikämie

Anorexie

Erhöhter Appetit

Enzym Abnormalität

Einzelfälle

Erhöhter Appetit

Hyperkalämie

Hypercholesterolämie

Hyperglykämie

Hyponaträmie

Hyperurikämie

Gicht

Auffällige Enzymwerte

Hyperkaliämie

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich

Schläfrigkeit

Schlaflosigkeit

Abnahme der Libido

Selten

Halluzination

Depression

Schlafstörungen

Angstzustände

Körperliche Unruhe

Apathie

Sehr selten

Aggressivität

Angst

Depressionen

Nervosität

Einzelfälle

Schlaflosigkeit

Schlafstörungen

Halluzinationen

Verminderte Libido

Verwirrtheit

Erkrankungen des Nerven­systems

Häufig

Kopfschmerzen

Schwindel

Kopfschmerzen

Benommenheit

Gelegentlich

Tremor

Schläfrigkeit

Kopfschmerzen

Nervosität

Schwindel

Benommenheit

Müdigkeit

Parästhesie

Neuropathie

Tremor

Flush

Hautrötung

Wärmegefühl

Somnolenz

Selten

Kollaps

Apoplexie

Myoklonus

Synkope

Parasthesie

Migräne

Migräne ohne Aura

Geschmacks­störungen

Sehr selten

Zerebrale Blutungen

Gleichgewichts­störungen

Schlaflosigkeit

Parästhesien oder Hyperästhesien

Synkope oder akute Kreis­lauf­insuffizienz mit Bewusstlosigkeit

Geschmacks­störungen

Schwäche

Einzelfälle

Transitorisch ischämische Attacke

Schlaganfall

Myoklonus

Migräne

Extrapyramidale Symptome

Paralyse (Tetraparese)

