Zaltrap Inf Konz 200 Mg/8ml Durchstf 8 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Aflibercept (rekombinantes Fusionsprotein, hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).

Hilfsstoffe: Natrii dihydrogenophosphas monohydricum, Dinatrii phosphas heptahydricus, Acidum citricum monohydricum, Natrii citras dihydricus, Natrii chloridum, Saccharum, Polysorbatum 20, Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit 25 mg/ml.

Durchstechflaschen mit Aflibercept zu 100 mg/4 ml und 200 mg/8 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zaltrap ist in Kombination mit 5-Fluorouracil, Folinsäure und Irinotecan (FOLFIRI) bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) indiziert, die unter oder nach einer Oxaliplatin-haltigen Chemotherapie eine Resistenz oder einen Progress aufweisen.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Zaltrap muss unter Aufsicht eines in der Krebstherapie erfahrenen Arztes durchgeführt werden.

Die empfohlene Dosis von Zaltrap beträgt 4 mg/kg Körpergewicht, verabreicht als intravenöse Infusion über 1 Stunde, gefolgt von FOLFIRI.

Die Behandlungszyklen werden alle 2 Wochen wiederholt. Die Behandlung mit Zaltrap muss bis zu einer Krankheitsprogression oder dem Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität fortgeführt werden.

Dosisanpassungen

Abbruch der Behandlung mit Zaltrap in folgenden Fällen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):

  • Schwere Blutung.
  • Gastrointestinale Perforation.
  • Fistelbildung.
  • Hypertensive Krise oder hypertensive Enzephalopathie.
  • Arterielle thromboembolische Ereignisse.
  • Venöse thromboembolische Ereignisse Grad 4 (einschliesslich Lungenembolie).
  • Nephrotisches Syndrom oder thrombotische Mikroangiopathie.
  • Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Bronchospasmus, Dyspnoe, Angioödem und Anaphylaxie).
  • Verzögerte Wundheilung, die eine medizinische Intervention erfordert
  • Posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom.

Vorläufiger Unterbruch der Behandlung mit Zaltrap

  • Während mindestens 4 Wochen vor einem geplanten chirurgischen Eingriff.
  • Bei einer leichten bis mittelschweren Überempfindlichkeitsreaktion (einschliesslich Hitzewallungen, Hautausschlag, Urtikaria und Pruritus) bis zum vollständigen Abklingen der Reaktion. Je nach Klinik Behandlung mit Kortikoiden oder Antihistaminika. Bei den nachfolgenden Behandlungszyklen kann eine Vorbehandlung mit Kortikoiden oder Antihistaminika erwogen werden.
  • Bei einer Hypertonie, bis diese kontrolliert ist.
  • Bei erneut auftretender schwerer Hypertonie, die Behandlung aussetzen bis die Hypertonie unter Kontrolle ist. Dosis in den folgenden Behandlungszyklen auf 2 mg/kg reduzieren.
  • Bei Proteinurie ≥2 g/24 h, Wiederaufnahme der Therapie sobald die Proteinurie <2 g/24 h beträgt. Bei erneutem Auftreten Reduktion der Dosis auf 2 mg/kg.
  • Bei Neutropenie <1,5× 109/l oder Thrombozytopenie <75 x 109/l muss die Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI ausgesetzt werden, bis die Neutrophilenzahl ≥1,5× 109/l oder die Thrombozytenzahl ≥75× 109/l beträgt.

Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Bezüglich der weiteren Toxizitäten, die in Zusammenhang mit Irinotecan und 5-Fluorouracil stehen, sind die Angaben in der jeweiligen Fachinformation zu beachten.

Spezielle Populationen

Pädiatrische Population

Es gibt keine Daten zur Anwendung von Zaltrap in der pädiatrischen Population (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Zaltrap erforderlich. Ältere Patienten müssen engmaschig auf das mögliche Auftreten von Diarrhö und auf eine potenzielle Dehydrierung hin überwacht werden.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden keine formalen Studien mit Zaltrap durchgeführt. Die klinischen Daten deuten darauf hin, dass bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz keine spezielle Dosisanpassung erforderlich ist. Für die Behandlung von Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Daten zu Aflibercept vor.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden keine formalen Studien mit Zaltrap durchgeführt. Den klinischen Daten zufolge war die Aflibercept-Exposition bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz mit der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachteten Exposition vergleichbar.

Die klinischen Daten deuten darauf hin, dass bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz keine Änderung der Initialdosis notwendig ist. Die Daten für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind begrenzt, weshalb diese Patienten mit Vorsicht zu behandeln sind.

Kontraindikationen

Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegenüber Aflibercept oder einem der im Abschnitt «Zusammensetzung» aufgelisteten Hilfsstoffe.

Bezüglich der Kontraindikationen von Irinotecan, Folinsäure und 5-Fluorouracil sind die Angaben in der jeweiligen gültigen Fachinformation zu beachten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Blutungen: Patienten, die mit Aflibercept behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für Blutungen auf, einschliesslich schwerer, manchmal tödlicher Blutungsereignisse.

Die Patienten müssen auf die Zeichen einer Blutung hin überwacht werden. Aflibercept darf nicht bei Patienten mit schweren Blutungen verabreicht werden.

Gastrointestinale Perforation: Fälle von gastrointestinaler Perforation, insbesondere gastrointestinaler Perforation mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten berichtet, die mit Aflibercept behandelt wurden.

Die Patienten sind auf sämtliche Zeichen oder Symptome einer gastrointestinalen Perforation hin zu überwachen. Die Behandlung mit Aflibercept muss bei Patienten mit gastrointestinaler Perforation abgebrochen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Fistelbildung: Fälle von gastrointestinalen und anderweitigen Fisteln wurden bei Patienten berichtet, die mit Aflibercept behandelt wurden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung mit Aflibercept muss bei Patienten, die eine Fistel entwickeln, abgebrochen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Hypertonie: Ein erhöhtes Risiko für eine Hypertonie Grad 3–4 (einschliesslich Fälle von Hypertonie und eines Falles von essentieller Hypertonie) wurde bei Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI beobachtet.

