Spiriva Inh Kaps 18 Mcg 90 Stk

Spiriva Inh Kaps 18 Mcg 90 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Tiotropium (ut Tiotropii bromidum monohydricum).

Hilfsstoffe: Color.: E 132, Laktose-Monohydrat (enthält Milchprotein), Excip. pro caps.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapsel zur Inhalation zu 18 mcg Tiotropium entsprechend 22.5 mcg Tiotropii bromidum monohydricum.

Die abgegebene Dosis (die Dosis, welche vom Mundstück des HandiHaler-Geräts abgegeben wird) ist 10 mcg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tiotropium ist ein Bronchodilatator für die Dauerbehandlung der chronischen obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD).

Dosierung/Anwendung

Es wird die Inhalation des Inhalts einer Kapsel einmal täglich mit dem HandiHaler zur gleichen Tageszeit empfohlen (siehe Gebrauchsanweisung des HandiHalers).

Tiotropium Kapseln sind nicht zur oralen Applikation bestimmt.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Ältere Patienten können Tiotropium in der empfohlenen Dosis anwenden.

Niereninsuffizienz

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen können Tiotropium in der empfohlenen Dosis anwenden. Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≤50 ml/Min.) vgl. Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik».

Leberinsuffizienz

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Tiotropium sollte deshalb bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden.

Kinder

Sicherheit und Wirksamkeit von Tiotropium Inhalationspulver wurde bei Kindern nicht untersucht, es sollte daher bei Kindern nicht angewandt werden.

Kontraindikationen

Eine bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Tiotropium, Atropin oder einem seiner Derivate, wie z.B. Ipratropium oder Oxitropium, oder gegenüber einem anderen Bestandteil des Arzneimittels (siehe Hilfsstoff-Zusammensetzung).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Tiotropium, ein Bronchodilatator zur Dauerbehandlung mit einmal täglicher Anwendung, sollte nicht zur Erstbehandlung akuter bronchospastischer Anfälle, wie beispielsweise in der Notfalltherapie, eingesetzt werden.

Nach der Applikation von Tiotropium Inhalationspulver sind Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp möglich.

Wie bei anderen Anticholinergika auch sollte Tiotropium bei Patienten mit Engwinkelglaukom, Prostatahyperplasie oder Harnblasenverengung mit Vorsicht angewandt werden.

Inhalative Arzneimittel können zu inhalationsbedingten Bronchospasmen führen.

In folgenden Situationen liegt für Tiotropium nur begrenzte klinische Erfahrung vor: Engwinkelglaukom, symptomatische Prostatahyperplasie, Harnblasenhalsverengung, Nierenfunktionsstörung mit Kreatininwerten >176 µmol/l und/oder einer Clearance ≤50 ml/Min., Hepatopathie mit ASAT oder ALAT >80 IU/l, kürzlicher Myokardinfarkt, behandlungsbedürftige Herzrhythmusstörung und Herzinsuffizienz, die stationärer Behandlung bedurfte.

Da die Plasmakonzentration mit abnehmender Nierenfunktion bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≤50 ml/Min.) zunimmt, sollte Tiotropium nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das potentielle Risiko überwiegt.

Patienten sollten angewiesen werden, darauf zu achten, dass das Pulver nicht durch unsachgemässe Handhabung in die Augen gelangt. Sie sollten darauf hingewiesen werden, dass dies zum Auftreten oder Verschlimmerung eines Engwinkelglaukoms, Augenschmerzen oder -beschwerden, vorübergehend verschwommenem Sehen, optischer Hofbildung und Farbensehen im Zusammenhang mit geröteten Augen - bedingt durch Blutstauungen in der Bindehaut oder durch Hornhaut-Ödeme - führen kann. Sollten diese Symptome auftreten, so sollte unverzüglich die Behandlung mit Tiotropium abgesetzt und ein Arzt aufgesucht werden.

Miotische Augentropfen werden nicht als wirksame Behandlung dieser Symptome erachtet.

