Systen Conti Matrixpfl 24 Stk

Systen Conti Matrixpfl 24 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: estradiolum hemihydricum et norethisteroni acetas (NETA).

Hilfsstoffe: Excipiens ad praeparationem pro 16 cm².

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Systen Conti ist ein flaches (0,1 mm) transdermales Matrixpflaster von 16 cm² Grösse. Es hat abgerundete Ecken und besteht aus den drei folgenden Schichten:

  1. einer durchsichtigen, fast farblosen Abdeckfolie als Rückseite, welche das Pflaster beim Tragen vor äusseren Einwirkungen schützt;
  2. einem Haftfilm (Matrix), in welchem die Hormone gleichmässig verteilt sind und
  3. einer Schutzfolie, welche vor dem Aufkleben des Pflasters entfernt wird.

Wirkstoffgehalt pro Systen Conti Matrixpflaster

Gehalt

Estradiol-Hemihydrat 3,2 mg, corresp. Estradiol 3,1 mg. Norethisteronacetat (NETA) 11,2 mg, corresp. Norethisteron 9,82 mg.

Nominelle Abgaberate

Estradiol: 50 µg/Tag.

NETA: 170 µg/Tag.

Grösse (Kontaktfläche): 16 cm².

Aufdruck Pflaster: CEN 1.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der Symptome des Östrogenmangels infolge der natürlichen oder künstlichen Menopause bei Patientinnen mit intaktem Uterus.

Die Wirksamkeit von Systen Conti in der Osteoporoseprophylaxe wurde bisher nicht ausreichend untersucht.

Dosierung/Anwendung

Systen Conti dient der kontinuierlichen Östrogen- und Gestagen-Substitutionstherapie bei Frauen mit intaktem Uterus.

Die Pflaster werden zweimal wöchentlich appliziert, d.h. ein Systen Conti Pflaster wird während 3–4 aufeinanderfolgenden Tagen auf der Haut belassen und nach dem Entfernen sofort durch ein neues ersetzt. Systen Conti sollte ohne Unterbruch angewendet werden.

Für die Behandlung von postmenopausalen Beschwerden soll stets die niedrigste wirksame Dosierung verwendet und so kurz wie möglich behandelt werden.

Korrekte Anwendung

Systen Conti sollte auf eine intakte Hautstelle am Rumpf unterhalb der Taille geklebt werden. Die ausgewählte Hautstelle darf weder verletzt noch gereizt sein und sollte mindestens einmal wöchentlich gewechselt werden. Das Pflaster darf nicht in der Nähe der Brüste oder auf den Brüsten aufgeklebt werden. Die Gürtellinie sollte als Applikationsstelle gemieden werden, um Scheuerstellen auf dem Pflaster zu vermeiden. Das Pflaster darf nicht direkt dem Sonnenlicht ausgesetzt werden. Cremes, Körperlotionen oder Puder können die Klebeeigenschaften des Pflasters beeinträchtigen.

Systen Conti soll sofort nach Entnahme aus dem Schutzbeutel appliziert werden. Die Schutzfolie wird entlang des S-förmigen Einschnittes aufgeklappt und die Hälfte der Folie entfernt.

Der freigelegte Teil des Pflasters wird auf die Haut geklebt. Anschliessend wird der zweite Teil der Schutzfolie entfernt, das restliche Pflaster auf die Haut geklebt und mit dem Handballen gut angepresst. Durch das Anpressen und die Erwärmung auf Körpertemperatur werden die Hafteigenschaften optimiert. Eine Faltenbildung beim Aufkleben sollte vermieden werden.

Die klebende Seite des Pflasters sollte beim Aufkleben auf die Haut so wenig wie möglich in Kontakt mit den Fingern kommen.

Zum Duschen und Baden soll das Pflaster nicht entfernt werden. Es wird allerdings empfohlen, das Pflaster vor einem Saunabesuch zu entfernen und das neue Pflaster unmittelbar nach Beendigung zu applizieren.