Es wird empfohlen, den arteriellen Blutdruck während der Behandlung mit Aflibercept alle 2 Wochen oder gemäss den klinischen Bedürfnissen zu kontrollieren. Bei Hypertonie sollte eine patientengerechte blutdrucksenkende Behandlung eingesetzt und der Blutdruck regelmässig überwacht werden. Bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie ist die Behandlung auszusetzen. Bei erneut auftretender schwerer Hypertonie ist die Behandlung auszusetzen bis die Hypertonie unter Kontrolle ist und die Dosis von Aflibercept muss in den folgenden Behandlungszyklen auf 2 mg/kg gesenkt werden. Im Falle einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie sollte die Behandlung mit Aflibercept endgültig abgebrochen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Arterielle thromboembolische Ereignisse: Arterielle thromboembolische Ereignisse (einschliesslich transitorischer ischämischer Attacke, Schlaganfall, Angina pectoris, intrakardialen Thrombus, Myokardinfarkt, arterieller Embolie und ischämischer Kolitis) wurden bei Patienten beobachtet, die Aflibercept erhielten. Zur Verabreichung von Aflibercept bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV (New York Heart Association) liegen keine klinischen Erfahrungen vor. Bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen wie koronare arterielle Erkrankung oder kongestive Herzinsuffizienz ​sollte Zaltrap mit Vorsicht angewandt werden.

Die Behandlung mit Aflibercept muss bei Patienten mit einem arteriellen thromboembolischen Ereignis abgebrochen werden.

Venöse thromboembolische Ereignisse: Bei mit Aflibercept behandelten Patienten wurden Fälle von venösen thromboembolischen Ereignissen wie insbesondere tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (selten auch tödlich) berichtet.

Bei Patienten mit lebensgefährlichen thromboembolischen Ereignissen (Grad 4) (einschliesslich Lungenembolie) ist die Behandlung mit Zaltrap zu unterbrechen. Patienten mit einer TVT Grad 3 sind je nach klinischer Situation mit einem Antikoagulans zu behandeln. Die Behandlung mit Aflibercept kann fortgesetzt werden. Bei einem Rezidiv trotz entsprechender antikoagulatorischer Behandlung ist die Behandlung mit Aflibercept zu unterbrechen. Patienten mit thromboembolischen Ereignissen Grad ≤3 sind engmaschig zu überwachen.

Proteinurie: Fälle von schwerer Proteinurie, nephrotischem Syndrom und thrombotischer Mikroangiopathie wurden bei Patienten beobachtet, die mit Aflibercept behandelt wurden. Der Verlauf oder die Zunahme der Proteinurie muss während der Behandlung mit Aflibercept mittels Harnstreifentest und Bestimmung der Protein/Kreatinin-Ratio (P/C-Ratio) überwacht werden. Bei Patienten mit einer P/C-Ratio ≥1 empfiehlt sich eine Untersuchung des 24 h-Sammelurins. Die Behandlung mit Aflibercept muss ausgesetzt werden, wenn die Proteinmenge ≥2 g/24 Stunden beträgt und kann wieder aufgenommen werden, sobald die Proteinurie <2 g/24 Stunden beträgt. Bei erneutem Auftreten sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis die Proteinurie <2 g/24 Stunden beträgt, und die Dosis danach auf 2 mg/kg gesenkt werden. Bei Patienten, die ein nephrotisches Syndrom oder eine thrombotische Mikroangiopathie entwickeln, muss die Behandlung mit Aflibercept abgebrochen werden.

Neutropenie und neutropenische Komplikationen: Eine erhöhte Inzidenz neutropenischer Komplikationen (febrile Neutropenie und neutropenische Infektion) wurde bei Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI berichtet. Die Bestimmung des Blutbildes und der Leukozytenformel wird anlässlich der ersten Visite und vor jedem Behandlungszyklus mit Aflibercept empfohlen. Die Anwendung von Zaltrap/FOLFIRI muss aufgeschoben werden, bis die Neutrophilenzahl ≥1,5× 109/l beträgt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, die zu einem erhöhten Risiko für neutropenische Komplikationen neigen, kann der therapeutische Einsatz von G-CSF und eine Sekundärprophylaxe bei den ersten Anzeichen einer Neutropenie Grad ≥3 erwogen werden.

Diarrhö und Dehydrierung: Die Inzidenz von schwerer Diarrhö war bei Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI erhöht (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Es empfiehlt sich, die Dosierungen von FOLFIRI anzupassen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»), Antidiarrhoika einzusetzen und Rehydrierungsmassnahmen zu ergreifen, sofern notwendig.

Überempfindlichkeitsreaktionen: Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Pateinten berichtet, die mit Zaltrap/FOLFIRI behandelt wurden. Bei einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion (einschliesslich Bronchospasmus, Dyspnoe, Angioödem und Anaphylaxie) sollte die Behandlung mit Aflibercept abgebrochen und adäquate medizinische Massnahmen ergriffen werden. Bei leichten bis mittelschweren Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Hitzewallungen, Hautausschlag, Urtikaria und Pruritus) sollte die Behandlung mit Aflibercept provisorisch unterbrochen werden bis die Reaktion vollständig abgeklungen ist. Je nach klinischer Situation besteht die Möglichkeit einer Behandlung mit Kortikosteroiden und/oder Antihistaminika. Bei den folgenden Behandlungszyklen kann der präventive Einsatz von Kortikosteroiden und/oder Antihistaminika erwogen werden. Eine erneute Behandlung mit Zaltrap sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen, da bei einigen Patienten trotz der Prophylaxe wiederholte Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden.

Verzögerte Wundheilung: Die Behandlung mit Aflibercept kann mit einem Risiko für eine verzögerte Wundheilung einhergehen und die Abheilung von Wunden beeinflussen. Die Behandlung mit Aflibercept muss während mindestens 4 Wochen vor einem geplanten chirurgischen Eingriff unterbrochen werden.

Nach einem ausgedehnten chirurgischen Eingriff wird empfohlen, mindestens 4 Wochen verstreichen zu lassen und die vollständige Heilung der Operationswunde abzuwarten, bevor die Behandlung mit Aflibercept begonnen wird. Bei einem kleinchirurgischen Eingriff wie dem Anbringen eines zentralvenösen Zugangs, einer Biopsie oder einer Zahnextraktion kann die Behandlung mit Aflibercept begonnen/wieder aufgenommen werden, sobald die Operationswunde vollständig verheilt ist.