Tiotropium sollte nicht öfters als einmal täglich angewandt werden (siehe «Überdosierung»).

Tiotropium Kapseln dürfen nur im HandiHaler angewandt werden (siehe Gebrauchsanweisung des HandiHalers).

Dieses Arzneimittel enthält 5,5 mg Laktose-Monohydrat pro Kapsel.

Interaktionen

Obwohl keine formellen Untersuchungen zur Wechselwirkung mit Arzneimitteln durchgeführt wurden, wurde Tiotropium zusammen mit anderen Arzneimitteln, die üblicherweise bei der Behandlung der COPD verwendet werden, angewandt, ohne klinische Anzeichen einer Arzneimittelinteraktion. Bei diesen Arzneimitteln handelt es sich um sympathomimetische Bronchodilatatoren, Methylxanthine, orale und inhalative Steroide.

In einer Studie zur Untersuchung der systemischen Verfügbarkeit war nach der Verabreichung von Tiotropium 18 mcg einmal täglich und Salmeterol 50 mcg zweimal täglich, entweder als eine freie Kombination oder als Monotherapien, die Exposition im Steady State gegenüber Tiotropium und Salmeterol bei COPD-Patienten praktisch gleich.

Aus zwei klinischen Studien liegen begrenzte Angaben zur gleichzeitigen Gabe anderer Anticholinergika mit Spiriva vor: die Verabreichung einer Einmaldosis Ipratropiumbromid mit Spiriva als Dauerbehandlung bei COPD-Patienten (n=64) und gesunden Probanden (n=35) wurde nicht mit einer erhöhten Frequenz unerwünschter Wirkungen, Veränderungen der vitalen Zeichen oder EKG-Befunden assoziiert. Die zusätzliche Gabe von Ipratropiumbromid war aber mit einer Abnahme der Speicheldrüsensekretion verbunden (-16%). Die Dauerbehandlung von anderen Anticholinergika mit Spiriva wurde nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.

Es wird angenommen, dass Tiotropium aktiv durch bisher nicht identifizierte Kationen-Transporter ausgeschieden wird. Interaktionen mit Kationen-Transportern werden allgemein vor allem bei Cimetidin, Trimethoprim und Protease-Inhibitoren beschrieben. Für Tiotropium liegt eine Interaktionsstudie mit Cimetidin (therapeutische steady state Konzentrationen) vor. Darunter nahm die Tiotropium-Clearance (einmalige i.v. Verabreichung in quasi supratherapeutischer Dosis) um rund 20% ab und die Exposition (AUC0-4h) um rund 20% zu. Unter Ranitidin wurde dagegen keine Interaktion beobachtet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten über eine Anwendung von Tiotropium während der Schwangerschaft vor. Untersuchungen am Tier haben bei maternaler Toxizität auch reproduktionstoxische Effekte gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Vorsichtshalber sollte Spiriva während der Schwangerschaft nicht verwendet werden.

Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten über die Anwendung von Tiotropium während der Stillzeit vor. Untersuchungen an Nagetieren haben gezeigt, dass Tiotropium in geringer Menge in die Muttermilch übergeht.

Tiotropium sollte daher während der Stillzeit nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewandt werden.

Fruchtbarkeit

Klinische Daten zur Fruchtbarkeit liegen für Tiotropium nicht vor. Eine präklinische Studie mit Tiotropium, ergab keine Hinweise auf negative Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit durchgeführt. Das Auftreten von Schwindel und verschwommenes Sehen kann jedoch die Fähigkeit Auto zu fahren und Maschinen zu bedienen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Feststellung unerwünschter Arzneimittelreaktionen erfolgte anhand von Daten aus klinischen Studien und spontanen Meldungen während der Anwendung des Arzneimittels nach dessen Zulassung. Die Datenbank klinischer Studien umfasst 9647 Tiotropium-Patienten aus 28 placebokontrollierten klinischen Studien mit Behandlungszeiträumen zwischen vier Wochen und vier Jahren. Dies sind 12469 Personenjahre Tiotropium-Exposition.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Unbekannte Frequenz: ​Dehydratation.

