Sirdalud Tabl 2 Mg 30 Stk

Sirdalud Tabl 2 Mg 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Tizanidinum ut Tizanidini hydrochloridum.

Hilfsstoffe

Tabletten: Excip. pro compr.

Kapseln: Excip. pro caps.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Sirdalud Tabletten (mit Bruchrille) zu 2 mg und 4 mg.

Sirdalud MR Kapseln zu 6 mg und 12 mg (mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe).

Die Tabletten (mit Bruchrille) zu 2 mg und 4 mg sind in zwei Hälften teilbar.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

  • Schmerzhafte Muskelspasmen.
  • Spastizität infolge Multipler Sklerose.
  • Spastizität infolge von Rückenmarksverletzungen.
  • Spastizität infolge von Gehirnverletzungen.

Dosierung/Anwendung

Sirdalud hat eine enge therapeutische Breite und eine hohe Variabilität hinsichtlich der Plasmakonzentration von Tizanidin in verschiedenen Patienten. Deshalb ist es wichtig, die Dosis je nach Patientenbedürfnis einzustellen.

Eine niedrige Dosis von 2 mg zu Behandlungsbeginn minimiert das Risiko unerwünschter Wirkungen. Je nach Bedarf ist die Dosis danach vorsichtig zu erhöhen.

Erwachsene

Linderung schmerzhafter Muskelspasmen

Die übliche Dosis ist 3× täglich 2-4 mg in Tablettenform. In schweren Fällen kann eine zusätzliche Gabe von 2 oder 4 mg vorzugsweise vor dem Schlafengehen verabreicht werden.

Spastizität infolge neurologischer Störungen

Tabletten: die initiale Tagesdosis soll 6 mg, auf drei Einzelgaben verteilt, nicht überschreiten. Diese Dosis kann schrittweise in halbwöchentlichen oder wöchentlichen Intervallen um jeweils 2-4 mg erhöht werden. Die optimale therapeutische Wirkung wird in der Regel mit Tagesdosen zwischen 12 und 24 mg, verteilt auf 3 oder 4 Einzelgaben, erreicht. 36 mg/d sollten nicht überschritten werden.

Kapseln MR: es empfiehlt sich, mit einer Initialdosis von 1× täglich 1 Kapsel zu 6 mg zu beginnen; im Bedarfsfall kann die Tagesdosis schrittweise in halbwöchentlichen oder wöchentlichen Intervallen um 1 Kapsel zu 6 mg erhöht werden. Die übliche Dosierung beträgt 1× täglich 6-24 mg. Die klinische Erfahrung hat gezeigt, dass 1× täglich 12 mg für die meisten Patienten die optimale Dosierung darstellt und 24 mg nur in seltenen Fällen nötig sind. 2 Kapseln zu 6 mg können durch 1 Kapsel zu 12 mg ersetzt werden.

Spezielle Populationen

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Bei Kindern und Jugendlichen liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Sirdalud vor. Die Anwendung von Sirdalud bei Kindern und Jugendlichen wird daher nicht empfohlen.

Anwendung bei älteren Patienten

Erfahrungen bei älteren Patienten sind limitiert. Bei älteren Patienten sollte Sirdalud mit Vorsicht angewendet werden. Es wird empfohlen, die Behandlung mit der niedrigstwirksamen Dosis zu beginnen und sie je nach Verträglichkeit und Wirksamkeit in kleinen Schritten zu steigern.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (Kreatininclearance <25 ml/min) ist zu Beginn der Behandlung eine Dosis von 2 mg 1× täglich empfohlen. Dosissteigerungen sollen je nach Verträglichkeit und Wirksamkeit in kleinen Schritten erfolgen. Ist die Wirksamkeit der Behandlung zu steigern, sollte zunächst die Einmaldosis erhöht werden, bevor die Häufigkeit der täglichen Einnahme angehoben wird (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Behandlung von Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»). Sirdalud wird extensiv in der Leber metabolisiert. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Sirdalud vor (s. «Pharmakokinetik»). Die Anwendung mit Sirdalud wurde in Zusammenhang mit reversiblen Auffälligkeiten beim Leberfunktionstest gebracht (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Sirdalud sollte mit Vorsicht bei der Behandlung von Patienten mit moderaten Leberfunktionsstörungen eingesetzt werden. Jede Behandlung sollte mit der geringstmöglichen Dosis beginnen: Eine mögliche Dosissteigerung sollte vorsichtig und je nach Verträglichkeit von Sirdalud für den Patienten erfolgen.