Die Behandlung mit Aflibercept muss abgebrochen werden bei Patienten mit einer verzögerten Wundheilung, die eine medizinische Intervention erfordert (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom (PRES): Fälle eines posterioren reversiblen Leukenzephalopathie-Syndroms (PRES) wurden bei Patienten berichtet, die mit Aflibercept in Monotherapie und in Kombination mit anderen Chemotherapien behandelt wurden. Das PRES kann sich manifestieren durch eine Veränderung des Geisteszustandes, epileptische Anfälle, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen oder Sehstörungen. Die Diagnose des PRES wird mittels Magnetresonanztomografie (MRT) bestätigt. Bei Patienten, die ein PRES entwickeln, muss die Behandlung mit Aflibercept abgebrochen werden.

Intravitreale Anwendung nicht empfohlen: Zaltrap ist eine hyperosmolare Lösung, die nicht für die Kompatibilität mit dem intraokulären Milieu formuliert ist. Zaltrap darf nicht als intravitreale Injektion verabreicht werden.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Die in den Kombinationstherapiestudien gemessenen ungebundenen und gebundenen Aflibercept-Konzentrationen waren vergleichbar mit denjenigen, die in den Monotherapiestudien mit Aflibercept gemessen wurden. Das deutet darauf hin, dass diese Kombinationen (einschliesslich Oxaliplatin, Cisplatin, 5-Fluorouracil, Irinotecan, Docetaxel, Pemetrexed, Gemcitabin oder Erlotinib) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Aflibercept haben.

Gemäss den Kombinationsstudien der Phase I und im Vergleich zu früheren oder publizierten Daten hat Aflibercept keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Substanzen: Irinotecan, 5-Fluorouracil, Oxaliplatin, Cisplatin, Docetaxel, Pemetrexed, Gemcitabin und Erlotinib.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine Daten zur Anwendung von Aflibercept bei Schwangeren. Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, einschliesslich äusserlicher, viszeraler und das Skelett betreffender fetaler Missbildungen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Die Angiogenese ist bei der fetalen Entwicklung essenziell und eine Hemmung der Angiogenese infolge der Anwendung von Zaltrap kann unerwünschte Wirkungen auf die Schwangerschaft haben. Während der Schwangerschaft darf Aflibercept nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Wenn das Arzneimittel während einer Schwangerschaft eingesetzt wird oder wenn die Patientin während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger wird, sollte sie über das Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Die Behandlung mit Aflibercept wird nicht empfohlen während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode benutzen. Frauen im gebärfähigen Alter und zeugungsfähige Männer müssen während der Behandlung und bis mindestens 6 Monate nach der letzten verabreichten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es wurden keine Studien zum Einfluss von Zaltrap auf die Milchproduktion, zur Konzentration in der Muttermilch und zu den Wirkungen auf das gestillte Kind durchgeführt.

Es ist nicht bekannt, ob Aflibercept beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss entschieden werden, ob abgestillt oder die Therapie mit Zaltrap abgebrochen/unterbrochen werden soll. Dabei sind der Nutzen des Stillens für das Kind und der therapeutische Nutzen für die Mutter zu berücksichtigen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung von Aflibercept auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Patienten mit Symptomen, die das Sehen, die Konzentration oder die die Reaktionsfähigkeit beeinflussen, sollten angewiesen werden, keine Fahrzeuge zu lenken und keine Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Zaltrap in Kombination mit FOLFIRI wurde in einer Phase-III-Studie (VELOUR) bei vorbehandelten Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom (mCRC) untersucht: 611 Patienten erhielten Zaltrap in einer Dosierung von 4 mg/kg alle 2 Wochen (ein Zyklus) im Vergleich zu 605 Patienten, die mit Placebo/FOLFIRI behandelt wurden. Die Patienten erhielten im Mittel 9 Behandlungszyklen mit Zaltrap/FOLFIRI.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (alle Schweregrade, Inzidenz ≥20%), deren Inzidenz unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI absolut mindestens 2% grösser war als ihre Inzidenz unter Placebo/FOLFIRI, waren mit absteigender Häufigkeit: Leukopenie, Diarrhö, Neutropenie, Proteinurie, Anstieg der ASAT-Werte, Stomatitis, Müdigkeit, Thrombozytopenie, Anstieg der ALAT-Werte, Hypertonie, Gewichtsabnahme, Appetitmangel, Epistaxis, abdominale Schmerzen, Dysphonie, Anstieg des Serumkreatinins und Kopfschmerzen.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen Grad 3–4 (≥5%), deren Inzidenz unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI absolut mindestens 2% grösser war als ihre Inzidenz unter Placebo/FOLFIRI, waren mit absteigender Häufigkeit: Neutropenie (37%), Diarrhö (19%), Hypertonie (19%), Leukopenie (16%), Stomatitis (13%), Müdigkeit (13%), Infektionen (12,3%), Proteinurie (8%) und Asthenie (5%).

Ein definitiver Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen (alle Schweregrade) wurde bei 26,8% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI berichtet. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zum endgültigen Behandlungsabbruch bei ≥1% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten führten, waren: Asthenie/Müdigkeit, Infektionen, Diarrhö, Dehydrierung, Hypertonie, Stomatitis, venöse thromboembolische Ereignisse, Neutropenie und Proteinurie.

Die Dosis von Zaltrap wurde bei 16,7% der Patienten modifiziert (Reduktionen oder Auslassungen). Mehr als 7 Tage aufgeschobene Zyklen wurden bei 59,7% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet.

Bei 16 (2,6%) der 611 mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten wurden Todesfälle berichtet, die innerhalb von 30 Tagen nach Verabreichung der letzten Behandlungsdosis auftraten und die nicht durch eine Krankheitsprogression bedingt waren. Die Ursachen dieser Todesfälle bei den Patienten, die Zaltrap/FOLFIRI erhalten hatten, waren: Infektion (einschliesslich neutropenischer Sepsis) bei 4 Patienten, Dehydrierung bei 2 Patienten, Hypovolämie bei 1 Patienten, metabolische Enzephalopathie bei 1 Patienten, respiratorische Ereignisse (akute respiratorische Insuffizienz, Aspirationspneumonie und Lungenembolie) bei 3 Patienten, gastrointestinale Störung (hämorrhagisches gastroduodenales Ulkus, gastrointestinale Entzündung und Dickdarmverschluss) bei 3 Patienten, unbekannte Todesursache bei 2 Patienten.

In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC waren die unerwünschten Ereignisse und Laborwertanomalien, die bei mindestens 20% der Patienten auftraten und zwischen den Gruppen vergleichbar waren (d.h. deren Inzidenz unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI absolut höchstens 2% häufiger war): Anämie, Übelkeit, Erbrechen, Konstipation, Alopezie, Anstieg der alkalischen Phosphatase und Hyperbilirubinämie.