Sollte sich das Pflaster abgelöst haben, soll sofort ein neues Pflaster aufgeklebt werden. Der übliche Pflasterwechseltag soll trotzdem eingehalten werden.

Wird ein Pflaster versehentlich nicht zum vorgeschriebenen Zeitpunkt gewechselt, sollte dies so bald wie möglich nachgeholt werden. Der nächste Pflasterwechsel sollte dann jedoch an dem normal üblichen Tag erfolgen. Eine vergessene Dosis erhöht möglicherweise die Wahrscheinlichkeit von Zwischen- oder Schmierblutungen.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Ältere Patientinnen: Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.

Kinder/Jugendliche: In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Systen Conti wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Eingeschränkte Leberfunktion: Systen Conti wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht.

Wie alle Östrogenpräparate ist Systen Conti bei schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) kontraindiziert. Bei leicht- bis mässiggradiger Leberinsuffizienz (Child Pugh A und B) sollte die Behandlung unter besonderer Vorsicht erfolgen.

Kontraindikationen

Eine Hormonersatztherapie (HRT) darf nicht angewendet werden bei:

  • bekanntem oder vermutetem Mammakarzinom, auch in der Anamnese
  • bekannten oder vermuteten östrogenabhängigen malignen Tumoren (z.B. Endometriumkarzinom) oder Präkanzerosen (z.B. unbehandelte Endometriumshyperplasie),
  • ungeklärten genitalen Blutungen;
  • bestehenden oder vorausgegangenen benignen oder malignen Lebertumoren;
  • Lebererkrankungen (auch in der Anamnese), solange sich die Leberfunktionswerte nicht vollständig normalisiert haben;
  • vorausgegangenen oder bestehenden venösen thromboembolischen Ereignissen (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie);
  • akuten oder kürzlich aufgetretenen arteriellen thromboembolischen Ereignissen (z.B. zerebrovaskulärer Insult, Myokardinfarkt);
  • Vorliegen von Risikofaktoren für die Entstehung venöser oder arterieller thromboembolischer Ereignisse (z.B. bekannter Thrombophilie);
  • Schwerer Hypertriglyzeridämie
  • Schwangerschaft; Stillzeit;
  • bekannter Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Jeder HRT sollte eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollte ebenfalls berücksichtigt werden.

Das Nutzen-Risikoverhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzest mögliche Behandlungsdauer gewählt werden.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch:

Falls während einer HRT eine der oben genannten Kontraindikationen auftritt sowie bei Eintreten einer der folgenden Situationen muss die Behandlung mit Systen Conti sofort abgebrochen werden:

  • Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses bzw. bei Verdacht darauf
  • Erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
  • plötzlicher vollständiger oder partieller Visusverlust
  • plötzliche Hörstörungen
  • signifikanter Blutdruckanstieg
  • Verschlechterung der Leberfunktion oder Auftreten von Hepatitis oder Ikterus
  • Erkennbares Wachstum von Myomen
  • Zunahme epileptischer Anfälle
  • Schwangerschaft

Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern:

Falls die folgenden Konditionen vorliegen, in der Vergangenheit aufgetreten sind und/oder sich während einer Schwangerschaft oder einer früheren Hormontherapie verschlechtert haben, muss die Patientin sorgfältig überwacht werden. Es sollte berücksichtigt werden, dass diese Konditionen bei der Behandlung mit Systen Conti erneut auftreten oder sich verschlechtern können.

  • benigne Brustveränderungen
  • Endometriumshyperplasie
  • Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumore, z.B. Verwandte ersten Grades mit Mammakarzinom
  • Leiomyome des Uterus oder Endometriose
  • Hypertonie
  • Migräne oder schwere Kopfschmerzen
  • Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe unten)
  • Diabetes mellitus
  • Erkrankungen der Leber oder der Gallenblase (z.B. Cholelithiasis, cholestatischer Ikterus)
  • Porphyrie
  • Asthma
  • Epilepsie
  • Schwere chronische Depression
  • Chorea minor
  • Systemischer Lupus erythematodes
  • Otosklerose

Tumorerkrankungen

Brustkrebs

Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein.

Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko an Brustkrebs zu erkranken mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko (RR) an Brustkrebs zu erkranken war 1,35 (95% Cl 1,21–1,49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwandten.

Die WHI Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen Gruppe (RR 1,24 [95% CI 1,02–1,50]). Es ist nicht bekannt, ob für andere kombinierte HRT-Präparate ein vergleichbares Risiko besteht. Für die Östrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0,77 [95% CI 0,59–1,01]).

Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1’084’110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantrittes eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9’364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle in Folge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 beziehungsweise 4,1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1,66 [95% Cl 1,58–1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmasse auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (1,22 [95% Cl 1,00–1,48]). Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen Therapie gesehen (2,00 [1,88–2,12]). Für Östrogen Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 [95% Cl 1,21–1,40]. Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor <5 Jahren: RR 1,04 [95% CI 0,95–1,12])

Eine HRT erhöht die Dichte der mammographischen Bilder, was die radiologische Detektion von Mammakarzinomen in manchen Fällen beeinträchtigen kann.

Endometriumkarzinom

Die Einnahme von Östrogenen erhöht das Risiko für die Entwicklung einer Endometriumshyperplasie oder eines Endometriumkarzinoms. Die Risikoerhöhung ist dabei abhängig von Östrogendosis und Behandlungsdauer.

Es wird geschätzt, dass eine Östrogen-Monotherapie über einen Zeitraum von 1 bis 5 Jahren das Risiko eines Endometriumkarzinoms etwa verdreifacht. Dieser Effekt hält vermutlich noch mehrere Jahre nach Absetzen des Östrogens an.

Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens der Anstieg dieses Risikos weitgehend reduziert wird.

Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine HRT anwenden, ist wichtig. Angemessene diagnostische Methoden, ggf. einschliesslich einer Endometriumsbiopsie sollten eingesetzt werden, um bei anhaltenden oder rezidiverenden abnormalen Blutungen Malignität auszuschliessen.

Ovarialkarzinom

Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine Langzeitbehandlung (über 5–10 Jahre) mit einem Östrogen-Monopräparat mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Ovarialkarzinomes verbunden ist. Einige Studien einschliesslich der WHI-Studie deuten bei Langzeitanwendung einer kombinierten HRT auf ein ähnliches oder nur geringfügig niedrigeres Risiko hin. In der Million Women Study ergaben sich nach 5 Jahren HRT 4 zusätzliche Fälle pro 10‘000 Anwenderinnen.

Lebertumoren

In seltenen Fällen wurden nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie auch Systen Conti enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Thromboembolische Erkrankungen

Koronare Herzerkrankungen

Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen.

Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS II Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.

Die Women’s Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8’000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studieneinschluss 50 bis 79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,00–1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10’000 Frauenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, relatives Risiko 1,81 (95% CI 1,09–3,01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause seit <10 Jahren, relatives Risiko 0.89; Menopause 10 bis 19 Jahre, relatives Risiko 1,22; Menopause ≥20 Jahre, relatives Risiko 1,71).

Im Östrogen Monotherapiearm war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (relatives Risiko 0,91 [95% CI 0,75–1,12]).

Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1’300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und mit MPA während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) und 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% CI 0,84–1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (relatives Risiko 1,52 [95% CI 1,01–2,29]).

Obwohl unklar ist, in wie weit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population, oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits Risikofaktoren für das Auftreten von kardio- oder zerebrovaskulären Ereignissen aufweisen, sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden.

Schlaganfall

In einer Subgruppe der WHI-Studie erhielten n= 10‘739 hysterektomierte Frauen im Alter von 50–79 Jahren entweder eine Monotherapie mit konjugierten equinen Östrogenen (0.625 mg/Tag) oder Placebo. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6.8 Jahre. Unter HRT fand sich ein erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Insulte (RR 1.39 [95% CI 1.10–1.77]). Auch unter einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie war das Risiko erhöht (RR 1.31 [95%CI 1.02–1.68]). Das erhöhte Risiko zeigte sich nach dem ersten Behandlungsjahr und blieb über die weitere Behandlungsdauer bestehen. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter. So muss bei Anwenderinnen im Alter von 50–59 Jahren mit 0–3, bei jenen im Alter von 60–69 Jahren mit 1–9 zusätzlichen Fällen pro 1000 Frauen gerechnet werden.