Beendigung der Behandlung

Soll die Behandlung abgesetzt werden, sollte die Dosis langsam und schrittweise gesenkt werden, insbesondere bei Patienten, die längere Zeit eine höhere Dosis erhalten haben. Auf diese Weise kann das Risiko eines Rebound-Bluthochdrucks und einer Tachykardie minimiert werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit auf den Wirkstoff oder auf einen der Hilfsstoffe.

Schwerwiegend verminderte Leberfunktion.

Eine gleichzeitige Verabreichung von Sirdalud mit starken CYP1A2-Inhibitoren wie Fluvoxamin oder Ciprofloxacin ist kontraindiziert (s. «Interaktionen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Eine gleichzeitige Gabe von moderaten CYP1A2-Hemmern mit Sirdalud wird nicht empfohlen (s. «Interaktionen» und «Kontraindikationen»).

Nach plötzlichem Absetzen von Sirdalud wurden Rebound-Phänomene beobachtet, insbesondere nach Langzeittherapie und/oder bei Verabreichung von hohen Tagesdosen und/oder gleichzeitiger Therapie mit Antihypertensiva. In diesem Zusammenhang kann es zu einer Hypertonie und Tachykardie kommen. In Extremfällen kann eine solche Rebound-Hypertonie zu cerebrovaskulären Ereignissen führen. Eine Behandlung mit Sirdalud sollte nicht abrupt, sondern ausschleichend abgesetzt werden (s. «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <25 ml/min.) kann die systemische Exposition mit Tizanidin um das bis zu 6-fache erhöht sein, Daher wird empfohlen, die Behandlung mit 2 mg einmal täglich zu beginnen (s. «Dosierung/Anwendung»). Eine Erhöhung der Dosis sollte Wirksamkeit und Verträglichkeit angepasst in kleinen Schritten erfolgen. Wenn eine Erhöhung der Wirksamkeit gewünscht ist, wird empfohlen, zuerst eine höhere Dosis einmal täglich zu verabreichen, bevor die Verabreichungshäufigkeit erhöht wird.

Da im Zusammenhang mit Sirdalud über Leberfunktionsstörungen berichtet worden ist - allerdings selten bei Tagesdosen von bis zu 12 mg - wird empfohlen, die Leberfunktion während den ersten vier Monaten der Behandlung monatlich zu überprüfen. Dies gilt bei Dosen von 12 mg oder mehr und bei Patienten mit klinischen Symptomen, die eine Leberfunktionsstörung vermuten lassen wie unerklärbare Übelkeit, Anorexie oder Müdigkeit. Die Behandlung mit Sirdalud sollte abgebrochen werden, wenn die Serumspiegel von SGPT oder SGOT über einen längeren Zeitraum über dem Dreifachen des Normalbereichs liegen.

Unter der Behandlung mit Sirdalud kann es, unter anderem auch infolge von Arzneimittel-Interaktionen mit CYP1A2-Inhibitoren und/oder Antihypertensiva, zu einer Hypotonie kommen (s. «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Schwere Formen von Hypotonie wie Bewusstseinsverlust und Kreislaufkollaps wurden beobachtet.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von Sirdalud mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Cisaprid, Amitriptylin und Azithromycin) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung und/oder Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten. Bei Einleitung einer Therapie mit Sirdalud sollte bei diesen Patienten in regelmässigen Abständen das EKG kontrolliert werden.