Die unerwünschten Wirkungen und Laboranomalien, deren Inzidenz bei Patienten unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI mindestens 2% grösser war (alle Schweregrade) als ihre Inzidenz bei Patienten unter Placebo/FOLFIRI, sind geordnet nach Organklasse und Häufigkeit nach MedDRA (MedDRA System Organ Classes, einschliesslich solcher, die diesen Schwellenwert nicht erreicht haben, aber mit denjenigen der anti-VEGF-Klasse konsistent waren).

Die Häufigkeiten beziehen sich auf alle Schweregrade und sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10’000), sehr selten (<1/10’000), nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Störungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen (4,3%; G ≥3: 0,5%).

Infektionen und Infestationen

Sehr häufig: Infektionen (46,2%; G ≥3: 12,3%).

Häufig: Neutropenische Infektionen/Sepsis (2,3%; G ≥3: 1,5%), Harnwegsinfektionen (9,2%; G ≥3: 0,8%), Rhinopharyngitis (4,6%; G ≥3: 0%).

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Leukopenie (78,3%; G ≥3: 15,6%), Neutropenie (67,8%; G ≥3: 36,7%) Thrombozytopenie (47,4%; G ≥3: 3,3%).

Häufig: Febrile Neutropenie (4,3%; G ≥3: 4,3%).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Appetitlosigkeit (31,9%; G ≥3: 3,4%).

Häufig: Dehydrierung (9,0%; G ≥3: 4,3%).

Störungen des Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (22,3%; G ≥3: 1,6%).

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr häufig: Hypertonie (41,2%; G ≥3: 19,1%), Hämorrhagie (37,8%; G ≥3: 2,9%).

Häufig: Venöse Thromboembolie (9,3%; G ≥3: 7,9%), arterielle Thromboembolie (2,6%; G ≥3: 1,8%).

Funktionsstörungen der Atmungsorgane

Sehr häufig: Epistaxis (27,7%; G ≥3: 0,2%), Dysphonie (25,4%; G ≥3: 0,5%), Dyspnoe (11,8%; G ≥3: 0,8%).

Häufig: Oropharyngeale Schmerzen (7,5%; G ≥3: 0,2%), Rhinorrhö (6,2%; G ≥3: 0%).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhö (69,2%; G ≥3: 19,3%), Stomatitis (50,1%; G ≥3: 12,8%), abdominale Schmerzen (26,8%; G ≥3: 4,4%), Schmerzen im oberen Abdomen (10,8%; G ≥3: 1,1%).

Häufig: Hämorrhoiden (5,7%; G ≥3: 0%), rektale Hämorrhagie (5,2%; G ≥3: 0,7%), Proktalgie (5,2%; G ≥3: 0,3%), aphtöse Stomatitis (4,9%; G ≥3: 0,7%), Odontalgie (3,1%; G ≥3: 0%), Fistel (1,1%; G ≥3: 0,3%).

Gelegentlich: Gastrointestinale Perforation (0,5%; G ≥3: 0,5%).

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hand-Fuss-Syndrom (11,0%; G ≥3: 2,8%).

Häufig: Verstärkte Hautpigmentierung (8,2%; G ≥3: 0%).

Gelegentlich: Verzögerte Wundheilung (0,5%; G ≥3: 0,3%).

Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Proteinurie (62%; G ≥3: 7,9%), Anstieg des Serumkreatinins (22,6%; G ≥3: 0%).

Gelegentlich: Nephrotisches Syndrom (0,2%; G ≥3: 0,2%), thrombotische Mikroangiopathie (0,2%; G ≥3: 0%).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Müdigkeit (47,8%; G ≥3: 12,6%), Asthenie (18,3%; G ≥3: 5,1%).

Untersuchungen

Sehr häufig: Anstieg der ASAT-Blutspiegel (57,5%; G ≥3: 3,1%), Anstieg der ALAT-Blutspiegel (47,3%; G ≥3: 2,7%), Gewichtsverlust (31,9%; G ≥3: 2,6%).

Beschreibung von ausgewählten unerwünschten Wirkungen

Blutungen

Patienten, die mit Zaltrap behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für Blutungen (einschliesslich schwerer, manchmal tödlich verlaufender Blutungsereignisse). In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden Blutungs-/Hämorrhagieepisoden (alle Schweregrade) bei 37,8% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 19,0% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. Die am häufigsten gemeldete Blutungsart war leichte Epistaxis (Grad 1–2), wovon 27,7% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten betroffen waren. Fälle von Blutungen Grad 3–4, einschliesslich gastrointestinaler Blutung, Hämaturie und postoperativer Blutung, wurden bei 2,9% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 1,7% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. In anderen Studien traten bei Patienten, die Zaltrap erhielten, intrakranielle Blutungen und schwerwiegende pulmonale Blutungen/Hämoptysen, einschliesslich tödlicher Ereignisse, auf.

Gastrointestinale Perforation

Fälle von gastrointestinalen Perforationen, insbesondere gastrointestinale Perforationen mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten, die mit Zaltrap behandelt wurden, berichtet. In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden Fälle von gastrointestinaler Perforation (alle Schweregrade) bei 3 (0,5%) von 611 mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 3 (0,5%) von 605 mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. Fälle von gastrointestinaler Perforation Grad 3–4 traten bei 3 (0,5%) der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 2 (0,3%) der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten auf. Über alle drei klinischen, placebokontrollierten Phase-III-Studien (Populationen mit Kolorektal-, Pankreas- oder Lungenkarzinom) lag die Inzidenz gastrointestinaler Perforation bei 0,8% der mit Zaltrap behandelten Patienten, und bei 0,3% der mit Placebo behandelten Patienten. Gastrointestinale Perforationen Grad 3–4 traten unter Zaltrap bei 0,8% der Patienten und unter Placebo bei 0,2% der Patienten auf.

Fistelbildung

Bei Patienten, die mit Zaltrap behandelt wurden, haben sich gastrointestinale und anderweitige Fisteln gebildet. In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden Fisteln (Lokalisationen: anal, enterovesikal, enterokutan, rektovaginal, enteral) bei 9 (1,5%) von 611 mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 3 (0,5%) von 605 mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Gastrointestinale Fisteln Grad 3 traten bei 2 (0,3%) der mit Zaltrap behandelten Patienten und bei 1 (0,2%) der mit Placebo behandelten Patienten auf.