Störungen des Nervensystems

Gelegentlich: ​Schwindel, Kopfschmerzen, Geschmacksstörungen.

Selten: ​Schlaflosigkeit.

Augenleiden

Gelegentlich: ​verschwommenes Sehen.

Selten: ​erhöhter intraokkularer Druck, Glaukom.

Funktionsstörungen des Herzens

Gelegentlich: ​Vorhofflimmern.

Selten: ​Tachykardie, Palpitationen, ​supraventrikuläre Tachykardie.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Gelegentlich: ​Heiserkeit, Husten, Pharyngitis.

Selten: ​Bronchospasmen, Nasenbluten, Laryngitis, Sinusitis.

Gastro-intestinale Störungen

Häufig: ​Mundtrockenheit normalerweise leicht.

Gelegentlich: ​Verstopfung, gastrooesophagealer Reflux, oropharyngeale Candidiasis.

Selten: ​Darmverschluss inkl. paralytischer Ileus, Nausea, Gingivitis, Glossitis, Dysphagie, Stomatitis.

Unbekannte Frequenz: ​Karies.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes, Störungen des Immunsystems

Gelegentlich: ​Rash.

Selten: ​Angioödem, Urtikaria, Pruritus, Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich vom Sofort-Typ).

Unbekannte Frequenz: ​Hautinfektionen und Hautulkus, trockene Haut.

Muskelskelettsystem

Unbekannte Frequenz: ​Gelenkschwellung.

Störungen der Nieren und der ableitenden Harnwege

Gelegentlich: ​erschwertes Wasserlassen und Harnverhalten (bei entsprechend prädisponierten, älteren Männern).

Selten: ​urogenitale Infektionen.

Die meisten der oben erwähnten unerwünschten Wirkungen können den anticholinergen Eigenschaften von Spiriva zugeordnet werden.

Überdosierung

In hohen Dosen kann Tiotropium zu anticholinergen Symptomen führen.

Es traten jedoch keine systemischen anticholinergen Nebenwirkungen nach der Inhalation einer Einzeldosis von bis 282 Mikrogramm Tiotropium bei gesunden Freiwilligen auf. Bilaterale Konjunktivitis zusätzlich zu Mundtrockenheit wurde bei gesunden Freiwilligen nach einer wiederholten täglichen Inhalation von einmal 141 Mikrogramm beobachtet. Diese verschwand noch während der Behandlungszeit. In einer Studie mit Mehrfachdosierung mit einer täglichen Höchstdosis von 36 Mikrogramm Tiotropium über 4 Wochen an COPD Patienten wurden keine signifikanten Nebenwirkungen beobachtet. Mundtrockenheit war die einzige beobachtete unerwünschte Wirkung, die dem Tiotropium zugeschrieben wurde.

Akute Intoxikation nach versehentlicher oraler Einnahme von Tiotropium Kapseln ist unwahrscheinlich, da Tiotropium nur eine geringe orale Bioverfügbarkeit besitzt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: R03BB04

Tiotropium ist eine nicht chirale quaternäre Ammonium-Verbindung und ist nur beschränkt in Wasser löslich. Tiotropium wird durch Inhalation von Trockenpulver verabreicht. Tiotropium ist ein langwirkendes, spezifisches Antimuskarinikum, das in der klinischen Medizin häufig als Anticholinergikum bezeichnet wird.

Wirkungsmechanismus:

Es weist die gleiche Affinität zu den Muskarin-Rezeptor-Subtypen M1 bis M5 auf. Die Dissoziation vom M2-Rezeptor ist jedoch schneller als die vom M3-Rezeptor, was in funktionellen in vitro Studien zu einer höheren (kinetisch kontrollierten) Selektivität gegenüber dem Rezeptor-Subtyp M3 als gegenüber M2 zeigt.