Bei Patienten mit Myasthenia gravis sollte Sirdalud nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Die Fertilität war vermindert bei männlichen Ratten nach Gabe einer Dosis von 30 mg/kg/d und bei weiblichen Ratten bei einer Dosis von 10 mg/kg/d (s. «Präklinische Daten»).

Da die Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen limitiert sind, wird eine Anwendung von Sirdalud bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Bei älteren Patienten sollte Sirdalud mit Vorsicht angewendet werden.

Sirdalud Tabletten enthalten Laktose. Patienten mit seltener hereditärer Galaktoseintoleranz, schwerem Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Sirdalud Tabletten nicht einnehmen.

Interaktionen

Eine gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die CYP1A2-Aktivität inhibieren, kann den Tizanidin-Plasmaspiegel erhöhen (s. «Pharmakokinetik»).

Eine gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die CYP1A2-Aktivität erhöhen, kann den Tizanidin-Plasmaspiegel senken (s. «Pharmakokinetik»). Dies kann die therapeutische Wirkung von Sirdalud vermindern.

Eine gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP1A2-Hemmern wie Fluvoxamin oder Ciprofloxacin ist kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»). Eine gleichzeitige Verabreichung von Sirdalud mit Fluvoxamin erhöhte die AUC von Sirdalud um das 33fache und eine gleichzeitige Verabreichung von Sirdalud mit Ciprofloxacin erhöhte die AUC von Tizanidin um das 10fache. Daraus kann es zu klinisch signifikantem und anhaltendem Blutdruckabfall kommen, begleitet von Schläfrigkeit, Benommenheit und verminderter psychomotorischer Fähigkeit (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine gleichzeitige Gabe von anderen CYP1A2-Hemmern wie einige Antiarrhythmika (Amiodaron, Mexiletin, Propafenon), Cimetidin, einige Fluoroquinolone (Enoxacin, Perfloxacin, Norfloxacin), Rofecoxib, oralen Kontrazeptiva und Ticlopidin wird nicht empfohlen.

Ein erhöhter Tizanidin-Plasmaspiegel kann zu Symptomen einer Überdosierung einschliesslich QT(c)-Verlängerung führen (s. «Überdosierung»).

Eine gleichzeitige Einnahme von Tizanidin und Antihypertensiva, einschliesslich Diuretika, kann gelegentlich zu Hypotonie und Bradykardie führen. Bei einigen Patienten wurde nach abruptem Absetzen von Tizanidin eine Rebound-Hypertonie und Rebound-Tachykardie beobachtet, wenn gleichzeitig Antihypertensiva verabreicht worden waren. In Extremfällen kann eine Rebound-Hypertonie zu cerebrovaskulären Ereignissen führen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von Sirdalud mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern.

Eine gleichzeitige Verabreichung von Sirdalud mit Rifampicin senkt die Tizanidinkonzentration um 50%. Dies kann die therapeutische Wirkung von Sirdalud vermindern, was bei einigen Patienten klinisch bedeutsam sein kann. Eine lang andauernde gleichzeitige Verabreichung sollte in diesem Falle vermieden werden. Sollte trotzdem hier eine lang andauernde gleichzeitige Verabreichung vorgesehen sein, ist eine sorgfältige Dosisanpassung (Dosissteigerung) erforderlich.

Eine Anwendung von Sirdalud bei männlichen Rauchern (>10 Zigaretten pro Tag) führte zu einer um 30% verringerten systemischen Exposition durch Sirdalud. Eine Langzeitbehandlung bei starken Rauchern erfordert eine höhere Dosis als die Durchschnittsdosis.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Sirdalud und anderen zentralwirksamen Arzneimitteln (z.B. Sedativa, Psychopharmaka, gewisse Antihistaminika, Narkosemittel und Analgetika) kann es zu einer gegenseitigen Wirkungsverstärkung kommen. Dies gilt insbesondere auch für gleichzeitigen Alkoholgenuss, der die Wirkung von Sirdalud in nicht vorhersehbarer Weise verändern bzw. verstärken kann. Die zentralnervös dämpfende Wirkung von Alkohol kann durch Sirdalud verstärkt werden.