Hypertonie

In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde Hypertonie (alle Schweregrade) bei 41,2% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 10,7% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. Eine Zunahme des Hypertonierisikos Grad 3–4 (einschliesslich Hypertonie und eines Falles von essentieller Hypertonie) wurde bei Patienten beobachtet, die mit Zaltrap/FOLFIRI behandelt wurden. Eine Hypertonie Grad 3 (Anpassung der antihypertensiven Therapie oder Behandlung mit verschiedenen Substanzen erforderlich) trat bei 1,5% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI und bei 19,1% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI auf. Eine Hypertonie Grad 4 (hypertensive Krise) wurde bei 1 Patienten (0,2%) unter Zaltrap/FOLFIRI festgestellt. Bei Patienten, die unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI eine Hypertonie Grad 3–4 entwickelt haben, trat diese bei 54% der Betroffenen im Verlauf der ersten beiden Behandlungszyklen auf.

Arterielle thromboembolische Ereignisse

In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden arterielle thromboembolische Ereignisse (einschliesslich transitorischer ischämischer Attacke, Schlaganfall, Angina pectoris, intrakardialen Thrombus, Myokardinfarkt, arterieller Embolie und ischämischer Kolitis) bei 2,6% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 1,5% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. Ereignisse Grad 3–4 traten bei 11 Patienten (1,8%) unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 3 Patienten (0,5%) unter Placebo/FOLFIRI auf.

Venöse thromboembolische Ereignisse

Die unerwünschten Ereignisse, die unter dem Begriff venöse thromboembolische Ereignisse zusammengefasst werden, umfassen die tiefe Beinvenenthrombose sowie die Lungenembolie. In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC traten venöse thromboembolische Ereignisse aller Schweregrade bei 9,3% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 7,3% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten auf. Venöse thromboembolische Ereignisse Grad 3–4 traten bei 7,9% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 6,3% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf. Eine Lungenembolie wurde bei 4,6% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 3,5% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI beobachtet.

Proteinurie

In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde eine Proteinurie (allgemeine Definition ausgehend von klinischen Daten und Laborwerten) bei 62,2% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 40,7% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet. Eine Proteinurie Grad 3–4 trat bei 7,9% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 1,2% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf. Ein nephrotisches Syndrom trat bei 2 Patienten (0,5%) unter Zaltrap/FOLFIRI und bei keinem Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf. Eine thrombotische Mikroangiopathie wurde bei 1 Patienten mit Proteinurie und Hypertonie diagnostiziert, der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelt wurde.

Neutropenie und neutropenische Komplikationen

In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde eine Neutropenie (alle Schweregrade) bei 67,8% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 56,3% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Eine Neutropenie Grad 3–4 wurde bei 36,7% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 29,5% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI festgestellt. Die am häufigsten beobachtete neutropenische Komplikation Grad 3–4 war die febrile Neutropenie bei 4,3% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 1,7% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI. Eine neutropenische Infektion/Sepsis Grad 3–4 trat bei 1,5% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 1,2% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf.

Infektionen

Infektionen waren bei Patienten, die Zaltrap/FOLFIRI erhielten (alle Schweregrade: 46,2%; Grad 3–4: 12,3%), häufiger als bei Patienten unter Placebo/FOLFIRI (alle Schwergrade: 32,7%; Grad 3–4: 6,9%), was besonders für folgende Infektionen zutraf: Harnwegsinfekt Rhinopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie, Infektion an der Katheterstelle und Zahninfektion.

Diarrhö und Dehydrierung

In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde Diarrhö (alle Schweregrade) bei 69,2% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 56,5% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Eine Dehydrierung (alle Schweregrade) zeigte sich bei 9,0% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 3,0% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten. Eine Diarrhö Grad 3–4 wurde bei 19,3% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 7,8% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI berichtet. Eine Dehydrierung Grad 3–4 wurde bei 4,3% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 1,3% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI festgestellt.

Überempfindlichkeitsreaktionen

In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen bei 0,3% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 0,5% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet.

Verzögerte Wundheilung

Die Behandlung mit Zaltrap geht mit einem erhöhten Risiko für eine verzögerte Wundheilung einher (Wunddehiszenz, Anastomosenleck). In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde eine verzögerte Wundheilung bei 3 (0,5%) der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 5 (0,8%) der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Eine verzögerte Wundheilung Grad 3 wurde bei 2 Patienten (0,3%) unter Zaltrap/FOLFIRI und bei keinem Patienten unter Placebo/FOLFIRI berichtet.

Posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom (PRES)

Im Rahmen der Pivot-Studie der Phase III bei Patienten mit mCRC wurde kein Fall von PRES beobachtet. Ein PRES wurde bei Patienten berichtet, die Zaltrap in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapien erhalten haben (0,5%).

Pädiatrische Population

Die Anwendungssicherheit bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten

Ältere Patienten (≥65 Jahre) können empfindlicher für unerwünschte Wirkungen sein. Die Inzidenz von Diarrhö, Schwindel, Asthenie, Gewichtsverlust und Dehydrierung war bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten absolut mindestens 5% höher.

Niereninsuffizienz

Eine begrenzte Zahl Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz bei Einschluss (n= 49) wurde mit Zaltrap behandelt. Extrarenale Ereignisse bei diesen Patienten mit Niereninsuffizienz waren mit denjenigen der Patienten ohne Niereninsuffizienz vergleichbar, eine 10% höhere Inzidenz von Dehydrierung (alle Schweregrade) ausgenommen.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutisch eingesetzten Proteinen besteht bei Zaltrap ein Risiko für Immunogenität.

17 Patienten (1,6%) unter Zaltrap und 2 Patienten (0,2%) unter Placebo wurden positiv auf Titer von neutralisierenden Antikörpern getestet, 4 mit Titern >900.

Die gegen Zaltrap gerichteten neutralisierenden Antikörper können an der Stelle von Aflibercept binden, die gegen VEGF gerichtet ist und möglicherweise mit den gleichen Domänen der Zellrezeptoren interagieren. Bislang ist die klinische Erfahrung nicht ausreichend um eine beurteilung des Risikos zu machen.

Die Daten zur Immunogenität hängen stark von der Sensibilität und Spezifität des Tests ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Häufigkeit eines positiven Antikörperbefundes durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, insbesondere durch die Manipulation der Probe, den Zeitpunkt der Probeentnahme, die Begleitmedikationen und die zugrunde liegende Pathologie. Deshalb kann ein Vergleich zwischen der Häufigkeit von Antikörpern gegen Zaltrap und der Häufigkeit von Antikörpern gegen andere Medikamente missverständlich sein.