Extrapyramidale Symptome

Transitorisch ischämische Attacke

Zerebrale Hämorrhagie

Gleich­gewichts­störungen

Verwirrung

Augenerkrankungen

Sehr selten

Sehstörungen/verschwommenes Sehen

Selten

Lidrand­entzündungen

Ödeme der Bindehaut

Störungen des Sehvermögens

Funktions­störung des Auges

Enzelfälle

Blepharitis

Ödem der Bindehaut

Augenerkrankung

Unscharfes Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig

Vertigo

Gelegentlich

Schwindel

Selten

Tinnitus

Vertigo

Tinnitus

Einzelfälle

Tinnitus

Herz- und Gefäss­erkrankungen

Häufig

AV-Block I. Grades

Hypotonie

Orthostatische Hypotonie

Schock

Flush

Hitzewallungen

Hypotonie

Gelegentlich

Palpitationen

Bradykarde Rhythmus­störungen

Hypotonie

Entwicklung oder Verstärkung einer Herzinsuffizienz

Periphere Ödeme

Orthostatische Regulations­störungen

Herzklopfen

Flush

Selten

Palpitationen

Tachykardie

Myokardinfarkt

Myokardischämie

Angina Pectoris

Herzversagen

Ventrikuläre Tachykardie

Tachykardie

Bradykardie

Bluthochdruck

Angiopathie

Orthostatische Hypotonie

Periphere Gefäss­störungen

Varizen

Sehr selten

Angina pectoris

Vorhofflimmern

AV-Block, komplett

AV-Block, unspezifisch

Bradykardie

Herzinsuffizienz

Herzstillstand

Hypotone Episoden einschliesslich Orthostase oder Blutdruck­schwankungen

Tachykardie

Einzelfälle

Myokardinfarkt

Sinusbradykardie

Asystolie

Arrhythmien

Ventrikuläre Tachykardie

Myokardischämie

Auffälliges EKG

Hypertonie

Angiopathie

Periphere Durch­blutungs­störung

Varizen

Atrioventrikulärer Block

Herzstillstand

Arrythmien

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig

Husten

Husten

Gelegentlich

Infektionen der oberen Atemwege

Kongestion der oberen Atemwege

Selten

Dyspnoe

Nasenbluten

Entzündungen im Rachen

Schmerzen im Rachen und Kehlkopf

Husten mit Schleimproduktion

Atembeschwerden

Sehr selten

Asthma

Dyspnoe

Nasennebenhöhlenverstopfung

Einzelfälle

Bronchialspasmen

Entzündung der oberen Atemwege

Kongestion der oberen Atemwege

Produktiver Husten

Rachenentzündung

Oropharyngeale Schmerzen

Epistaxis

Atemwegs­­erkrankungen

Atemnot

Bronchospasmus

Erkrankungen des Gastro­intestinal­trakts

Häufig

Obstipation

Übelkeit

Völlegefühl

Obstipation

Bauchbeschwerden

Bauchschmerzen

Gelegentlich

Magenschmerzen

Diarrhöe

Unspezifische Magen-Darm-Beschwerden

Übelkeit

Übelkeit

Diarrhö

Gastrointestinale Schmerzen

Konstipation

Gastrointestinale Beschwerden

Selten

Gastritis

Erbrechen von Blut

Dyspepsie

Abdominale Schmerzen

Erbrechen

Mundtrockenheit

Blähungen

Sehr selten

Trockener Mund/Kehle

Pankreatitis

Erbrechen

Einzelfälle

Bauchbeschwerden

Dyspepsie

Gastritis

Blähungen

Hämatemesis

Ileus

intestinale Angioödeme

Gingivahyperplasie

Ileus

Ileus

Intestinale Angioödeme

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten

Hepatitis

Hyper­bilirubin­ämie

Sehr selten

Cholestase

Hepatitis

Ikterus

Einzelfälle

Cholestatischer Ikterus

Reversible Erhöhung der Transaminasen und/oder der alkalischen Phosphatase

Pankreatitis

Ikterus

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut­zellgewebes

Gelegentlich

Gesichtsödem

Pruritus

Hautausschlag

Verstärktes Schwitzen

Hautausschlag

Juckreiz

Selten

Alopezie

Unspezifische Hauterkrankungen

Angio-(Quincke-)Ödem

Psoriasis

Schwitzen

Ekzeme

Akne

Hauttrockenheit

Funktionsstörungen der Haut

Sehr selten

Angioneurotisches Ödem

Erythema multiforme

Dermatitis

Psoriasis

Urtikaria

Stevens-Johnson-Syndrom

Erythema multiforme Purpura

Gingivahyperplasie

Einzelfälle

Toxisch epidermale Nekrose

Purpura

Ekzem

Akne

Trockene Haut

Photodermatitis

Stevens-Johnson-Syndrom

Haarausfall

Alopezie

Urtikaria

Stevens-Johnson Syndrom

Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom)

Erythema multiforme Psoriatische Dermatitis

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich

Rückenschmerzen

Muskelkrämpfe

Schmerzen in den Extremitäten

Selten

Arthralgie

Knochenschmerzen

Osteoarthritis

Sehr selten

Arthralgie

Myalgie

Myasthenie

Myalgie

Muskelschwäche

Arthralgie

Einzelfälle

Rückenschmerzen

Schmerzen in den Extremitäten

Knochenschmerzen

Osteoarthritis

Muskelspasmen

Verschlimmerung einer Myasthenia gravis, eines Lambert-Eaton-Syndroms und einer fortgeschrittenen Duchenne-Muskeldystrophie

Myalgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich

Polyurie

Selten

Azotämie

Nierenversagen

Azotämie

Polyurie

Pollakiurie

Sehr selten

Akute Niereninsuffizienz

Einzelfälle

Pollakisurie

Niereninsuffizienz

Hyperkaliämie

Erkrankungen der Geschlechts­organe und der Brustdrüse

Gelegentlich

Erektionsstörungen

Angeborene familiäre und genetische Störungen

Selten

Impotenz

Angeborene arterielle Missbildung

Ichthyosis

Sehr selten

Gynäkomastie

Erektile Dysfunktion

Gynäkomastie

Erhörter Prolaktinspiegel

Einzelfälle

Galaktorrhoe

Galaktorrhoe

Endokrine Störungen

Selten

Verminderte Glukosetoleranz

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichung­sort

Häufig

Kopfschmerzen

Asthenie

Gelegentlich

Brustschmerzen

Brustschmerzen

Peripheres Ödem

Unwohlsein

Abnormales Befinden

Selten

Ödeme

Müdigkeit

Sehr selten

Ödeme,

peripher Ödeme, unspezifisch

Abgeschlagenheit oder Asthenie

Müdigkeit

Einzelfälle

Fieber

Gefühlsstörung

Unwohlsein

Pyrexie

Untersuchungen

Gelegentlich

Auffälliger Leberfunktionstest

Selten

Hyperbilirubinämie

Sehr selten

Erhöhung der alkalischen Phosphatase

Erhöhung des Serumkaliumspiegels

Erhöhung der Transa­minasen

γGT-Anstieg

LDH-Erhöhung

Lipase-Anstieg

Immunoglobulin-Anstieg

Einzelfälle

Erhöhung der Harnstoff-Konzentration im Blut bzw. Plasma

Erhöhung der Kreatinin-Konzentration im Blut bzw. Plasma

Erhöhung der Prolaktin-Konzentration im Blut

Kreatinin im Blut erhöht

Alkaliphosphatase im Blut erhört

Harnstoff im Blut erhöht

Laktatdehydrogenase im Blut erhöht

Abnormalitäten im Elektro­kardio­gramm

Abnahme der Thrombozyten

Abnormalitäten in Labortests

Abnormalitäten im Leberfunktionstest

Erniedrigte Thrombozytenanzahl

Erhöhte Transaminasen

Erniedrigtes Hämoglobin

Erniedrigter Hämatokrit

(1) Bei Patienten mit chronisch obstruktiver Pneumopathie

Überdosierung

Die höchste in klinischen Studien untersuchte Dosis von Trandolapril liegt bei 16 mg. Diese Dosis rief keine Anzeichen oder Symptome von Unverträglichkeit hervor. Während einer Überdosierung mit Tarka sind, aufgrund der Trandolapril Komponente folgende Symptom zu erwarten: Hypotonie, Bradykardie, AV-Block, Asystolie und negative Inotropie.

Als Folge von Überdosierung sind Todesfälle aufgetreten.

Aufgrund des ACE-Hemmers sind während einer Überdosierung folgende Symptome zu erwarten: schwere Hypotonie, Schock, Benommenheit, Bradykardie, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Herzklopfen, Schwindel, Angst und Husten.

Die Therapiemassnahmen richten sich nach Zeitpunkt und Art der Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Vergiftungssymptome. Bei Vergiftungen mit grösseren Mengen dieses Retardpräparates ist zu beachten, dass eine Wirkstofffreisetzung und Resorption im Darm noch länger als 48 Stunden nach der Einnahme erfolgen kann. In Abhängigkeit vom Einnahmezeitpunkt ist damit zu rechnen, dass in der gesamten Länge des Magen-Darm-Kanals vereinzelt Agglomerate verquollener Tablettenreste, die als Wirkstoffdepots fungieren, vorhanden sein können.

Behandlung

Nach Einnahme einer Überdosierung von Tarka Tabletten sollte eine totale Magen-Darm-Spülung erwogen werden. Die weitere Resorption von Verapamil aus dem Magen- Darm-Trakt sollte durch Magenspülung, Verabreichung eines Absorptionsmittels (Aktivkohle) und eines Abführmittels vermieden werden.

Abgesehen von den allgemeinen Massnahmen (Aufrechterhaltung eines ausreichenden zirkulierenden Blutvolumens durch Gabe von Plasma oder Plasmaexpandern) gegen schwere Hypotonie (z.B. Schock), können zur inotropen Unterstützung auch Dopamin, Dobutamin oder Isoprenalin verabreicht werden.

