Zoledronat Actavis Onko 4 Mg/5ml Durchstf 5 Ml

Zoledronat Actavis Onko 4 Mg/5ml Durchstf 5 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Acidum Zoledronicum (ut A. Zoledronicum monohydricum).

Hilfsstoffe: Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad iniectabilia pro 5 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Durchstechflasche mit Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 4 mg Acidum Zoledronicum anhydricum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren und bei multiplem Myelom in Verbindung mit einer antineoplastischen Standardtherapie.

Behandlung der malignen Hyperkalzämie (HCM), definiert als albuminkorrigiertes Serum-Kalzium (cCa) >12,0 mg/dl [3,0 mmol/l].

Dosierung/Anwendung

Zoledronat Actavis Onko darf nicht mit Infusionslösungen gemischt werden, die Kalzium- oder andere zweiwertige Kationen enthalten (wie z.B. Ringer-Laktat-Lösung), und sollte als einzige intravenöse Lösung in einem eigenen Zugang getrennt von allen anderen Arzneimitteln in nicht weniger als 15 min verabreicht werden.

Dosierung bei Erwachsenen und älteren Patienten

Die empfohlene Dosis beträgt 4 mg Zoledronsäure. Das Zoledronat Actavis Onko-Infusionskonzentrat (4 mg/5 ml) wird mit 100 ml 0,9% Kochsalz- oder 5% Glukoselösung weiterverdünnt und als intravenöse Infusion verabreicht. Die Dauer der Infusion darf nicht weniger als 15 min betragen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Vor der Gabe von Zoledronat Actavis Onko muss der Flüssigkeitsstatus des Patienten kontrolliert werden. Eine Flüssigkeitszufuhr sollte dem klinischen Zustand entsprechend erfolgen.

Bei maligner Hyperkalzämie (albuminkorrigierter Serumkalziumspiegel ≥3,0 mmol/l oder 12 mg/dl) sollte eine einmalige Infusion verabreicht werden.

Bei Knochenmetastasen und multiplem Myelom sollte Zoledronat Actavis Onko alle 3–4 Wochen verabreicht werden. Die Patienten sollten zusätzlich 500 mg Kalzium und 400 I.E. Vitamin D pro Tag oral erhalten.

Dosierung bei Niereninsuffizienz

Die Behandlung mit Zoledronat Actavis Onko von Patienten mit maligner Hyperkalzämie (HCM) und schwerer Niereninsuffizienz sollte nur nach einer Abwägung des Nutzens und der Risiken der Behandlung in Betracht gezogen werden. In klinischen Studien wurden Patienten mit einem Serum-Kreatinin ≥400 µmol/l oder ≥4,5 mg/dl ausgeschlossen. Bei HCM-Patienten mit einem Serum-Kreatinin <400 µmol/l oder <4,5 mg/dl sind keine Dosisanpassungen erforderlich.

Bei Beginn der Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom oder mit Knochenmetastasen solider Tumoren mit Zoledronat Actavis Onko, sollten die Serum-Kreatinin-Werte und die Kreatinin-Clearance (CLcr) bestimmt werden. CLcr wird aufgrund des Serum-Kreatinin-Wertes mit Hilfe der Cockcroft-Gault Formel berechnet. Zoledronat Actavis Onko wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) vor Beginn der Therapie nicht empfohlen. In klinischen Studien mit Zoledronsäure wurden Patienten mit einem Serum-Kreatinin-Wert von >265 µmol/l oder >3,0 mg/dl ausgeschlossen.

Bei Patienten mit Knochenmetastasen und leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 30–60 ml/min) vor Beginn der Behandlung werden die folgenden Zoledronat Actavis Onko-Dosierungen empfohlen:

Bei CLcr <30 ml/min wird eine Behandlung mit Zoledronat Actavis Onko nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei CLcr >60 ml/min, 4,0 mg; bei CLcr 50–60 ml/min, 3,5 mg; bei CLcr 40–49 ml/min, 3,3 mg und bei CLcr 30–39 ml/min 3,0 mg.

Die Dosierungen wurden unter der Annahme einer Ziel AUC von 0,66 (mg × h/l) (CLcr = 75 ml/min) berechnet. Es wird erwartet, dass die reduzierten Dosen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen die gleichen AUC erreichen wie jene, die bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 75 ml/min gemessen werden.

Nach Beginn der Behandlung sollte der Serum-Kreatinin-Wert vor jeder Zoledronat Actavis Onko-Dosis gemessen werden und die Behandlung unterbrochen werden, falls sich die Nierenfunktion verschlechtert.

In klinischen Studien war die Verschlechterung der Nierenfunktion wie folgt definiert:

Bei normalem Serum-Kreatinin-Ausgangswert (<1,4 mg/dl) eine Erhöhung von ≥0,5 mg/dl und bei abnormalem Serum-Kreatinin-Ausgangswert (>1,4 mg/dl) eine Erhöhung von ≥1,0 mg/dl.

Die Behandlung mit Zoledronat Actavis Onko sollte erst dann erneut aufgenommen werden, wenn die Kreatinin-Werte nur noch maximal 10% über dem Ausgangswert lagen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Zoledronat Actavis Onko sollte wieder in der gleichen Dosierung gegeben werden, wie vor dem Unterbruch der Therapie.