Überdosierung

Es liegen keine Berichte zu Überdosierungen von Zaltrap vor. Informationen zur Sicherheit von Aflibercept in Dosierungen, die 7 mg/kg alle 2 Wochen oder 9 mg/kg alle 3 Wochen übersteigen, sind nicht verfügbar. Die mit solchen Dosierungen am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren vergleichbar mit denjenigen unter therapeutischer Dosierung.

Es gibt kein spezifisches Antidot, um eine Überdosierung mit Zaltrap zu behandeln. Eine Überdosierung muss durch die geeignete symptomatische Therapie behandelt werden. Besonders Hypertonie und Proteinurie sind zu überwachen und gegebenenfalls zu behandeln. Der Patient muss unter engmaschiger medizinischer Beobachtung bleiben, um möglicherweise auftretende unerwünschte Wirkungen zu erkennen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01 noch nicht zugeteilt

Wirkungsmechanismus

Die endothelialen Wachstumsfaktoren A und B (vascular endothelial growth factor A, B [VEGF-A, VEGF-B]) und der Plazenta-Wachstumsfaktor (placental growth factor, PlGF) gehören zur VEGF-Familie angiogener Faktoren, die auf endotheliale Zellen eine ausgeprägte mitogene und chemotaktische Wirkung haben und die Gefässpermeabilität steigern können. VEGF-A entfaltet seine Wirkung über zwei Tyrosinkinase-Rezeptoren, VEGFR-1 und FEGFR-2, auf der Oberfläche von Endothelzellen. PlGF und VEGF-B binden ausschliesslich an VEGFR-1, der auch auf der Zelloberfläche von Leukozyten vorkommt. Die exzessive Aktivierung dieser Rezeptoren durch VEGF-A kann zu einer pathologischen Neovaskularisation und einer übermässigen Gefässpermeabilität führen. PlGF ist ebenfalls an einer pathologischen Neovaskularisation und an der Rekrutierung von Entzündungszellen in Tumoren beteiligt.

Aflibercept, in der wissenschaftlichen Literatur auch als VEGF TRAP bezeichnet, ist ein rekombinantes Fusionsprotein. Es besteht aus VEGF-bindenden Fragmenten der extrazellulär gelegenen Domänen der Rezeptoren 1 und 2 für humanes VEGF und ist mit dem Fc-Fragment des menschlichen IgG1 fusioniert. Aflibercept fungiert als löslicher Rezeptor-Lockvogel, der mit höherer Affinität als die nativen Rezeptoren an VEGF-A und die verwandten Liganden PlGF und VEGF-B bindet. Aflibercept wirkt als Ligandenfalle und verhindert die Bindung der endogenen Liganden an ihre artverwandten Rezeptoren. Dadurch wird der durch die Rezeptoren vermittelte Signalweg unterbrochen.

Aflibercept blockiert die Aktivierung der VEGF-Rezeptoren und die Proliferation der Endothelzellen, wodurch das Wachstum neuer Gefässe unterbunden wird, welche Tumore mit Sauerstoff und Nähstoffen versorgen.

Aflibercept bindet humanen VEGF-A (Gleichgewichtsdissoziationskonstante KD 0,5 pM für VEGF-A165 und 0,36 pM für VEGF-A121), humanen PlGF (KD: 39 pM für PlGF-2) und humanen VEGF-B (KD: 1,92 pM) und bildet einen stabilen inerten Komplex ohne erkennbare biologische Aktivität.

Pharmakodynamik

Die Verabreichung von Aflibercept an Mäuse mit durch xenogene oder allogene Transplantation erwirkten Tumoren hat das Wachstum verschiedener Krebsarten gehemmt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Zaltrap wurden im Rahmen einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom untersucht (VELOUR Studie). Die Patienten waren zuvor mit einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie behandelt worden, mit oder ohne vorgängige Bevacizumab-Therapie. Insgesamt wurden 1226 Patienten randomisiert (1:1) und erhielten entweder Zaltrap (n= 612; 4 mg/kg als intravenöse Infusion über 1 Stunde am Tag 1) oder Placebo (n= 614) in Kombination mit 5-Fluorouracil plus Irinotecan [FOLFIRI: Irinotecan 180 mg/m2 als intravenöse Infusion über 90 Minuten und Leucovorin (razemisches Gemisch d–l) 400 mg/m2 als intravenöse Infusion über 2 Stunden, gleichzeitig verabreicht am ersten Tag über ein Y-Stück, gefolgt von 5-Fluorouracil 400 mg/m2 als intravenöser Bolus mit anschliessender intravenöser Dauerinfusion von 5-Fluorouracil 2400 mg/m2 während 46 Stunden]. Die Behandlungszyklen wurden in beiden Studienarmen alle 2 Wochen wiederholt. Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität behandelt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben. Die Therapiezuweisung wurde entsprechend dem ECOG Leistungsstatus (0 oder 1 oder 2) und einer Vorbehandlung mit Bevacizumab (ja oder nein) stratifiziert.

Die demografischen Charakteristika waren zwischen den beiden Behandlungsarmen ausgewogen (Alter, Ethnie, ECOG Leistungsstatus und Vorbehandlung mit Bevacizumab). Bei den 1226 in der Studie randomisierten Patienten betrug das mittlere Alter 61 Jahre, 58,6% waren männlich und 97,8% wiesen einen initialen ECOG Leistungsstatus von 0 oder 1 auf. Zudem hatten von den 1226 randomisierten Patienten 89,4% und 90,2% der mit Placebo/FOLFIRI bzw. Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten zuvor eine Oxaliplatin-basierte Chemotherapie aufgrund einer metastasierten oder fortgeschrittenen Krankheit erhalten. Ungefähr 10% der Patienten (10,4% und 9,8% der mit Placebo/FOLFIRI bzw. Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten) hatten schon früher eine adjuvante Oxaliplatin-basierte Chemotherapie erhalten und höchstens 6 Monate nach Durchführung der adjuvanten Chemotherapie eine Progression gezeigt. Die Oxaliplatin-basierten Behandlungen wurden bei 373 Patienten (30,4%) zusammen mit Bevacizumab verabreicht.