Venöse Thromboembolien (VTE)

Östrogen oder kombinierte Östrogen-Gestagen Substitutionstherapien sind mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, zum Beispiel Venenthrombose oder Lungenembolie. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2 bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwandten, verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewendet hatten.

Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit kombinierter Hormonsubstitution behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10’000 Personenjahre (15 versus 7), das relative Risiko 2,13 (95% CI 1,39–3,25). Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter Hormonsubstitutionstherapie gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.

Auch im Östrogen Monotherapiearm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1,47 (95% CI 0,87–2,47) und jenes einer Lungenembolie war 1,34 (95% CI 0,70–2,55).

Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren auf 3 von 1’000 Frauen für die Altersgruppe 50–59 Jahre und auf 8 von 1’000 Frauen für die Altersgruppe 60–69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie über 5 Jahre durchführen, treten pro 1’000 Frauen 2–6 zusätzliche Fälle von VTE in der Altersgruppe 50–59 Jahre und 5–15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60–69 Jahre auf.

Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht einer thromboembolischen Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Anamnese oder Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen, Rauchen, schwere Fettsucht (Body Mass Index über 30 kg/m²) und systemischen Lupus erythematodes. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter. Es gibt keinen Konsensus über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung venöser Thromboembolien.

Eine Anamnese mit wiederholten Spontanaborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer Hormonersatztherapie kontraindiziert.

Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine Hormonersatztherapie ergeben.

Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist grösste Beachtung auf prophylaktische Massnahmen zu legen, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Hormonsubstitutionstherapie in Betracht gezogen werden, falls möglich einige Wochen vor dem Eingriff. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.

Demenz

In der Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebokontrollierten, der WHI untergeordneten Studie wurden über 2’000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht.

Zudem wurden 1’464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65–79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% CI 1,21–3,48]). Das bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10’000 behandelten Frauen.

Obschon noch unklar ist, wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.

Weitere Vorsichtsmassnahmen

Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sollten daher sorgfältig überwacht werden.

Frauen mit Leberfunktionsstörungen (einschliesslich Hyperbilirubinämien wie Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom) sind sorgfältig zu überwachen, und die Leberparameter müssen kontrolliert werden. Bei einer Verschlechterung der Leberwerte sollte die HRT abgebrochen werden.

Die gleichzeitige Anwendung hepatotoxischer Medikamente (wie insbesondere Dantrolen) kann das Risiko einer Hepatotoxizität von Sexualhormonen erhöhen.

Östrogene können die Lithogenizität der Galle erhöhen. Dadurch ist bei einigen Frauen das Risiko für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) unter einer Östrogentherapie erhöht.

Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.

Ein definitiver Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie wurde bisher nicht dokumentiert. Eine leichte Erhöhung des Blutdruckes wurde bei Frauen unter einer HRT beobachtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. Wenn es während der HRT zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Abbruch der HRT in Erwägung gezogen werden.

Bei Patientinnen, die neben Systen Conti gleichzeitig blutdrucksenkende Medikamente einnehmen, sollte der Blutdruck regelmässig kontrolliert werden.

Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Im Allgemeinen ist jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen unter einer HRT sollten aber die Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden.

Frauen mit mässiger Hypertriglyzeridämie benötigen eine spezielle Überwachung, da eine HRT zu einem weiteren Anstieg der Triglyzeridwerte führen kann, wodurch das Risiko einer Pankreatitis erhöht ist. Bei Vorliegen einer schweren Hypertriglyzeridämie ist eine HRT kontraindiziert.