Pharmakodynamik:

In den Atemwegen führt die Hemmung der M3-Rezeptoren der glatten Muskulatur zur Relaxation. Der kompetitive und reversible Charakter des Antagonismus wurde an menschlichen und tierischen Rezeptoren sowie an isolierten Organpräparaten nachgewiesen. Sowohl in präklinischen in vitro wie auch in in vivo Studien zeigte sich die bronchospasmolytische Wirkung als dosisabhängig und hielt über 24 Stunden an. Die lange Wirkungsdauer ist wahrscheinlich auf die sehr langsame Dissoziation von den M3-Rezeptoren zurückzuführen. Sie zeigen eine signifikant längere Dissoziationshalbwertzeit als bei Ipratropium.

Bei der Bronchodilatation nach Inhalation von Tiotropium handelt es sich primär um eine direkte Wirkung am Wirkungsort und nicht um eine systemische Wirkung.

Kardiale Elektrophysiologie

In einer gezielten QT-Studie mit 53 gesunden Probanden über 12 Tage, verlängerte Spiriva (18 mcg und 54 mcg, d.h. in dreifacher therapeutischer Dosierung) das QT-Intervall der EKGs nicht.

Klinische Wirksamkeit:

Das Programm der klinischen Entwicklung bestand aus vier einjährigen und zwei 6-monatigen randomisierten, doppelblinden Studien mit 2663 Patienten (1308 davon erhielten Tiotropium). Zwei der einjährigen Studien waren Placebo-kontrolliert und zwei mit aktiver Kontrolle (Ipratropium). Die beiden 6-monatigen Studien waren kontrolliert mit Placebo und Salmeterol. Untersucht wurden primär der bronchodilatatorische Effekt und der Einfluss auf die Dyspnoe.

Lungenfunktion

Die einmal tägliche Gabe von Tiotropium führte innerhalb von 30 Minuten nach der ersten Dosis zu einer signifikanten Verbesserung der Lungenfunktion (forcierte exspiratorische Einsekunden-Kapazität (FEV1) und forcierte Vitalkapazität (FVC)), die während 24 Stunden anhielt. Der pharmakodynamische Steady-State wurde innerhalb von einer Woche erreicht, wobei der Hauptanteil der Wirkung auf die Bronchodilatation bereits am dritten Tag beobachtet wurde. Tiotropium verbesserte signifikant den morgendlichen und abendlichen PEFR (peak expiratory flow rate) gemäss den täglichen Aufzeichnungen der Patienten. Die bronchodilatatorische Wirkung von Tiotropium blieb ohne Anzeichen einer Toleranzentwicklung über die einjährige Anwendungsdauer bestehen.

Eine randomisierte, Placebo-kontrollierte klinische Prüfung an 96 COPD-Patienten zeigte, dass die Bronchodilatation über das 24-stündige Applikationsintervall im Vergleich zu Placebo beibehalten wurde, unabhängig davon, ob das Arzneimittel morgens oder abends appliziert wurde.

Klinischen Langzeit-COPD-Studien (6 und 12 Monate)

Dyspnoe, Belastungsausdauer

Tiotropium verbesserte signifikant die Dyspnoe (ausgewertet mittels Transition Dyspnea Index).

Diese Verbesserung blieb während des gesamten Behandlungszeitraums bestehen.

Der Einfluss von Verbesserungen der Dyspnoe (Atemnot) auf die Belastungsausdauer wurde in zwei doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien mit 433 Patienten mit mittlerer bis schwerer COPD untersucht. In diesen Studien verbesserte die sechswöchige Behandlung mit Spiriva signifikant die durch Symptome begrenzte Belastungsausdauer während eines Fahrradergometertestes mit 75% der maximalen Arbeitslast um 19.7% (Studie A: 640 Sekunden mit Spiriva gegenüber 535 Sekunden mit Placebo, bei einer Ausgangszeit von 492 Sekunden vor Behandlung) und um 28.3% (Studie B: 741 Sekunden mit Spiriva gegenüber 577 Sekunden mit Placebo, bei einem Ausgangswert von 537 Sekunden vor Behandlung). Die Verbesserungen wurden 2.25 Stunden nach Verabreichung beobachtet und sind in erster Linie durch die bronchodilatatorischen Effekte von Spiriva auf den expiratorischen Fluss und das Lungenvolumen zu erklären.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Tiotropium verbesserte die gesundheitsbezogene Lebensqualität gemäss dem krankheitsspezifischen St. George's Respiratory Questionnaire. Diese Verbesserung hielt über die gesamte Behandlungsdauer an.