Die empfohlene Behandlung einer Überdosierung mit Trandolapril beinhaltet die intravenöse Gabe von isotonischer Kochsalzlösung. Tritt eine Hypotonie auf, sollte der Patient in Schocklage gebracht werden. Falls verfügbar, sollte eine Behandlung mit Angiotensin-II-Infusion und/oder intravenöser Katecholamin-Gabe erwogen werden. Erfolgte die Einnahme vor kurzer Zeit, sollten Massnahmen zur Elimination von Trandolapril eingeleitet werden (z.B. Erbrechen, Magenspülung, Verabreichung eines Absorptionsmittels und Natriumsulfat). Es ist nicht bekannt, ob Trandolapril (oder der aktive Metabolit Trandolaprilat) mittels Hämodialyse eliminiert werden kann. Bei therapieresistenter Bradykardie ist eine Schrittmacher-Behandlung angezeigt. Vitalfunktionen, Serum-Elektrolyte und Creatinin-Konzentrationen sollten häufig kontrolliert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09BB10

Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik

Tarka enthält die beiden blutdrucksenkenden Wirkstoffe Verapamil und Trandolapril, die sich durch ihre unterschiedlichen Wirkungsmechanismen sinnvoll ergänzen.

Der antihypertensive Effekt des Verapamils beruht auf der starken calciumantagonistischen Wirkung. Durch die Hemmung des transmembranären Einstroms von Calciumionen werden der periphere Gefässwiderstand gesenkt, der Tonus der Gefässmuskelzelle gemindert und dadurch pathologisch erhöhte Blutdruckwerte unter gleichzeitiger Reduktion der Nachlast gesenkt.

Trandolapril wird nach oraler Gabe rasch in das aktive Trandolaprilat umgewandelt, einen spezifischen Hemmstoff des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE). Dadurch wird das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System gehemmt, welches eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Blutdruckes und des Gefässvolumens hat. Der periphere Gefässwiderstand wird gesenkt. Wie andere ACE-Hemmer hemmt auch Trandolapril den Abbau des vasodilatatorisch wirkenden Bradykinins.

Die Kombination von Trandolapril mit retardiertem Verapamil gewährleistet, dass der antihypertensive Effekt von Tarka über 24 Stunden anhält, so dass eine einmal tägliche Dosierung ausreicht.

Pharmakokinetik

Allgemeine Bemerkung

Zwischen Verapamil und Trandolapril sind keine pharmakokinetischen Interaktionen bekannt. Die Bioverfügbarkeit der beiden Substanzen im Kombinationspräparat unterscheidet sich nicht von derjenigen der Monopräparate. Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Einzelsubstanzen – Verapamil in Retardform und Trandolapril nichtretardiert – sind deshalb auf die Kombination übertragbar. Verapamil wird in dieser Kombination als retardierte Form eingesetzt, um entsprechend dem Trandolapril bzw. Trandolaprilat eine 24-Stunden-Wirkung zu erzielen.

Verapamilhydrochlorid ist ein racemisches Gemisch aus gleichen Teilen des R- und des S-Enantiomers. Verapamil wird in hohem Masse metabolisiert. Von den 12 identifizierten Stoffwechselprodukten hat nur Norverapamil eine nennenswerte pharmakologische Wirkung (ca. 20% der Verapamil-Aktivität). 6% der Verapamil-Dosis werden als Norverapamil eliminiert.

Absorption

Verapamil wird nach oraler Gabe zu mehr als 90% im Dünndarm resorbiert. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit beträgt wegen des ausgeprägten First-pass-Effektes nur 22%, mit einer relativ grossen Streuung von 10-35%. Die Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Absorption, jedoch erhöht Grapefruitsaft die Bioverfügbarkeit von Verapamil durch Hemmung des First-pass-Effektes.

Die maximale Plasmakonzentration (Cmax = 55-265 ng/ml, durchschnittlich 120 ng/ml) nach Gabe von retardiertem Verapamil wird nach 3-5 Stunden erreicht. Nach wiederholter Verabreichung von Verapamil retard wird der Steady-state nach 4 Tagen erreicht.

Trandolapril wird rasch resorbiert, die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Trandolapril wird innerhalb von 30 Minuten (t max) nach Gabe erreicht. Die Absorption beträgt zwischen 40-60% und ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Die absolute Bioverfügbarkeit von Trandolaprilat (aktiver Metabolit) beträgt 13-14%.