Während einer HRT können bei einigen Patientinnen infolge der Östrogenstimulation unerwünschte Wirkungen auftreten, wie ungewöhnlich starke Blutungen. Häufige oder anhaltende irreguläre Blutungen sind Zeichen einer endometrialen Aktivität und müssen durch geeignete diagnostische Massnahmen abgeklärt werden, um organische Erkrankungen auszuschliessen.

Uterine Myome können unter einer Östrogentherapie an Grösse zunehmen. Falls dies beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Sollte unter einer HRT eine Endometriose wieder reaktiviert werden, wird empfohlen, die Therapie abzubrechen.

Eine exogene Östrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines Östrogenpräparates (wie Systen Conti) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Monaten einer HRT.

Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit entsprechender Prädisposition sollten sich während einer HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.

Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Östrogene die Symptome des Angioödems induzieren oder verschlimmern.

Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter über 50 Jahre beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.

Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung mit der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.

Systen Conti ist kein Mittel zur Empfängnisverhütung.

Bei jeder topischen Anwendung kann es zu einer Kontaktsensibilisierung kommen. Im extrem seltenen Fall einer Kontaktsensibilisierung durch eine der Komponenten des Pflasters sollte die Patientin darauf hingewiesen werden, dass es bei fortgesetztem Kontakt mit der auslösenden Substanz zu einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion kommen kann.

Interaktionen

Die Langzeiteinnahme von Präparaten mit Leberenzym-induzierenden Eigenschaften kann die Clearance von Sexualhormonen erhöhen und zu einer verminderten klinischen Wirksamkeit sowie zu Blutungsunregelmässigkeiten führen. Hierzu gehören z.B. Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Hydantoine, Meprobamat, Rifabutin und Rifampicin sowie die sogenannten nicht-nukleosidalen-Reverse-Transkriptase-Hemmer (z.B. Nevirapin und Efavirenz). Auch pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Östrogen-Metabolismus induzieren und zu erniedrigten Estradiol-Plasmakonzentrationen führen.

Ritonavir und Nelfinavir, obwohl als starke Cyt P450-Isoenzym-Hemmer bekannt, bewirken bei gleichzeitiger Verabreichung mit Steroidhormonen ebenfalls eine Enzyminduktion.

Bei transdermaler Verabreichung wird der First-pass-Effekt in der Leber umgangen; daher werden transdermal verabreichte Östrogene möglicherweise weniger durch Enzyminduktoren beeinflusst als oral applizierte Hormone.

Es ist möglich, dass auch die Plasma-Konzentrationen der Gestagen-Komponente infolge der Enzyminduktion reduziert werden, was den schützenden Effekt gegen eine Östrogen-bedingte Endometrium-Hyperplasie vermindern kann.

Auch bei gleichzeitiger Einnahme bestimmter Antibiotika (z.B. Penicilline, Tetrazykline) wurden erniedrigte Östrogenspiegel beobachtet, was wahrscheinlich auf einer Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs beruht.

Die Wirkung von Systen Conti kann durch Enzyminhibitoren (z.B. Azol-Antimykotika, Makrolide) verstärkt werden.

Eine Interaktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen.

Andere hormonale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien wurden nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Systen Conti neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.

Hierbei ist insbesondere auch zu beachten, dass es bei Beendigung der Anwendung von Systen Conti zu einem Anstieg des Lamotriginspiegels (unter Umständen in den toxischen Bereich) kommen kann.

Es wird empfohlen, auch die Fachinformation von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln zu konsultieren.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Anwendung von Systen Conti ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt zu konsultieren.

Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Östrogene oder Kombinationen aus Östrogenen und Gestagenen versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.

Das Arzneimittel sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann und geringe Wirkstoffmengen in die Milch übergehen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).

Die Sicherheit von Systen Conti wurde in 3 klinischen Studien an insgesamt 196 Frauen untersucht, die mindestens eine Dosis Systen Conti erhalten hatten. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (Inzidenz >5%) waren dabei Reaktionen an der Applikationsstelle (11.7%), Menstruationsstörungen (7.1%), Kopfschmerzen (8.2%) und Brustschmerzen (5.1%).