COPD-Exazerbationen

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 1829 Patienten mit mässiger bis sehr schwerer COPD reduzierte Tiotropiumbromid den Anteil der Patienten mit COPD-Exazerbationen statistisch signifikant (32.2% zu 27.8%). Weiterhin wurde die Anzahl der Exazerbationen um 19% statistisch signifikant (1.05 zu 0.85 Exazerbationen pro Patientenjahr) reduziert.

Krankenhauseinweisungen aufgrund von COPD-Exazerbationen erfolgten in der Tiotropiumgruppe bei 7.0% der Patienten und bei 9.5% der Patienten in der Placebogruppe (p=0.056); die Anzahl der Krankenhauseinweisungen wegen COPD wurde um 30% (0.25 zu 0.18 Ereignisse pro Patientenjahr) verringert.

Eine einjährige randomisierte, doppelblind in Doppel-Dummy-Design durchgeführte Parallelgruppenstudie verglich die Wirkung einer Behandlung mit 18 mcg Spiriva mit der Wirkung einer Behandlung mit einem langwirksamen Beta2-Mimetikum (LABA) auf die Inzidenz mittelschwerer und schwerer Exazerbationen bei 7376 Patienten mit COPD, bei denen während des letzten Jahres Exazerbationen aufgetreten waren.

Verglichen mit einem LABA verlängerte Spiriva die Zeit bis zur ersten Exazerbation und die Zeit bis zur ersten schweren (mit stationärer Aufnahme verbundenen) Exazerbation signifikant. Zudem war die jährliche Anzahl mittelschwerer oder schwerer (mit stationärer Aufnahme verbundener) Exazerbationen signifikant reduziert.

Klinische Langzeitstudien (>1 bis <4 Jahre)

In einer 4-Jahresstudie unter Beteiligung von 5993 Patienten konnte Spiriva die jährliche Rate des FEV1 Abfalls (primärer Endpunkt) nicht verändern. Die Studie zeigte aber betreffend verschiedene sekundäre Endpunkte Vorteile für Spiriva. So liess sich der Effekt unter Zusatzbehandlung mit Spiriva, der sich in einer Verbesserung der FEV1-Werte bei Therapiebeginn zeigte, während der gesamten Studiendauer beibehalten.

Abbildung:

Veränderung des morgendlichen FEV1-Wertes vor Anwendung des Präparates (d.h. Talspiegel) in Bezug zum Ausgangswert in der mit Tiotropium bzw. Placebo behandelten Patientengruppe über einen Zeitraum von 4 Jahren.

P <0,001 für alle Zeitpunkte nach der Randomisierung.

17437.png

Auch wurde während der Behandlung mit Spiriva eine geringere Mortalität gefunden (Mortalität war in dieser Studie kein primärer Endpunkt).

Die Mortalitätsinzidenz betrug 4.79 pro 100 Patienten in der Placebogruppe gegenüber 4.10 pro 100 Patienten in der Tiotropium-Gruppe (Hazard-Ratio (Tiotropium/Placebo) = 0.84; 95%iges KI: 0.73; 0.97).

Pharmakokinetik

Im Allgemeinen wird bei der inhalativen Applikation der Grossteil der abgegebenen Dosis im Verdauungstrakt und nur ein geringerer Anteil im Zielorgan Lunge deponiert. Viele der in der Folge beschriebenen pharmakokinetischen Daten wurden mit einer höheren als der empfohlenen therapeutischen Dosis erhoben.