Dosierung bei Leberinsuffizienz

Da für die Behandlung von Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen keine klinischen Daten verfügbar sind, können für diese Patienten keine speziellen Empfehlungen gegeben werden.

Pädiatrie

Bei Kindern und Jugendlichen wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Zoledronat Actavis Onko nicht untersucht.

Kontraindikationen

Zoledronat Actavis Onko ist während Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»), bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Zoledronsäure, anderen Bisphosphonaten oder einem der anderen Bestandteile von Zoledronat Actavis Onko, kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Vor der Applikation von Zoledronat Actavis Onko muss eine adäquate Hydratation aller Patienten, einschliesslich Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung, gewährleistet werden.

Eine allfällige Hypokalzämie, Hypophosphatämie oder Hypomagnesiämie sollte wirksam behandelt werden.

Eine Hyperhydratation ist bei Patienten mit einem Risiko für eine Herzinsuffizienz zu vermeiden.

Die Serumspiegel von Albumin-korrigiertem Kalzium (s. «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»), Phosphat und Magnesium als auch das Serum-Kreatinin sollten nach Einleitung der Therapie mit Zoledronat Actavis Onko sorgfältig überwacht werden.

Nach Schilddrüsenoperationen können die Patienten infolge eines relativen Hypoparathyreoidismus besonders anfällig für eine Hypokalzämie sein.

Patienten mit osteolytischen Knochenmetastasen oder mit Osteolyse bei multiplem Myelom ohne Hyperkalzämie sollten eine ausreichende Substitution von Kalzium und Vitamin D erhalten.

Bei Auftreten von Hypokalzämie, Hypophosphatämie oder Hypomagnesiämie kann eine kurzzeitige Substitution notwendig werden. Patienten mit unbehandelter Hyperkalzämie haben im Allgemeinen eine gewisse Nierenfunktionsstörung, weshalb eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden sollte.

Zoledronat Actavis Onko enthält den gleichen Wirkstoff wie Aclasta® (Zoledronsäure) – Patienten, die mit Zoledronat Actavis Onko behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit Aclasta® behandelt werden.

Bei der Entscheidung zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen zur Prävention skelettbezogener Ereignisse sollte berücksichtigt werden, dass der Behandlungs-Effekt nach 2–3 Monaten einsetzt.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit HCM, bei denen sich Hinweise auf eine Nierenfunktionsstörung ergeben, ist darauf zu achten, dass der potenzielle Nutzen einer weiteren Behandlung mit Zoledronat Actavis Onko gegenüber möglichen Risiken überwiegt (s. «Dosierung/Anwendung»).

Wird Zoledronat Actavis Onko über einen Zeitraum von weniger als 15 Minuten infundiert, ist das Risiko einer Kreatininerhöhung 2-fach erhöht. Die Infusionszeit sollte daher mindestens 15 Minuten dauern und dies sollte sorgfältig überwacht werden. Obwohl das Risiko bei einer Dosierung von 4 mg über mindestens 15 min reduziert wird, kann eine Verschlechterung der Nierenfunktion trotzdem auftreten. Über Verschlechterung der Nierenfunktion, Fortschreiten zum Nierenversagen und Dialyse wurde bei Patienten nach der ersten Dosis oder nach einer einzelnen Verabreichung von Zoledronsäure berichtet.

Faktoren, welche die Wahrscheinlichkeit einer Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen können, sind unter anderem Dehydratation, vorbestehende Nierenfunktionsstörungen, mehrere Zyklen von Zoledronsäure oder anderen Bisphosphonaten sowie die Gabe nephrotoxischer Arzneimittel oder die Anwendung einer kürzeren als die zurzeit empfohlene Infusionsdauer.

Die Serum-Kreatininwerte sollten vor jeder Zoledronat Actavis Onko-Dosis gemessen werden. Bei der Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen werden bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung bei Behandlungsbeginn tiefere Zoledronat Actavis Onko-Dosen empfohlen. Die Zoledronat Actavis Onko-Behandlung sollte mit derselben Dosis wie vor der Behandlungsunterbrechung wieder aufgenommen werden. Bei Patienten, die während der Behandlung Hinweise auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion zeigen, sollte Zoledronat Actavis Onko erst wieder verabreicht werden, wenn die Kreatininerhöhung weniger als 10% über dem Ausgangswert liegt (s. «Dosierung/Anwendung»).

Zoledronsäure wurde mit Berichten über Nierenfunktionsstörungen in Verbindung gebracht. In einer gepoolten Analyse von Sicherheitsdaten aus Zoledronsäure Zulassungsstudien zur Prävention von Skelett-bezogenen Ereignissen bei Patienten mit fortgeschrittenem Malignom mit Knochenbefall war die Häufigkeit von vermutlich im Zusammenhang mit Zoledronsäure stehenden Nierenfunktionsstörungen als unerwünschte Wirkung wie folgt: multiples Myelom (3,2%), Prostatakarzinom (3,1%), Brustkrebs (4,3%), Lungen- und andere solide Tumore (3,2%).