Nachfolgend sind die während der Anwendung von Systen Conti in klinischen Studien oder nach Markteinführung aufgetretenen unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet.

Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1000), sehr selten (<1/10‘000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen

Gelegentlich: Candidiasis.

Neoplasmen

Nicht bekannt: Mammakarzinom, Endometriumkarzinom.

Immunsystem

Häufig: Überempfindlichkeit.

Stoffwechsel und Ernährung

Häufig: Gewichtszunahme.

Gelegentlich: Gewichtsabnahme, Hyperlipidämie.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Depression, Nervosität, Ängstlichkeit.

Gelegentlich: verringerte Libido, emotionale Labilität, Reizbarkeit.

Nicht bekannt: Stimmungsschwankungen.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen, Parästhesien, Schwindel, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Migräne, Aufmerksamkeitsstörungen.

Selten: Krampfanfälle.

Herz

Häufig: Palpitationen.

Gelegentlich: Tachykardie.

Gefässe

Häufig: Blutdruckanstieg, Vasodilatation, Varikose.

Selten: venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Bauchschmerzen, Nausea, Diarrhoe, Obstipation.

Gelegentlich: Flatulenz.

Leber und der Galle

Gelegentlich: erhöhte Leberfunktionswerte.

Nicht bekannt: Chlolelithiasis.

Haut

Häufig: Ausschlag, Alopezie.

Gelegentlich: Hauttrockenheit, Hyperhidrosis, Pruritus.

Nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom.

Muskelskelettsystem

Häufig: Arthralgie, Rückenschmerzen, Myalgie.

Reproduktionssystem und Brust

Häufig: Menstruationsstörungen (wie Menorrhagie, Metrorrhagie), Brustschmerzen, Fluor, Dysmenorrhoe, Zervixpolyp, Endometrium-Hyperplasie.

Gelegentlich: Vulvaveränderungen, Uterusmyome.

Nicht bekannt: Brustvergrösserung.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Erythem oder Pruritus an der Applikationsstelle (11.7%).

Häufig: Schmerz, Ödem an der Applikationsstelle, Müdigkeit, Ödeme.

Gelegentlich: Generalisierte Ödeme.

Unter anderen HRT-Präparaten wurde ausserdem über die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet: Angioödem, Appetitsteigerung, Sehstörungen, Hypotonie, Dyspepsie, Erbrechen, Cholestase, Akne, Chloasma, Hirsutismus, Urtikaria, Erythema nodosum, Erythema multiforme, vaskuläre Purpura, Muskelkrämpfe, Fibroadenome der Brust, Zervixdysplasie, Ovarialzysten.

Überdosierung

Eine akute Überdosierung ist aufgrund der Anwendungsweise unwahrscheinlich.

Anzeichen einer chronischen Überdosierung mit Östrogen/Gestagen-Kombinationen sind Durchbruchblutungen, Spannungsgefühl in den Brüsten, Bauchkrämpfe, Blähungen, niedergedrückte Stimmung, Akne, Hirsutismus, Müdigkeit. Diese Symptome können durch sofortiges Absetzen der Therapie behoben werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03FA01

Ein Systen Conti Pflaster gewährleistet über 4 Tage eine kontinuierliche Hormonfreisetzung von 50 µg Estradiol und 170 µg Norethisteronacetat pro Tag. Diese gelangen durch die Haut direkt in den Blutkreislauf und werden unter Umgehung des First-pass-Effekts zu den Zellen der Zielorgane transportiert.

Estradiol

Estradiol reichert sich in den Zielorganen (v.a. Hypothalamus, Hypophyse, Uterus, Vagina, Mamma, Urethra und Leber) an. Der Angriffsort für die Wirkung der Östrogene liegt, wie der aller Steroidhormone, intrazellulär. In den Zellen der Zielorgane bindet sich Estradiol an spezifische Rezeptoren und bewirkt eine vermehrte DNS- und Proteinsynthese.