Sirdalud sollte nicht gleichzeitig mit alpha-2 adrenergen Agonisten (z.B. Clonidin) eingenommen werden aufgrund des möglichen additiven blutdrucksenkenden Effekts.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor. Sirdalud soll deshalb während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Sirdalud wirkt bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen, führt jedoch bei Ratten zu einem gestörten Geburtsverlauf, erhöhter prä- und postnataler Mortalität und Entwicklungsverzögerungen beim Nachwuchs (s. «Präklinische Daten»). Bei Tieren werden kleinere Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Deshalb sollte Tizanidin während der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Tizanidin kann auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch zu Schläfrigkeit, Schwindel und/oder Hypotonie führen, sodass die Fähigkeit zum Führen eines Kraftfahrzeuges oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Masse im Zusammenwirken mit Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Bei Anwendung niedriger Dosen, wie sie zur Behandlung schmerzhafter Muskelspasmen empfohlen werden, sind unerwünschte Wirkungen wie Schläfrigkeit, Müdigkeit, Benommenheit, Mundtrockenheit, Blutdruckabfall, Nausea, gastrointestinale Beschwerden und Erhöhung der Serumtransaminasen im Allgemeinen leichter und vorübergehender Natur.

Bei höheren Dosen, wie sie zur Behandlung der Spastizität empfohlen werden, treten die genannten Nebenwirkungen häufiger und mit höherer Intensität auf; sie sind jedoch selten so schwerwiegend, dass ein Therapieabbruch erforderlich wird. Zusätzlich können die folgenden unerwünschten Wirkungen auftreten: Hypotonie, Bradykardie, Muskelschwäche, Schlafstörungen, Halluzinationen und Hepatitis.

Nach plötzlichem Absetzen von Tizanidin wurden Rebound-Phänomene beobachtet, insbesondere nach Langzeittherapie und/oder bei Verabreichung von hohen Tagesdosen und/oder gleichzeitiger Therapie mit Antihypertensiva. In diesem Zusammenhang kann es zu einer Hypertonie und Tachykardie kommen. In Extremfällen kann eine solche Rebound-Hypertonie zu cerebrovaskulären Ereignissen führen. Eine Behandlung mit Tizanidin sollte daher nicht abrupt, sondern ausschleichend abgesetzt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Häufigkeiten

«Sehr häufig» (1/10), «häufig» (1/100, <1/10), «gelegentlich» (1/1'000, <1/100), «selten» (1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Psychiatrische Störungen

Häufig: Schlaflosigkeit, Schlafstörungen.

Nervensystem

Sehr häufig: Schläfrigkeit, Benommenheit, Schwindel.

Herz

Gelegentlich: Bradykardie.

Gefässe

Häufig: Hypotonie, leichter Blutdruckabfall.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Gastrointestinale Beschwerden, Mundtrockenheit.

Häufig: Nausea.

Leber und Galle

Häufig: Erhöhung der Serumtransaminasen.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Muskelschwäche.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeit.

Erfahrungen nach der Markteinführung

Nach der Markteinführung wurden weitere unerwünschte Arzneimittelreaktionen beobachtet. Da diese unerwünschten Wirkungen von einer Patientenpopulation unbekannter Grösse berichtet werden, ist es nicht möglich, die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen zuverlässig zu schätzen.

Immunsystem

Allergische Reaktionen (z.B. Exanthem, Pruritus, Urtikaria, Angioödem, Dyspnoe).

Psychiatrische Störungen

Halluzinationen, Verwirrung.

Nervensystem

Vertigo.

Herz

Synkopen.