Der Gebrauch von Zoledronat Actavis Onko bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist nicht empfohlen, da es limitierte klinische Sicherheits- und pharmakokinetische Daten in dieser Population gibt, und es besteht ein Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten, die mit Bisphosphonaten, einschliesslich Zoledronat Actavis Onko, behandelt werden. In klinischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Serum-Kreatinin Ausgangswert ≥400 µmol/l oder ≥4,5 mg/dl. In pharmakokinetischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Kreatinin-Clearance-Ausgangswert <30 ml/min (s. «Pharmakokinetik» und «Dosierung/Anwendung»).

Osteonekrose

Osteonekrose des Kiefers

Vorwiegend bei Krebspatienten, die eine Behandlung mit Bisphosphonaten, einschliesslich Zoledronsäure erhielten, wurde von Fällen von Osteonekrose des Kiefers berichtet. Viele dieser Patienten haben auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide oder Antiangiogenese-Arzneimittel bekommen. Viele zeigten Zeichen lokaler Infektionen einschliesslich Osteomyelitis.

Postmarketing-Erfahrungen und die Literatur deuten abhängig vom Tumortyp (fortgeschrittener Brustkrebs, multiples Myelom) und dem Zustand der Zähne (Zahnextraktion, Zahnfleischerkrankung, lokales Trauma einschliesslich schlecht sitzendes künstliches Gebiss) auf eine grössere Häufigkeit von Osteonekrose des Kiefers hin.

Krebspatienten sollten eine gute Mundhygiene aufrechterhalten und sollten vor Beginn der Behandlung mit Bisphosphonaten eine zahnärztliche Untersuchung unter Berücksichtigung angemessener zahnmedizinischer Prävention haben.

Während der Behandlung mit Bisphosphonaten sollte bei diesen Patienten wenn möglich auf invasive Zahnbehandlungen verzichtet werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, können zahnchirurgische Eingriffe den Zustand verschlimmern. Für Patienten, die eine Zahnbehandlung benötigen, liegen keine Daten vor, die nahelegen, dass eine Unterbrechung der Behandlung mit Bisphosphonaten zur Reduktion des Risikos einer Osteonekrose des Kiefers führt. Die klinische Beurteilung des behandelnden Arztes sollte den Therapieplan aufgrund der Nutzen-Risiko-Beurteilung für jeden einzelnen Patienten bestimmen.

Osteonekrose an anderen Körperstellen

Es wurden auch Fälle von Osteonekrose an anderen Körperstellen, einschliesslich der Hüfte, des Oberschenkelknochens und des äusseren Gehörgangs, insbesondere bei erwachsenen Krebspatienten, gemeldet, die mit Bisphosphonaten, unter anderem Zoledronsäure, behandelt wurden.

Atypische Femurfrakturen

Unter der Therapie mit Bisphosphonaten wurden atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen berichtet, hauptsächlich bei Patienten, die über längere Zeit gegen Osteoporose behandelt wurden. Diese transversalen Frakturen oder kurzen Schrägfrakturen können an jeder Stelle entlang des Femurs von knapp unterhalb des Trochanter minor bis zu den Kondylen auftreten. Diese Frakturen treten nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma auf und manche Patienten verspüren bereits Wochen bis Monate vor der Ausbildung einer vollständigen Femurfraktur Schmerzen im Oberschenkel oder im Bereich der Leiste, oftmals verbunden mit röntgenologischen Merkmalen einer Stressfraktur. Die Frakturen treten häufig bilateral auf; daher sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur erleiden, auch der kontralaterale Femur untersucht werden. Auch wurde eine schlechte Heilung dieser Frakturen berichtet. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte bis zu einer Beurteilung des Patienten auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung ein Abbruch der Therapie mit Bisphosphonaten erwogen werden. Atypische Femurfrakturen wurden bei Tumor-Patienten berichtet, die mit Zoledronsäure 4 mg behandelt wurden.

Die Patienten sollten während der Zoledronat Actavis Onko-Therapie angewiesen werden, jegliche Hüft- oder Knie-Schmerzen oder Schmerzen in der Leiste zu berichten; Patienten mit solchen Symptomen sollten auf eine unvollständige Femurfraktur untersucht werden.

Hypokalzämie

Über Hypokalzämie wurde bei Patienten, die mit Zoledronsäure behandelt wurden, berichtet. Kardiale Arrhythmien und neurologische unerwünschte Wirkungen (Krampfanfälle, Tetanie und Gefühlslosigkeit) wurden als Folge bei Fällen von schwerer Hypokalzämie berichtet. In einigen Fällen kann die Hypokalzämie lebensbedrohlich sein. Vorsicht ist angezeigt, wenn Zoledronat Actavis Onko gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die eine Hypokalzämie verursachen, da diese eine synergistische Wirkung haben können und dies zu einer schweren Hypokalzämie führen kann (s. «Interaktionen»). Vor Einleitung einer Behandlung mit Zoledronat Actavis Onko sollte der Serumkalzium-Spiegel gemessen und eine Hypokalzämie muss behoben werden. Den Patienten sollte ausreichend Kalzium und Vitamin D gegeben werden.