Estradiol ist auf Rezeptorebene das wichtigste Östrogen. Es wird bei der Frau von der Menarche bis zur Menopause vorwiegend im Ovar produziert.

Das Endometrium ist hoch empfindlich auf Estradiol. Unter dem Einfluss der Östrogene findet während der Follikelphase der Aufbau des Endometriums statt. Während der Lutealphase induziert Progesteron die sekretorische Transformation des Endometriums. Im Klimakterium nimmt die ovarielle Estradiol-Produktion ab, um letztlich ganz zu erlöschen. Im Organismus verbleibt dann nur noch wenig Estradiol, welches aus Androgenen der Nebennierenrinde gebildet wird.

Die Osteoporoseprophylaxe ist für Systen Conti nicht gewährleistet, da mit diesem kombinierten Pflaster die Estradiolspiegel (AUC) fast um die Hälfte niedriger waren im Vergleich zu Systen 50 (Estradiol-Monopräparat).

Norethisteronacetat (NETA)

Norethisteronacetat (NETA) ist ein synthetisches Gestagen, das im Wesentlichen die gleiche biologische Wirkung zeigt wie das endogen gebildete Progesteron. Als Hauptwirkung löst Progesteron an der Uterusschleimhaut den Übergang von der Proliferationsphase in die Sekretionsphase aus.

Transdermal appliziertes NETA vermindert eine Östrogen-bedingte Proliferation des Endometriums.

Kombination von Estradiol und Norethisteronacetat

Während einer Hormonsubstitutionstherapie mit Systen Conti wird sowohl Estradiol als auch NETA kontinuierlich verabreicht. Die kontinuierliche Gabe von NETA führt meist zu einer Atrophie des Endometriums.

Pharmakokinetik

Estradiol

Absorption

Nach Applikation eines Systen Conti Matrixpflasters stieg die Estradiolkonzentration rasch an von einem Ausgangswert von 5 pg/ml auf 19 pg/ml nach 4 Stunden. Die Serumspitzenkonzentration von ca. 46 pg/ml wurde nach etwa 23 Stunden erreicht. Die Estradiol-Serumkonzentrationen blieben während der gesamten Applikationsdauer (3,5 Tage pro Pflaster) erhöht. Nach Entfernung des Pflasters sank die Estradiolkonzentration innerhalb von 24 Stunden auf die ursprüngliche Konzentration.

Das Verhältnis der Serum-Estradiol-Konzentration zur Estron-Konzentration (E2/E1) betrug vor der Behandlung weniger als 0,3. Während der Anwendung von Systen Conti stieg das Verhältnis E2/E1 rasch an und blieb auf physiologischen Werten nahe 1 aufrechterhalten.

Die Mehrfachanwendung des Pflasters resultierte in einer geringen bis fehlenden Akkumulation von Estradiol in der systemischen Zirkulation.

Nach Applikation von Systen 50 Pflastern wurden höhere Estradiol-Plasmaspiegel erreicht. Norethisteronacetat scheint die physiko-chemischen Eigenschaften, die Penetrationsrate durch die Haut sowie die metabolischen Eigenschaften von Estradiol zu verändern, was in einer um etwa die Hälfte verminderten Bioverfügbarkeit von Estradiol aus Systen Conti zum Ausdruck kommt. Dennoch werden mit beiden Formulierungen Estradiol-Plasmakonzentrationen erreicht, wie sie auch bei prämenopausalen Frauen zu finden sind.

Distribution

Estradiol wird im Körpergewebe extensiv verteilt. Im Plasma ist Estradiol zu ~60–65% an Albumin und zu ~35–45% an SHBG gebunden, nur 1–2% liegen als freies Estradiol vor.

Estradiol passiert die Plazentaschranke und tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über.

Metabolismus

Estradiol wird hauptsächlich in der Leber zu den pharmakologisch schwächer wirksamen Metaboliten Estron und Estriol und deren Konjugaten umgewandelt. Estradiol, Estron und Estronsulfat werden ineinander umgewandelt. Die Haut metabolisiert Estradiol nur zu einem kleinen Teil.