Die maximale Plasmakonzentration (Cmax = 2,5-9 ng/ml) des Trandolaprilats wird dosisabhängig nach 3-8 Stunden erreicht. Sowohl bei gesunden Probanden wie auch bei jungen und älteren Hypertonikern wird nach wiederholter Gabe eine Steady-state-Konzentration nach ca. 4 Tagen erreicht.

Distribution

Verapamil verteilt sich in allen Körpergeweben. Das Verteilungsvolumen liegt bei gesunden Probanden im Bereich von 1,8 bis 6,8 l/kg.

Die Plasmabindung von Verapamil beträgt ca. 90%. Verapamil passiert die Placenta. Es geht in die Muttermilch über; die Konzentration ist aber so gering, dass vom Verapamil mit keiner nennenswerten pharmakologischen Wirkung beim Säugling zu rechnen ist. Das Verteilungsvolumen beträgt 6 l.

Für Trandolapril(at) liegen keine Untersuchungen vor, ob es in die Muttermilch oder in die Placenta übergeht.

Die Plasmaproteinbindung von Trandolapril beträgt ca. 80% und ist konzentrationsunabhängig.

Die Bindung von Trandolaprilat ist konzentrations­abhängig und variiert von 65% bei 1'000 ng/ml bis 94% bei 0,1 ng/ml, was auf einen Sättigungsprozess der Bindung bei höheren Konzentrationen hindeutet.

Das Verteilungsvolumen beträgt 18 l.

Metabolismus

Verapamil wird fast vollständig metabolisiert. Bei gesunden Männern wird oral verabreichtes Verapamilhydrochlorid weitgehend in der Leber verstoffwechselt, wobei 12 Metaboliten identifiziert wurden (die meisten davon nur in Spuren). Als Hauptmetaboliten wurden verschiedene N- und O-dealkylierte Stoffwechselprodukte von Verapamil identifiziert.

In einer Studie an Hunden wurde beobachtet, dass von diesen Metaboliten nur Norverapamil eine nennenswerte pharmakologische Wirkung besitzt (etwa 20% derjenigen der Muttersubstanz).

Trandolapril wird durch Esterasen rasch zum aktiven Trandolaprilat metabolisiert. Daneben führen Zyklisierungsprozesse zu entsprechenden β-Lactamen, d.h. zu den Diketopiperazin-(DCP)-Derivaten von Trandolapril und Trandolaprilat. Die Derivate weisen keine ACE-Hemmung auf. Ein weiterer Metabolisierungsweg ist die Konjugation von Trandolapril und Trandolaprilat mit Glucuronsäure. Trandolapril wird nur zu einem geringen Anteil unverändert im Urin ausgeschieden.

Elimination

Verapamil und seine Metaboliten werden vorwiegend (70%) über die Niere eliminiert, davon nur insgesamt 3-4% als unveränderte Substanz. 16% des Verapamils werden in den Fäzes ausgeschieden. Die Gesamt-Clearance von Verapamil ist annähernd so hoch wie der Blutfluss in der Leber, und zwar ca. 1 l/h/kg (Bereich: 0,7–1,3 l/h/kg).

Bei gesunden Freiwilligen wird Trandolapril rasch aus dem Plasma eliminiert, mit einer mittleren Halbwertszeit von weniger als 1 Stunde.

Vom oral verabreichten Trandolapril werden nur sehr geringe Mengen (<0,5%) unverändert als Trandolapril und 9–14% als Trandolaprilat im Urin ausgeschieden. Ca. 66% des Trandolaprils werden über die Fäzes ausgeschieden.

Die effektive Halbwertszeit von Trandolaprilat liegt im Steady state bei 15–23 Stunden und macht einen kleinen Teil der verabreichten Dosis aus, welcher die Bindung am ACE im Plasma und im Gewebe repräsentiert.

Die renale Clearance von Trandolaprilat variiert dosisabhängig zwischen 0,15–4 Liter pro Stunde.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Die Plasmakonzentrationen von Trandolapril und Trandolaprilat sind bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von <30 ml/min und bei Hämodialyse-Patienten zweimal so hoch wie bei gesunden Probanden. Die renale Clearance ist um etwa 85% herabgesetzt. Bei verminderter Nierenfunktion wird eine Dosisanpassung empfohlen.