Muskuloskelettale Schmerzen

Während der Marktüberwachung wurde unter Anwendung von Bisphosphonaten (einschliesslich Zoledronat) über Fälle schwerer und teilweise invalidisierender Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen berichtet. Diese Schmerzen traten in einigen Fällen bereits innerhalb des ersten Tages, in anderen Fällen erst mehrere Monate nach Therapiebeginn auf. In den meisten Fällen waren die Schmerzen bei Absetzen des Präparates reversibel. Bei einem Teil der Patienten kam es bei erneuter Anwendung desselben oder eines anderen Bisphosphonates zu einem Wiederauftreten der Symptome.

Fertilität

Bei Ratten war bei einer subkutan verabreichten Dosis Zoledronsäure von 0,1 mg/kg/Tag die Fertilität vermindert. Daten beim Menschen gibt es nicht.

Interaktionen

Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden, oder Calcitonin oder Loop-Diuretika verabreicht werden, weil diese Substanzklassen einen additiven kalziumsenkenden Effekt zeigen können, der zu erniedrigten Serumkalzium-Spiegeln über längere Zeiträume als erforderlich führen kann (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Vorsicht ist geboten, wenn Zoledronat Actavis Onko zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die möglicherweise ebenfalls die Nierenfunktion beeinträchtigen könnten (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Vorsicht ist angezeigt bei gleichzeitiger Verabreichung von Zoledronat Actavis Onko mit Angiogenesehemmern, da eine vermehrte Häufigkeit von Kiefernekrosen beobachtet wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln behandelt wurden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Es besteht ein mögliches Risiko für eine Schädigung des Foeten (z.B. Skelett- und andere Abnormalitäten), wenn eine Frau während einer Behandlung mit einem Bisphosphonat schwanger wird (s. «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter müssen, falls eine Behandlung nicht vermeidbar ist oder nicht verschoben werden kann, während einer Behandlung mit Zoledronat Actavis Onko eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Zoledronsäure wird in die Knochenmatrix eingelagert und nach Abschluss der Behandlung allmählich wieder freigesetzt, was Wochen bis Jahre dauern kann. Die Grösse der freisetzbaren Menge ist abhängig von der verabreichten Gesamtdosis. Die systemische Exposition aufgrund dieser Freisetzung ist nicht bekannt und das daraus resultierende Risiko im Falle einer Schwangerschaft kann nicht abgeschätzt werden.

Schwangerschaft

Studien bei Ratten haben reproduktionstoxikologische Effekte gezeigt (s. «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.

Zoledronat Actavis Onko darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»).

Stillzeit

Erfahrungen bei stillenden Frauen liegen nicht vor. Deshalb sollte Zoledronat Actavis Onko hier nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Erfahrungen über Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen liegen nicht vor.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten unerwünschten Reaktionen, die bei Patienten unter einer Behandlung mit Zoledronsäure in den zugelassenen Indikationen berichtet wurden, sind: anaphylaktische Reaktion, unerwünschte Wirkungen am Auge, Kieferosteonekrose, atypische Femurfraktur, Vorhofflimmern, Nierenfunktionsstörung, Akute-Phase-Reaktion und Hypokalzämie.

Unerwünschte Wirkungen von Zoledronat Actavis Onko sind vergleichbar mit denjenigen, die für andere Bisphosphonate berichtet wurden und können bei ca. einem Drittel der Patienten erwartet werden. Am häufigsten sind Influenza-ähnliche Symptome einschliesslich Knochenschmerzen (9,1%), Fieber (7,2%), Müdigkeit (4,1%), Schüttelfrost (2,9%), Arthralgie und Myalgie (ca. 3%) sowie Arthritis mit einhergehender Gelenkschwellung. Diese unerwünschten Wirkungen klingen gewöhnlich innerhalb weniger Tage ab.

Eine Akute-Phase Reaktion geht mit verschiedenen Symptomen einher, wie Grippe-ähnlichen Symptomen, Müdigkeit, Fieber, Schüttelfrost und Knochenschmerzen. Im Allgemeinen setzen diese Symptome innerhalb von 3 Tagen nach der Zoledronsäure-Infusion ein: sie verschwinden üblicherweise innerhalb weniger Tage. Die Symptomatik ist auch bekannt unter den Bezeichnungen «flu-like» oder «post-dose»-Symptome.

Die verminderte Kalziumausscheidung im Urin geht sehr häufig mit einer asymptomatischen und nicht behandlungsbedürftigen Abnahme des Serumphosphatspiegels einher. Der Serumkalziumspiegel kann häufig auf asymptomatische, hypokalzämische Werte abfallen.

Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit geordnet. Die häufigste unerwünschte Wirkung wird zuerst genannt. Folgende Beschreibung wird verwendet:

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10000) einschliesslich Einzelfälle.

Blut- und Lymphsystem

Häufig: Anämie.

Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie.

Selten: Panzytopenie.

Immunsystem

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, Urtikaria, anaphylaktische Reaktion/Schock.

Selten: Angioneurotisches Ödem.