Absorption

Die bei jungen Freiwilligen nach Inhalation des Trockenpulvers gemessene absolute Bioverfügbarkeit von 19.5% weist darauf hin, dass der Teil, der in die Lungen gelangt, eine hohe Bioverfügbarkeit hat. Orale Lösungen von Tiotropium haben eine absolute Bioverfügbarkeit von 2-3%. Maximale Plasmaspiegel von Tiotropium werden 5 Minuten nach Inhalation erreicht. Es ist nicht zu erwarten, dass die Nahrungseinnahme die Resorption dieser quarternären Ammoniumverbindung beeinflusst.

Tiotropium erreichte seine maximale Plasmakonzentration innerhalb von 5–7 Minuten nach Inhalation. Bei COPD-Patienten betrug die maximale Plasmakonzentration des Tiotropium im Steady-State 12.9 pg/ml und nahm rasch entsprechend einem Multikompartiment-Modell ab. Der Tiefstwert der Plasmakonzentration im Steady State lag bei 1.71 pg/ml.

Distribution

Tiotropium weist eine Plasmaproteinbindung von 72% auf und hat ein Verteilungsvolumen von 32 l/kg. Die lokale Konzentration in der Lunge ist nicht bekannt, aber die Applikationsart lässt vermuten, dass diese erheblich höher liegen. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Tiotropium nicht in nennenswerter Menge die Blut-Hirn-Schranke durchtritt.

Metabolismus

Das Ausmass der Metabolisierung ist gering. Dies ergibt sich daraus, dass 74% einer intravenösen Dosis bei jungen Freiwilligen unverändert renal ausgeschieden wird. Der Ester Tiotropium wird ohne enzymatische Beteiligung in den Alkohol (N-Methylscopin) und die Säure (Dithienylglycolsäure) umgewandelt. Keine der beiden Substanzen übt eine Wirkung auf muskarinische Rezeptoren aus. Aufgrund von in vitro Untersuchungen an menschlichen Lebermikrosomen und menschlichen Leberzellen ist anzunehmen, dass ein weiterer Teil der Substanz (<20% der intravenösen Dosis) durch Cytochrom P450-abhängige Oxidation und nachfolgende Glutathionkonjugation zu mehreren Phase II Metaboliten umgewandelt wird.

In vitro Studien an Lebermikrosomen zeigen, dass sich der enzymatische Abbauweg durch die CYP450 2D6 (und 3A4) Inhibitoren, Chinidin, Ketoconazol und Gestoden hemmen lässt. Somit sind CYP450 2D6 und 3A4 an einem Abbauweg beteiligt, der für einen geringen Anteil des Tiotropium-Metabolismus von Bedeutung ist. Tiotropium hemmt auch in übertherapeutischen Dosen Cytochrom P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A in humanen Lebermikrosomen nicht.

Elimination

Bei gesunden Freiwilligen und COPD-Patienten beträgt die effektive Halbwertzeit von Tiotropium 27-45 Stunden. Die Gesamt-Clearance betrug nach intravenöser Applikation bei jungen gesunden Freiwilligen 880 ml/Min. Intravenös appliziertes Tiotropium wird überwiegend unverändert im Urin ausgeschieden (74%). Nach Inhalation von Trockenpulver durch COPD-Patienten bis zum Steady-State werden 7% (1.3 µg) der unveränderten Dosis innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden, der übrige Anteil besteht grösstenteils aus nicht absorbierter Substanz im Darm, die über die Fäces ausgeschieden wird. Die renale Clearance von Tiotropium liegt über der Kreatinin-Clearance, was auf eine aktive renale Ausscheidung hinweist. Nach chronischer einmal täglicher Applikation bei COPD-Patienten wurde der pharmakokinetische Steady State nach Tag 7 erreicht, ohne dass es danach zur Akkumulation kam.