Elimination

Nach intravenöser Verabreichung beträgt die Eliminations-Halbwertszeit von Estradiol ungefähr 1 Stunde. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend (90%) in Form der Glukuronide und Sulfate mit dem Urin, zu einem geringeren Teil (10%) auch mit den Faeces. Die Östrogenmetaboliten unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.

Nach Entfernen des Matrixpflasters wurde für Estradiol eine Serum-Halbwertszeit von ~6,6 Std. ermittelt, was auf einen Depot-Effekt in der Haut hindeutet.

NETA:

Absorption

Nach Applikation eines Systen Conti Matrixpflasters wird innerhalb von 24 Stunden ein Steady State erreicht mit einer Serum-Norethisteron-Konzentration von im Mittel 199 pg/ml. Nach Mehrfach-Applikation lag die mittlere Steady state Norethisteron-Konzentration während der Applikationsdauer von 3,5 Tagen zwischen 141–224 pg/ml. Nach Entfernung des Pflasters sank die Norethisteron-Konzentration innerhalb von 24 Stunden unter die Detektionsgrenze.

Nach Mehrfach-Anwendung des Pflasters wurde nur ein geringer Anstieg der Serum-Norethisteron-Konzentration beobachtet.

Distribution

Norethisteron wird im Körpergewebe verteilt und ist im Plasma zu ~61% an Albumin und zu ~36% an SHBG gebunden.

Metabolismus

Norethisteronacetat wird rasch zum aktiven Gestagen Norethisteron hydrolisiert. Die transdermale Applikation von Norethisteronacetat resultiert in einem gleichmässigen und wirksamen Norethisteron-Spiegel in der systemischen Zirkulation.

Norethisteron wird in der Leber metabolisiert, durch Reduktion der α, β-ungesättigten Ketogruppe in Ring A des Moleküls. Von den vier möglichen stereoisomeren Tetrahydrosteroiden scheint das 5β-, 3α-Hydroxy-Derivat der Hauptmetabolit zu sein.

Elimination

Nach Entfernen des Matrixpflasters wurde für NETA eine Serum-Halbwertszeit von ~15 Std. ermittelt, was auf einen Depot-Effekt in der Haut hindeutet. Die Metaboliten werden überwiegend als Konjugate (Sulfate, Glukuronide) mit Urin oder Faeces ausgeschieden.

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen mit Estradiol oder Kombinationen aus Estradiol und Norethisteron zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien sowie in Tierstudien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko nachgewiesen werden konnte.

Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in Ratten. Norethisteron zeigte im Tierexperiment nach hohen Dosen eine virilisiernde Wirkung auf weibliche Feten. Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Erfahrungen beim Menschen siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».

Studien zur lokalen Verträglichkeit bei Kaninchen und zur Sensibilisierung bei Meerschweinchen riefen eine milde lokale Hautirritation hervor. Die Erfahrung in klinischen Studien mit transdermalen Systemen über mehr als ein Jahr gaben keine Hinweise für eine klinische Relevanz des Sensibilisierungspotentials beim Menschen.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden:

Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen wie z.B. biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlehydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Systen Conti Matrixpflaster sollen nicht über 25 °C aufbewahrt werden.

Nicht im Kühlschrank lagern, nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Das in Systen Conti enthaltene Estradiol wird durch ultraviolettes Licht abgebaut. Die Pflaster dürfen deshalb nicht direktem Sonnenlicht ausgesetzt werden.

Entsorgung des gebrauchten Pflasters

Nach der Entfernung sollte das gebrauchte Pflaster mit der Klebeseite nach innen umgefaltet werden, so dass die Wirkstoffmembran nicht freiliegt. Danach sollte das Pflaster an einem sicheren, für Kinder unzugänglichen Ort mit dem Hausmüll entsorgt werden.

Zulassungsnummer

54715 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

September 2012.

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