Die globalen Wirksamkeitsresultate der Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI im Vergleich zur Behandlung mit Placebo/FOLFIRI sind in der unten stehenden Tabelle zusammengefasst.

Hauptkriterien der Wirksamkeit – ITT-Population

Placebo/FOLFIRI(N= 614)Zaltrap/FOLFIRI(N= 612)
Medianes Gesamtüberleben (95%CI) (Monate)12,0613,5
HR 0,817 (0,714 à 0,935)

p= 0,0032

Medianes PFS (95%CI) (Monate)4,676,90
HR 0,758 (0,661 à 0,869)

p= 0,00007

Gesamtansprechen (CR+PR) (95%CI) (%)11,1 (8,5 à 13,8)19,8 (16,4 à 23,2)
p-Wert gemäss Cochran-Mantel-Haenszel-Test0,0001

Bei Patienten, die bereits Bevacizumab erhalten hatten, war der Behandlungseffekt auf das Gesamtüberleben mit dem Therapieschema Zaltrap/FOLFIRI numerisch kleiner [HR (95%CI): 0,862 (0,676 bis 1,1)] im Vergleich zu Patienten ohne vorgängige Bevacizumab-Behandlung [HR (95%CI): 0,788 (0,671 bis 0,925)], ohne dass der Unterschied zwischen den beiden Gruppen statistisch signifikant war. Der HR (95%CI) für das Gesamtüberleben betrug 0,768 (0,637 bis 0,925) für den ECOG Leistungsstatus 0 und 0,869 (0,712 bis 1,052) für den ECOG Leistungsstatus 1.

Bei Patienten mit vorbestehender Hypertonie war der Behandlungseffekt des Therapieschemas Zaltrap/FOLFIRI auf das Gesamtüberleben grösser: 15,5 vs. 12,7 Monate [HR (95%CI) 0,714 (0,572 bis 0,884)] als bei Patienten ohne vorbestehende Hypertonie: 12,8 vs. 11,7 Monate [HR(95%CI): 0,883, (0,74 bis 1,054)], ohne dass der Unterschied zwischen den beiden Gruppen statistisch signifikant war.

Pharmakokinetik

Absorption

Beim empfohlenen Dosierungsschema von 4 mg/kg alle 2 Wochen lag die ungebundene Aflibercept-Konzentration nahe den beim zweiten Zyklus im Steady State erreichten Werten ohne Zeichen einer Akkumulation (Akkumulationsverhältnis von 1,2 im Steady State im Vergleich zur ersten Verabreichung).

Distribution

Das Verteilungsvolumen von ungebundenem Aflibercept beträgt im Steady State 8 Liter.

Metabolismus

Es wurden keine Studien zur Metabolisierung von Aflibercept durchgeführt, zumal es sich um ein Protein handelt. Aflibercept muss in kleinere Peptide und die einzelnen Aminosäuren gespalten werden.

Elimination

Ungebundenes Aflibercept wird hauptsächlich über die Bindung an endogenes VEGF und die Bildung eines stabilen inerten Komplexes eliminiert. Wie andere grossmolekulare Proteine muss ungebundenes und gebundenes Aflibercept über andere, langsamere biologische Mechanismen ausgeschieden werden, z.B. über den proteolytischen Katabolismus. Das an VEGF gebundene Aflibercept wird ohne nennenswerte Erhöhung der reversiblen Dissoziation und ohne Bildung von grösseren Immunkomplexen eliminiert.

Bei Dosierungen über 2 mg/kg betrug die Clearance von ungebundenem Aflibercept 1,0 l/Tag mit einer terminalen Halbwertszeit von 6 Tagen.

Die renale Elimination von Aflibercept dürfte minim sein.

Linearität/Nicht-Linearität

Entsprechend der Elimination des Medikaments durch den therapeutischen Ansatzpunkt zeigt ungebundenes Aflibercept eine nicht-lineare Clearance in einer Dosierung unter 2 mg/kg, was vermutlich auf die starke Bindungsaffinität von Aflibercept zu endogenem VEGF zurückzuführen ist. Bei Dosierungen zwischen 2 mg/kg und 9 mg/kg wird eine lineare Kinetik beobachtet, was wahrscheinlich durch nicht sättigbare biologische Eliminationsmechanismen, z.B. den Proteinkatabolismus, bedingt ist.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Gewicht

Das Gewicht hatte einen Einfluss auf die Clearance und das Verteilungsvolumen von ungebundenem Aflibercept, d.h. dass die Aflibercept-Exposition bei Patienten mit einem Gewicht ≥100 kg um 29% gesteigert war.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden keinen formalen Studien mit Zaltrap durchgeführt.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden keinen formalen Studien mit Zaltrap durchgeführt.

Präklinische Daten

Toxikologie und Pharmakologie beim Tier

Die wöchentliche oder zweiwöchentliche intravenöse Verabreichung von Aflibercept an geschlechtsreifen Javaneraffen während maximal 6 Monaten führte zu Veränderungen von Skelett (Wirkung auf die Wachstumszonen sowie auf das axiale und appendikuläre Skelett), Nasenhöhlen, Nieren, Ovarien und Nebennieren. Die meisten in Zusammenhang mit Aflibercept gemachten Beobachtungen manifestierten sich unter der schwächsten getesteten Dosierung, entsprechend einer plasmatischen Exposition, die nahe bei derjenigen von Patienten unter therapeutischer Dosierung liegt. In einer weiteren Studie mit geschlechtsunreifen Javaneraffen (intravenöse Behandlung während 3 Monaten) wurden ähnliche Wirkungen beobachtet bei einer Exposition, die unterhalb derjenigen bei Patienten unter therapeutischer Dosierung lag. Bei den geschlechtsreifen und geschlechtsunreifen Affen waren die meisten durch Aflibercept induzierten Veränderungen nach 5 Monaten ohne Medikation reversibel mit Ausnahme der Veränderungen an Skelett und Nasenhöhlen. Die Mehrheit der Beobachtungen scheint durch die pharmakologische Aktivität von Aflibercept bedingt zu sein.

Die Verabreichung von Aflibercept führte bei Kaninchen zu einer verzögerten Wundheilung. In Wundmodellen mit Hautexzisionen und -inzisionen über die gesamte Hautdicke führte die Verabreichung von Aflibercept zu einer Reduktion der fibrösen Antwort, der Neovaskularisation, der Hyperplasie und der epidermalen Reepithelialisierung sowie zu einer geringeren Zugfestigkeit. Aflibercept hat die Bildung von venösen und arteriellen Thromben beim Kaninchen nicht gesteigert. Bei normotensiven Nagern führte Aflibercept zu einem arteriellen Blutdruckanstieg.