Stoffwechsel und Ernährung

Sehr häufig: Hypophosphatämie.

Häufig: Hypokalzämie.

Gelegentlich: Hypomagnesiämie, Hypokaliämie.

Selten: Hyperkaliämie, Hypernatriämie.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Schlafstörungen.

Gelegentlich: Unruhe, Beklemmung.

Selten: Verwirrungszustand.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen, Parästhesien.

Gelegentlich: Schwindel, Geschmacksstörungen, Hypästhesie, Hyperästhesie, Tremor, Schläfrigkeit.

Sehr selten: Konvulsionen, Hypoästhesie und Tetanie (als Folge von Hypokalzämie).

Augen

Häufig: Konjunktivitis.

Gelegentlich: Verschwommenes Sehen, Skleritis, Orbitaentzündung.

Selten: Uveitis.

Sehr selten: Episkleritis.

Funktionsstörungen des Herzens

Gelegentlich: Vorhofflimmern.

Selten: Bradykardie, Herzarrhythmien (als Folge von Hypokalzämie).

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Hypertonie.

Gelegentlich: Hypotonie, orthostatische Hypotonie bis hin zu Ohnmacht/Kreislaufkollaps.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Dyspnoe, Husten.

Selten: interstitielle Lungenerkrankung.

Sehr selten: Bronchospasmus.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit, Konstipation.

Gelegentlich: Durchfall, abdominale Schmerzen, Dyspepsie, Stomatitis, trockener Mund.

Haut

Häufig: verstärktes Schwitzen.

Gelegentlich: Pruritus, Ausschlag (einschliesslich erythematöser und makulärer Ausschlag).

Muskelskelettsystem

Häufig: Knochenschmerzen, Myalgie, Arthralgie, Gelenksteifigkeit.

Gelegentlich: Muskelspasmen, Osteonekrose des Kiefers (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen, Arthritis und Gelenkschwellung als Symptom einer Akutphasereaktion.

Sehr selten: Osteonekrose an anderen Körperstellen.

Nieren und Harnwege

Häufig: Nierenfunktionsstörungen, Erhöhung des Serum-Kreatinins und des Serum-Harnstoffs.

Gelegentlich: Akutes Nierenversagen, Hämaturie, Proteinurie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: generalisierte Körperschmerzen, Akute-Phase-Reaktion, Fieber, grippeähnliche Symptome (einschliesslich Müdigkeit, Schüttelfrost, Krankheitsgefühl, Flush), periphere Ödeme, Asthenie.

Gelegentlich: Reaktionen an der Infusionsstelle (einschliesslich Schmerz, Irritationen, Schwellung, Induration, Rötung), Thoraxschmerzen, Gewichtszunahme.

Überdosierung

Die klinischen Erfahrungen bei akuter Überdosierung mit Zoledronsäure sind limitiert. Patienten, die eine höhere als die empfohlene Dosierung erhalten haben, sollten sorgfältig überwacht werden, da Niereninsuffizienz (inklusive Nierenversagen) und Serum-Elektrolyt-Abnormalitäten (inklusive Calcium, Phosphor und Magnesium) beobachtet wurden. Im Falle einer Hypokalzämie sollten Kalziumglukonat-Infusionen, wie klinisch indiziert, verabreicht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M05BA08

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Zoledronsäure ist ein Bisphosphonat, das primär am Knochen wirkt. Zoledronsäure ist ein Inhibitor der durch erhöhte Osteoklastentätigkeit verursachten Knochenresorption.

Die selektive Wirkung von Bisphosphonaten auf das Knochengewebe ist durch ihre hohe Affinität zum mineralisierten Knochen bedingt.

Der molekulare Wirkungsmechanismus ist bisher nicht bekannt. In Langzeituntersuchungen am Tier hemmte Zoledronsäure die Knochenresorption, ohne die Neubildung, die Mineralisation oder die mechanischen Eigenschaften des Knochens nachteilig zu beeinflussen.

Klinische Wirksamkeit bei soliden Tumoren und multiplem Myelom

Knochenmetastasen

In einer doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie wurde Zoledronsäure 4 mg mit 90 mg Pamidronat verglichen. 1122 Patienten mit multiplem Myelom oder Mammakarzinom und mindestens einer Knochenläsion wurden mit 4 mg Zoledronsäure (564 Patienten) oder 90 mg Pamidronat (558 Patienten) alle 3–4 Wochen behandelt.

Primärer Endpunkt war die Proportion an Patienten mit mindestens einem SRE (= Skeletal Related Event) (vertebrale, nicht vertebrale Frakturen, Rückenmarkskompression, Knochenbestrahlung, knochenchirurgischer Eingriff).

Die Zahl der Patienten mit einem SRE betrug bei Zoledronsäure 44%, bei Pamidronat 46% (95% Konfidenzintervall: –7,9%, 3,7%). 606 Patienten wurden weitere 12 Monate behandelt.