Tiotropium hat sowohl nach intravenöser Injektion, als auch nach Inhalation von Trockenpulver, in Konzentrationen innerhalb der therapeutischen Breite eine lineare Pharmakokinetik.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Wie für alle hauptsächlich renal ausgeschiedenen Arzneimittel zu erwarten, ging fortschreitendes Alter mit einer Abnahme der renalen Tiotropium-Clearance einher (365 ml/Min. bei unter 65-jährigen und bis zu 271 ml/Min. bei über 65-jährigen COPD-Patienten), was sich durch die verminderte Nierenfunktion erklären lässt. Dies führte durchschnittlich nicht zu einem entsprechenden Anstieg der AUC0-6,ss und Cmax,ss-Werte.

Niereninsuffizienz

Gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion (ClCR >80 ml/min;) führte bei COPD-Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CLCR 50-80 ml/min) die tägliche Einmal-Inhalation von Tiotropium bis zum Steady-State zu einer grösseren AUC0-6,ss (1,8% bis 30% grösser) und vergleichbaren Cmax,ss-Werten.

Es gibt keine Langzeiterfahrungen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung. Bei COPD-Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenschädigung (CLCR <50 ml/Min.) verdoppelte sich die Plasmakonzentration nach intravenöser Applikation von Tiotropium (82% Anstieg der AUC0-4h und 52% höherer Cmax gegenüber COPD-Patienten mit normaler Nierenfunktion). Dies wurde auch nach Inhalation von Trockenpulver bestätigt.

Leberinsuffizienz

Tiotropium wird hauptsächlich renal ausgeschieden (74% bei jungen gesunden Freiwilligen) und durch eine einfache nicht-enzymatische Esterspaltung zu Produkten, welche nicht an Muskarin-Rezeptoren binden, abgebaut. Untersuchungen zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt.

Kinder

Siehe «Dosierung/Anwendung».

Präklinische Daten

Zahlreiche, in klassischen Studien zur pharmakologischen Sicherheit, zur Toxizität bei wiederholter Anwendung und zur Reproduktionstoxizität beobachtete Wirkungen lassen sich durch die anticholinergen Eigenschaften von Tiotropium erklären. Bei Tieren wurden typischerweise reduzierte Futteraufnahme, Hemmung der Gewichtszunahme, trockener Mund und Nase, verminderte Tränen- und Speichelsekretion, Mydriasis und Zunahme der Herzfrequenz beobachtet. Weitere wichtige Wirkungen, die in Toxizitätsstudien mit Mehrfachgabe beobachtet wurden, waren: leichte Reizung der Atemwege bei Ratten und Mäusen, die sich in Rhinitis und Epitheländerungen der Nasenhöhle und des Kehlkopfes sowie Prostatitis zeigten, verbunden mit proteinreichen Ablagerungen und Lithiasis in der Blase bei Ratten.

Schädigungen hinsichtlich Schwangerschaft, embryonaler/fetaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung wurden nur mit maternal toxischen Dosen nachgewiesen. Tiotropium zeigte bei Ratten oder Kaninchen keine teratogenen Wirkungen. In einer umfassenden Fortpflanzung- und Fruchtbarkeit-Studie mit Tiotropium bei Ratten, wurden bei keiner der untersuchten Dosierung Hinweise auf negative Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder das Paarungsverhalten der beiden behandelten Eltern oder ihren Nachkommen beobachtet. Die respiratorischen (Reizungen) und urogenitalen (Prostatitis) Veränderungen sowie reproduktionstoxischen Effekte wurden nach lokalen oder systemischen Dosen beobachtet, die um mehr als das 5fache über der therapeutischen Dosis lagen. Untersuchungen zu Genotoxizität und kanzerogenem Potenzial zeigten keine besonderen Gefahren für den Menschen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach erstem Öffnen des Blisterstreifens dürfen die Kapseln nicht länger als 9 Tage verwendet werden.

Der HandiHaler kann während eines Jahres verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht bei Temperaturen über +25 °C lagern.

Nicht kühlen oder einfrieren.

Hinweise für die Handhabung

Siehe Gebrauchsanweisung des HandiHalers.

Zulassungsnummer

55855 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.

Stand der Information

Oktober 2014.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten und lesen Sie die Packungsbeilage auf unserer Produktseite.