Kanzerogenität und Mutagenität

Es wurden keine Studien durchgeführt, um das kanzerogene und mutagene Potenzial von Aflibercept zu untersuchen.

Wirkung auf die Fruchtbarkeit

Es wurden keine Studien beim Tier durchgeführt, um den Einfluss von Aflibercept auf die Fruchtbarkeit zu untersuchen.

Allerdings deuten die Daten einer Toxizitätsstudie mit wiederholten Dosen darauf hin, dass Aflibercept die Reproduktionsfunktion und die Fruchtbarkeit möglicherweise beeinträchtigt.

Bei geschlechtsreifen weiblichen Javaneraffen, die während 6 Monaten intravenös behandelt wurden, zeigte sich ab einer Dosierung von 3 mg/kg/Dosis eine Hemmung der ovariellen Funktion und der Follikelreifung an einer Gewichtsabnahme der Ovarien, einer mengenmässigen Abnahme von Gelbkörpergewebe, einer zahlenmässigen Abnahme reifender Follikel, einer uterinen Endometrium- und Myometriumatrophie, einer vaginalen Atrophie, einer Suppression der Progesteron-Peaks und einem abnormalen Menstruationszyklus.

Bei geschlechtsreifen männlichen Javaneraffen, die während 6 Monaten intravenös behandelt wurden, wurden eine eingeschränkte Spermienbeweglichkeit sowie eine erhöhte Inzidenz morphologischer Anomalien der Spermien ab einer Dosierung 3 mg/kg/Dosis beobachtet. Die bei Javaneraffen durch intravenöses Aflibercept induzierten Wirkungen auf das Reproduktionssystem und die Fruchtbarkeit sind bei einer Exposition aufgetreten, die nahe bei derjenigen von Patienten unter der empfohlenen therapeutischen Dosierung liegt. Diese Effekte waren innerhalb von 8 bis 18 Wochen nach der letzten Injektion vollständig reversibel.

Reproduktionstoxizität und Entwicklungstoxizität

Aflibercept zeigte bei trächtigen Kaninchen bei intravenöser Verabreichung alle 3 Tage zur Zeit der Organogenese (Tage 6­­–18 während der Trächtigkeit) in der ungefähr 1- bis 15-fachen Dosierung im Vergleich zur Dosierung beim Menschen (4 mg/kg alle 2 Wochen) ein embryotoxisches und teratogenes Potential. Folgende Wirkungen wurden beobachtet: Gewichtsabnahme des Muttertiers, Zunahme der Anzahl fetaler Resorptionen sowie Zunahme der Häufigkeit äusserlicher, viszeraler und skelettaler Missbildungen beim Fötus.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Medikamenten gemischt werden mit Ausnahme von solchen, die im Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» erwähnt sind.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Durchstechflasche im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.

Zum Lichtschutz in der Originalpackung aufbewahren.

Ausserhalb der Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nach der Verdünnung im Infusionsbeutel

Für die verdünnte Lösung konnte eine chemische und physikalische Verwendungsstabilität bei 2–8 °C über 24 Stunden und bei 25 °C über 8 Stunden nachgewiesen werden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Ist dies nicht der Fall, liegen Lagerungsdauer und Lagerbedingungen während dem Gebrauch vor der Verabreichung in der Verantwortung des Anwenders. Nach der Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen dürfen 24 Stunden bei einer Temperatur zwischen 2 °C und 8 °C normalerweise nicht überschritten werden.

Hinweise für die Handhabung

Zaltrap ist eine sterile, nicht pyrogene Lösung ohne Konservierungsmittel. Die Infusionslösung muss deshalb von einer medizinischen Fachperson unter entsprechenden Sicherheitsvorkehrungen und unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden.

Wie bei allen Medikamenten müssen bei der Handhabung Vorsichtsmassnahmen getroffen werden, wobei der Einsatz von Isolationsvorrichtungen, individuelle Schutzausrüstungen (z. B. Handschuhe) und Zubereitungsverfahren zu berücksichtigen sind.

Zubereitung der Infusionslösung

  • Vor der Verwendung muss die visuelle Inspektion der Zaltrap Durchstechflasche erfolgen. Die konzentrierte Lösung muss klar und frei von Partikeln sein.
  • Entnahme des notwendigen Volumens aus der Zaltrap Durchstechflasche, entsprechend der Dosis, die dem Patienten verabreicht werden soll. Für die Zubereitung der Infusionslösung können mehrere Durchstechflaschen notwendig sein.
  • Die Medikamentenmenge auf das erforderliche Administrationsvolumen mit einer 0,9%igen Natriumchlorid-Lösung (9 mg/ml) oder einer 5%igen Glukoseinfusionslösung verdünnen. Die endgültige Konzentration der intravenösen Zaltrap Infusionslösung muss zwischen 0,6 mg und 8 mg Aflibercept/ml liegen.
  • Die benutzten Infusionsbeutel dürfen aus PVC mit DEHP oder aus Polyolefin (ohne DEHP und ohne PVC) sein.
  • Zaltrap liegt als Durchstechflasche für den Einmalgebrauch vor. Nach dem erstmaligen Durchstechen nicht erneut Einstechen. Nicht benutztes Konzentrat ist zu verwerfen.

Wie alle parenteralen Medikamente muss die verdünnte Zaltrap Lösung vor der Verabreichung visuell auf Partikel oder Verfärbungen hin geprüft werden.

Die verdünnten Zaltrap Lösungen müssen unter Verwendung von Infusionssets verabreicht werden, die einen Infusionsfilter aus Polyethersulfon mit Porengrösse 0,2 μm besitzen und aus einem der folgenden Materialien sind:

  • Polyvinylchlorid (PVC) mit Diethylhexylphthalat (DEHP).
  • PVC ohne DEHP mit Tri-octyltrimellitate (TOTM).
  • Polypropylen.
  • PVC umhüllt mit Polyethylen.

  • Polyurethan.

Filter aus Polyvinylidenfluorid (PVDF) oder Nylon dürfen nicht verwendet werden.

Nicht benutztes oder übrig gebliebenes Arzneimittel muss gemäss den lokalen Bestimmungen entsorgt werden.

Zulassungsnummer

62676 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sanofi-Aventis (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

November 2013.

Verwendung dieser Informationen

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