Die Ergebnisse der globalen Analyse der Kerndaten sowie der Extensionsdaten, zeigten eine mindestens vergleichbare Wirksamkeit für die Prävention von SREs mit Zoledronsäure 4 mg wie mit 90 mg Pamidronat: Die Anzahl SREs betrug bei Zoledronsäure 48%, bei Pamidronat 52% (95% Konfidenzintervall: –9,3%, 2,5%). Eine Analyse hinsichtlich des Entstehens von multiplen Ereignissen zeigte eine zusätzliche 16% Risiko-Abnahme für die Zoledronsäure-Gruppe im Vergleich mit der Pamidronat-Gruppe (p= 0.03).

In einer 15-monatigen Studie bei Prostatakarzinom (214 Männer erhielten Zoledronsäure 4 mg und 208 Plazebo) wurde für Zoledronsäure ein signifikanter Vorteil gegenüber Plazebo gezeigt, und zwar sowohl hinsichtlich der Anzahl an Patienten, die mindestens ein SRE erlitten (33% für Zoledronsäure 4 mg vs. 44% für Plazebo; p= 0.021), wie auch in der medianen Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs (Risk-ratio 0,672 [0,492, 0,918] p= 0.012).

186 Patienten wurden weitere 9 Monate behandelt. SREs bei Zoledronsäure 38%, bei Plazebo 49% (p= 0.028). Auch die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs wurde durch Zoledronsäure 4 mg verzögert (488 Tage für Zoledronsäure 4 mg vs. 321 Tage für Plazebo; p= 0.009). Zoledronsäure verringerte darüber hinaus die jährliche Anzahl von SREs (skelettale Morbiditätsrate) pro Patient (0.77 für Zoledronsäure vs. 1.47 für Plazebo; p= 0.005). Eine Analyse hinsichtlich des Auftretens multipler Ereignisse zeigte in der Zoledronsäure-Gruppe eine 36%ige Risikoreduktion für das Auftreten von SREs im Vergleich zu Plazebo (p= 0.002). Schmerzmessungen wurden zu Behandlungsbeginn und in periodischen Abständen während der Studie durchgeführt. Patienten unter Zoledronsäure berichteten über eine geringere Schmerzzunahme als Patienten unter Plazebo. Dieser Unterschied war nach 3, 9, 21 und 24 Monaten signifikant. Weniger Zoledronsäure-Patienten erlitten eine pathologische Fraktur. Die Behandlungseffekte waren bei Patienten mit blastischen Läsionen weniger ausgeprägt.

In einer Studie wurden 407 Patienten mit anderen soliden Tumoren mit Knochenmetastasen mit Zoledronsäure vs. Plazebo über 9 Monate verglichen. In die Extension wurden 101 Patienten aufgenommen, 26 wurden insgesamt 21 Monate behandelt. Es fand sich nach 9 Monaten ein signifikant verlängertes Zeitintervall bis zum ersten SRE (p= 0.03), aber kein signifikanter Unterschied in der Anzahl Patienten mit einem SRE, im Vergleich zu Plazebo. Nach 9 Monaten hatten 38% der Patienten unter Zoledronsäure mindestens ein SRE (+ HCM) vs. 44% der Patienten aus der Plazebo-Gruppe (p= 0.127), bzw. 39% vs. 48% (p= 0.039) nach Ende der Extension.

Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs betrug 236 Tage für Zoledronsäure vs. 155 Tage für Plazebo (p= 0.009) und die jährliche Anzahl von SREs pro Patient (skelettale Morbiditätsrate) 1,74 für Zoledronsäure vs. 2,71 für Plazebo (p= 0.012). Eine Analyse hinsichtlich des Entstehens von multiplen Ereignissen zeigte in der Zoledronsäure-Gruppe eine 30,7%ige Risikoreduktion für SREs im Vergleich zu Plazebo (p= 0.003). Der Behandlungs-Effekt schien bei NSCLC-Patienten geringer zu sein, als bei Patienten mit anderen soliden Tumoren.

Während in den vorher genannten Studien keine wesentliche Beeinflussung der Knochenschmerzen dokumentiert wurde, konnte dies in einer in Japan durchgeführten Studie an 228 Frauen mit Mammakarzinom und Knochenmetastasen gezeigt werden. Es handelt sich um eine doppelblinde Placebokontrollierte Studie, in welcher entweder Zoledronsäure 4 mg oder Placebo über 48 Wochen verabreicht wurde. Das Verhältnis der Skelettkomplikationen bei Zoledronsäure zu Placebo war 0,61 (p= 0.027). Bei den mit Zoledronsäure behandelten Patienten wurde im Brief Pain Inventory (BPI) ab 4 Wochen nach Behandlungsbeginn eine Verbesserung der Knochenschmerzen beobachtet.

Hyperkalzämie

Vergleichsstudien mit Pamidronat zeigten, dass Zoledronsäure bei tumorinduzierter Hyperkalzämie eine Abnahme des Serumkalziums und der Kalziumausscheidung im Urin bewirkt.

Komplette Ansprechraten sind nach 10 Tagen 88,4% für Zoledronsäure und 69,7% für Pamidronat. Der Unterschied zwischen Zoledronsäure und Pamidronat war statistisch signifikant.