Auge

Verschwommenes Sehen.

Leber und Galle

Hepatitis, Leberversagen.

Allgemeine Erkrankungen

Asthenie, Wiederauftreten der behandelten Erkrankung nach Absetzen der Medikation (Withdrawal Syndrome).

Überdosierung

Berichte von Überdosierungen unter Sirdalud sind nur sehr wenige verfügbar. Bei allen Patienten, bei denen lediglich eine Überdosierung mit Sirdalud vorlag, war die Erholung ohne besondere Vorkommnisse, darunter auch ein Patient, der 400 mg Sirdalud eingenommen hatte.

Symptome: Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Bradykardie, QT(c) Verlängerung, Schwindel, Miosis, Atemdepression, Koma, Unruhe, Schläfrigkeit.

Behandlung: Es wird empfohlen, die Substanz durch wiederholte Gabe von hohen Dosen von Aktivkohle aus dem Magen-Darm-Trakt zu entfernen. Es wird angenommen, dass durch forcierte Diurese die Elimination von Sirdalud beschleunigt wird. Die weitere Behandlung erfolgt symptomatisch.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M03BX02

Wirkungsmechanismus

Sirdalud ist ein zentral wirksames Myotonolytikum/Antispastikum mit Hauptangriffspunkt im Rückenmark.

Es gibt Hinweise dafür, dass es durch Aktivierung von präsynaptischen alpha2-Adrenorezeptoren die Freisetzung von N-methyl-D-aspartat-(NMDA-)Rezeptoren aktivierenden, exzitatorischen Aminosäuren vermindert. Dadurch wird die für den übermässigen Muskeltonus verantwortliche polysynaptische Signalübertragung an den Interneuronen des Rückenmarks gehemmt und der übermässige Muskeltonus herabgesetzt.

Pharmakodynamik

Sirdalud ist wirksam sowohl gegen akute schmerzhafte Muskelspasmen als auch gegen chronische Spastizität spinaler und zerebraler Genese. Es reduziert den Widerstand gegen passive Bewegungen, lindert Spasmen und Klonus und verbessert die willkürliche Muskelkraft.

Die protrahierte Wirkstoff-Freigabe aus den Sirdalud MR Kapseln (MR = modified release) verhindert hohe Anfangskonzentrationen im Plasma und bewirkt einen therapeutischen Plasmaspiegel über 24 h. Die antispastische Aktivität (gemessen mit Ashworth-Skala und dem Pendeltest) und die unerwünschten Wirkungen (Herzschlagrate und Blutdruck) von Sirdalud korrespondieren mit dem Plasmakonzentration von Tizanidin.

Pharmakokinetik

Tabletten

Absorption/Distribution

Tizanidin wird rasch absorbiert. Die maximale Plasma-Konzentration wird nach ca. 1 h erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tablette liegt bei durchschnittlich 34% (CV 38%). Nach intravenöser Gabe ergibt sich ein mittleres Verteilungsvolumen im steady state (Vss) von 160 l. Die Plasmaproteinbindung beträgt 30%. Die relativ niedrige intraindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter (Cmax und AUC) erlaubt eine zuverlässige individuelle Voraussage der Plasmaspiegel von Tizanidin nach oraler Gabe.

Metabolismus/Elimination

Es wurde gezeigt, dass die Substanz rasch und extensiv (ca. 95%) durch die Leber metabolisiert wird. Tizanidin wird in vitro hauptsächlich durch CYP1A2 metabolisiert. Die Metaboliten scheinen inaktiv zu sein. Sie werden hauptsächlich über die Niere ausgeschieden (70%). Die Ausscheidung der Gesamtradioaktivität (d.h. unveränderte Substanz plus Metaboliten) ist biphasisch, mit einer raschen (t½ = 2.5 h) und einer langsamen (t½ = 22 h) Eliminationsphase. Die unveränderte Substanz wird nur in geringen Mengen (ca. 2.7%) renal ausgeschieden. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit der unveränderten Substanz liegt bei 2-4 h.