Die Nierenfunktion hat keinen Einfluss auf die Verapamilkinetik. Verapamil und Norverapamil werden durch Hämodialyse nicht wesentlich beseitigt.

Leberinsuffizienz

Nach oraler Verabreichung an Patienten mit leichter bis moderater alkoholischer Zirrhose sind die Plasmakonzentrationen von Trandolapril und Trandolaprilat verglichen mit gesunden Probanden um das 9-fache bzw. 2-fache erhöht, die Wirkung der ACE-Hemmung bleibt jedoch unverändert. Bei Leberinsuffizienz werden niedrigere Dosierungen empfohlen.

Bioverfügbarkeit und Eliminationshalbwertszeit des Verapamils sind bei Patienten mit Leberzirrhose erhöht. Die Kinetik des Verapamils ist jedoch bei Patienten mit kompensierter hepatischer Dysfunktion unbeeinflusst.

Kinder und Jugendliche

Zur Pharmakokinetik von Verapamil bei Kindern und Jugendlichen liegen nur begrenzte Daten vor. Nach intravenöser Verapamil Gabe betrug die mittlere Halbwertszeit von Verapamil 9,17 Stunden und die mittlere Clearance 30 l/h. Bei einem Erwachsenen mit 70 kg Körpergewicht sind es hingegen rund 70 l/h. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen nach oraler Verapamil Gabe scheinen bei Kindern und Jugendlichen etwas niedriger zu sein als bei Erwachsenen (siehe auch «Kontraindikationen»).

Ältere Patienten

Das Alter kann die Pharmakokinetik von Verapamil bei Patienten mit arterieller Hypertonie beeinflussen. Die Eliminationshalbwertszeit von Verapamil kann bei älteren Patienten verlängert sein. Die blutdrucksenkende Wirkung von Verapamil erwies sich als nicht altersabhängig (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei älteren Hypertonikern (über 65 Jahre) ist die Plasmakonzentration von Trandolapril erhöht. Die Plasmakonzentration von Trandolaprilat und die Hemmung des ACE sind jedoch sowohl bei älteren als auch bei jüngeren Hypertonikern ähnlich. Die Pharmakokinetik von Trandolapril und Trandolaprilat sowie die ACE-Hemmung sind vom Geschlecht unabhängig.

Siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Präklinische Daten

Allgemeine toxische Wirkungen wurden am Tier nur in Dosen beobachtet, die die maximale Dosis für den Menschen um ein Vielfaches übersteigen. Untersuchungen der Genotoxizität haben gezeigt, dass keine substanzbedingten Gefahren für den Menschen bestehen.

Bei oraler Applikation von Verapamil an Kaninchen in Dosen von 5 und 15 mg/kg KG sowie an Ratten in Dosen von 15–60 mg/kg KG wurden keine Hinweise auf eine substanzabhängige teratogene Wirkung gefunden; bei Ratten wurde nur nach einer im maternaltoxischen Bereich liegenden Tagesdosis von insgesamt 60 mg/kg KG ein embryotoxischer Effekt (eine über der Norm liegende Resorptionsrate) beobachtet.

Im Tierversuch wurde gezeigt, dass ACE-Hemmer tendenziell negative Effekte auf die spätfötale Entwicklung haben, die zum Absterben des Fötus und zu angeborenen Abnormitäten insbesondere des Schädels führten. Die Abnormitäten werden der pharmakologischen Wirkung von ACE-Hemmern zugeschrieben und in Zusammenhang mit dadurch bedingter Oligohydramnie gesehen.

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien haben gezeigt, dass Trandolapril einen Einfluss auf die Entwicklung der Niere hat; die Inzidenz an Dilatationen des Nierenbeckens war erhöht. Diese Veränderungen wurden bei Ratten bei Dosen von 10 mg/kg/Tag und drüber beobachtet, sie hatten jedoch keinen Einfluss auf die normale Entwicklung der Nachkommen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren. Vor Wärme, Feuchtigkeit und Licht schützen.

Zulassungsnummer

55426 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

BGP Products GmbH, 6341 Baar.

Stand der Information

Dezember 2015.

106 D

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