In der Hälfte der Fälle kann ein erhöhter Serumkalziumspiegel durch eine einmalige Infusion von Zoledronat Actavis Onko innerhalb von 4 Tagen in den Normbereich gesenkt werden. Im Median betrug die Zeit bis zum Wiederauftreten der Hyperkalzämie 30 bis 40 d bei Zoledronsäure, gegenüber 20 bis 22 d bei Pamidronat.

Bei erneuter Behandlung im Falle eines Wiederanstiegs des korrigierten Serumkalziums >2,9 mmol/l fand sich eine Ansprechrate (complete response) von etwa 52%.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach Start der Zoledronsäure-Infusion erhöht sich die Plasmakonzentration des Wirkstoffs schnell, wobei die Plasmaspitzenkonzentration am Ende der Infusionszeit erreicht wird. Es folgt ein schneller Rückgang auf <10% der Plasmaspitzenkonzentration nach 4 h und auf <1% nach 24 h, gefolgt von einem längeren Zeitraum mit sehr niedrigen Konzentrationen, die nicht über 0,1% der Plasmaspitzenkonzentration hinausgehen, bevor am Tag 28 die zweite Infusion des Wirkstoffs erfolgt.

Distribution

Innerhalb der ersten 24 h werden 39 ± 16% der verabreichten Dosis im Urin wiedergefunden. Die Restmenge ist an Knochengewebe gebunden.

Zoledronsäure zeigt geringe Affinität zu menschlichen Blutzellen bei einem mittleren Blut/Plasmakonzentrationsverhältnis von 0,59 in einem Konzentrationsbereich von 30 ng/ml bis 5000 ng/ml. Die Plasmaproteinbindung ist gering mit einer ungebundenen Fraktion im Bereich von 60% bei 2 ng/ml bis 77% bei 2000 ng/ml Zoledronsäure.

Eine Verlängerung der Infusionszeiten von 5 auf 15 min führt zu einer Abnahme der Zoledronsäurekonzentration am Ende der Infusion um 30%, hat aber keinen Einfluss auf die AUC.

Wie bei anderen Bisphosphonaten ist die Variabilität der pharmakokinetischen Parameter von Zoledronsäure zwischen den Patienten hoch.

Metabolismus

Zoledronsäure hemmt in vitro keine humanen P450-Enzyme und wird nicht metabolisiert. Zoledronsäure wird unverändert über die Nieren ausgeschieden. Aus dem Knochengewebe wird Zoledronsäure sehr langsam zurück in den systemischen Kreislauf abgegeben und mit einer Halbwertszeit (t½γ) von mindestens 146 h über die Nieren ausgeschieden. Die Gesamtkörper-Clearance beträgt unabhängig von der Dosierung 5,04 ± 2,5 l/h.

Elimination

Die Ausscheidung von intravenös verabreichter Zoledronsäure verläuft in zwei Phasen: Eine schnelle, biphasige Elimination aus der systemischen Zirkulation mit Halbwertszeiten von 0,24 h (t½α) und 1,8 h (t½β), gefolgt von einer langandauernden Eliminationsphase. Auch nach Mehrfachgabe (alle 28 Tage) kommt es nicht zu einer Akkumulation des Wirkstoffs im Plasma.

In Tierstudien wurden <3% der verabreichten Dosis in den Faeces wiedergefunden.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik von Zoledronsäure ist Dosis-unabhängig.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit Hyperkalzämie: Pharmakokinetische Daten zu Zoledronsäure bei Patienten mit Hyperkalzämie liegen nicht vor.

Patienten mit Leberinsuffizienz: Pharmakokinetische Daten zu Zoledronsäure bei Patienten mit Leberfunktionsstörung liegen nicht vor. Zoledronsäure hemmt in vitro keine humanen P450-Enzyme und wird nicht metabolisiert. In Tierstudien wurden <3% der verabreichten Dosis in den Faeces wiedergefunden. Dies deutet darauf hin, dass die Leberfunktion keine relevante Rolle für die Pharmakokinetik von Zoledronsäure spielt.

Patienten mit Niereninsuffizienz: Die renale Clearance von Zoledronsäure korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Die renale Clearance entspricht 75 ± 33% der Kreatinin-Clearance, die bei den 64 untersuchten Tumorpatienten im Mittel bei 84 ± 29 ml/min (von 22 bis 143 ml/min) lag. Eine Populationsanalyse zeigte für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 ml/min (schwere Niereninsuffizienz) bzw. 50 ml/min (mittelschwere Niereninsuffizienz), dass die voraussagbare Clearance von Zoledronsäure 37% bzw. 72% derjenigen eines Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 84 ml/min betragen würde. Die Anwendung von Zoledronat Actavis Onko ist für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Einfluss von Geschlecht, Alter und Rasse

Die drei pharmakokinetischen Studien, die bei Krebspatienten mit Knochenmetastasen durchgeführt wurden, lassen keinen Einfluss von Geschlecht, Rasse, Alter (Bereich 38 bis 84 Jahre) und Körpergewicht auf die gesamte Zoledronsäure-Clearance erkennen.