Linearität

Tizanidin hat eine lineare Pharmakokinetik über einen Dosisbereich von 1 bis 20 mg.

Kapseln MR

Die protrahierte Tizanidin-Freigabe aus den Sirdalud MR 12 mg Kapseln nach Einzelgabe bewirkt ein gleichmässigeres pharmakokinetisches Profil, weil hohe Anfangskonzentrationen im Plasma vermieden werden, verglichen mit Sirdalud 4 mg Tabletten 3× täglich. Die maximalen Plasmaspiegel unter «steady state»-Bedingungen werden in ca. 6 h erreicht; sie betragen ca. 40% der maximalen Plasmakonzentrationen, wie sie bei Verabreichung gleicher Tagesdosen von Sirdalud in Tablettenform (verteilt 3× täglich) erreicht werden. Die therapeutischen Plasmaspiegel bleiben über 24 h erhalten.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (Kreatininclearance <25 ml/min) weisen eine doppelt so hohen Plasmaspiegel im Vergleich zu Patienten ohne Nierenfunktionsstörungen auf. Gleichzeitig verlängert sich die Eliminationsphase auf ca. 14 h und der pharmakokinetische Parameter AUC hat ca. das 6-fache des Durchschnittswertes (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

In dieser Patientenpopulation sind keine Studien durchgeführt worden. Tizanidin wird extensiv durch CYP1A2 in der Leber metabolisiert. Patienten mit Leberfunktionsstörungen können höhere Plasmakonzentrationen aufweisen. Sirdalud ist kontraindiziert bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (s. «Kontraindikationen»).

In älteren Patienten sind die vorliegenden pharmakokinetischen Daten begrenzt.

Geschlechtzugehörigkeit hat keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Tizanidin. Der Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit des Patienten auf die Pharmakokinetik von Tizanidin wurde nicht untersucht.

Das pharmakokinetische Profil der Sirdalud Tabletten oder Kapseln wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Präklinische Daten

Mutagenität: In verschiedenen in-vitro und in-vivo Untersuchungen konnte keine Evidenz auf ein mutagenes Potential festgestellt werden.

Karzinogenität: Studien bei Ratten und Mäusen ergaben keinen Hinweis auf ein karzinogenes Potential.

Reproduktionstoxizität: Nach Gabe von Dosen bis zu 30 mg/kg an trächtigen Ratten und Kaninchen traten keine embryotoxischen oder teratogenen Effekte auf.

In Untersuchungen erhielten weibliche Ratten vor der Paarung bis zur Laktation oder während der späten Phase der Trächtigkeit bis zur Entwöhnung täglich Dosen von 3, 10 und 30 mg/kg. Die Gabe von 10 und 30 mg/kg/d verursachte eine Verlängerung der Gestationszeit und einen gestörten Geburtsverlauf, was zu einer erhöhten pränatalen und postnatalen Mortalität und Entwicklungsverzögerung beim Nachwuchs führte. Bei diesen Dosen zeigten die weiblichen Ratten deutliche Anzeichen von Muskelrelaxation und Sedierung.

Keine Einschränkung der Fertilität wurde bei männlichen Ratten nach Gabe einer Dosis von 10 mg/kg/d und weiblichen Ratten bei einer Dosis von 3 mg/kg/d beobachtet. Die Fertilität war vermindert bei männlichen Ratten nach Gabe einer Dosis von 30 mg/kg/d und bei weiblichen Ratten bei einer Dosis von 10 mg/kg/d. Unter diesen Dosen wurden Effekte auf das mütterliche Verhalten und klinisch relevante Auswirkungen wie starke Sedierung, Gewichtsverlust und Ataxie beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Tabletten: Nicht über 25 °C lagern.

Kapseln: Nicht über 30 °C lagern.

Arzneimittel sollten für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

44691, 48979 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Juni 2015.

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