Präklinische Daten

Toxikologische Untersuchungen

In Bolus-Studien wurde Zoledronsäure in Dosen bis zu 0,02 mg/kg/Tag während 4 Wochen Ratten subkutan und Hunden intravenös verabreicht und gut vertragen. Die Gabe von 0,001 mg/kg/Tag subkutan an Ratten und von 0,005 mg/kg einmal alle zwei bis drei Tage intravenös an Hunden während bis zu 52 Wochen wurde ebenfalls gut vertragen. Nierentoxizitätsstudien wurden an Ratten und Hunden durchgeführt. Die intravenöse Infusion bis zu 0,6 mg/kg bei Ratten und bis zu 0,25 mg/kg bei Hunden wurde gut vertragen, wobei die Verabreichungsintervalle unterschiedlich waren.

Der häufigste Befund in Studien mit wiederholter Gabe bei nahezu allen Dosierungen war eine vermehrte primäre Spongiosa in der Metaphyse der Röhrenknochen bei wachsenden Tieren, was die pharmakologische antiresorptive Aktivität der Substanz widerspiegelt.

Bei parenteraler Verabreichung von Zoledronsäure wurde die Niere als Hauptzielorgan für Toxizität ermittelt.

Reproduktionstoxikologie

In einer Studie zur Fertilität und Embryonalentwicklung bei Ratten war bei einer subkutan verabreichten Dosis Zoledronsäure von 0,1 mg/kg/Tag die Fertilität vermindert. Bei 0,03 mg/kg/Tag wurden Prä- und Postimplantationsverluste beobachtet. Bei 0,01 mg/kg/Tag traten Dystocie, erschwerter Geburtsvorgang und peripartale Mortalität der Muttertiere auf. Bei den Nachkommen war bei 0,1 mg/kg/Tag die Viabilität und das Körpergewicht reduziert.

Untersuchungen zur Teratogenität wurden in zwei Tierspezies durchgeführt mit subkutaner Verabreichung von Zoledronsäure. Teratogenität wurde in Ratten bei maternotoxischen Dosen von ≥0,2 mg/kg/Tag beobachtet und manifestierte sich durch äusserliche, viszerale und skelettartige Missbildungen. Skelettvariationen traten bereits bei der tiefsten Dosis von 0,1 mg/kg/Tag auf. Beim Kaninchen traten maternotoxische Effekte wie Aborte und Mortalität bei 0,1 mg/kg/Tag auf, welche möglicherweise im Zusammenhang mit einer Arzneimittel-induzierten Hypokalzämie standen. Es wurde keine teratogene oder fetotoxische Wirkung bei Kaninchen beobachtet, wobei die Anzahl der auswertbaren Föten aufgrund der oben erwähnten Maternotoxizität gering war.

Mutagenität

In den durchgeführten Mutagenitätstests erwies sich Zoledronsäure in vitro und in vivo als nicht mutagen.

Kanzerogenität

In den Studien zur Kanzerogenität bei Nagern gab es keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial. Allerdings wurde dabei Zoledronsäure oral verabreicht, ohne dass die systemische Exposition der Tiere bekannt ist.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Studien mit Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid, Polyethylen (vorgefüllt mit 0,9% Kochsalzlösung oder 5% Glukoselösung) zeigten keine Inkompatibilitäten mit Zoledronsäure.

Um mögliche Inkompatibilitäten zu vermeiden, sollte das Zoledronat Actavis Onko-Infusionskonzentrat nur mit 0,9% Kochsalzlösung oder mit einer 5% Glukoselösung verdünnt werden.

Zoledronat Actavis Onko darf nicht mit Infusionslösungen gemischt werden, die Kalzium- oder andere zweiwertige Kationen enthalten (wie z.B. Ringer-Laktat-Lösung), und sollte als einzige intravenöse Lösung in einem eigenen Zugang getrennt von allen anderen Arzneimitteln verabreicht werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP:» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit der verdünnten Lösung

Die verdünnte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur (15–25 °C) und bei 2–8 °C gezeigt.

Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) in der Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Zoledronat Actavis Onko 4 mg/5 ml Infusionskonzentrat darf nur intravenös verabreicht werden. Die 5 ml einer Durchstechflasche oder die gemäss angezeigter Dosierung aufgezogene Menge des Infusionskonzentrates sollen mit 100 ml einer kalziumfreien Infusionslösung (0,9% Kochsalzlösung oder 5% Glukoselösung) verdünnt werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

Kinderhinweis

Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Hinweise zur Herstellung von reduzierten Dosierungen von Zoledronat Actavis Onko

Aufziehen des entsprechenden Volumens des Infusionskonzentrates (4 mg/5 ml) wie folgt:

4,4 ml für eine 3,5 mg Dosis.

4,1 ml für eine 3,3 mg Dosis.

3,8 ml für eine 3,0 mg Dosis.

Das aufgezogene Volumen des Konzentrates muss mit 100 ml 0,9% Kochsalz- oder 5% Glukoselösung weiter verdünnt werden. Die Dosis sollte als einzelne intravenöse Infusion gegeben werden, welche nicht weniger als 15 min dauern sollte.

Zulassungsnummer

62348 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Actavis Switzerland AG, 8105 Regensdorf.

Stand der Information

Januar 2016.

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