Erivedge Kaps 150 Mg 28 Stk

Erivedge Kaps 150 Mg 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Vismodegibum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro capsula. Die Kapseln enthalten Laktose.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Erivedge Hartgelatinekapseln zu 150 mg mit einem fleischfarben-opakem Körper (Aufdruck «150 mg») und einer grau-opaken Kappe (Aufdruck «VISMO»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Erivedge ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom, für die eine chirurgische Behandlung oder Strahlentherapie nicht in Betracht kommt.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Erivedge 150 mg (1 Kapsel) wird einmal täglich mit oder ohne Nahrung eingenommen.

Die Behandlung mit Erivedge sollte so lange fortgesetzt werden, bis es zu einer Progression der Grunderkrankung oder zum Auftreten von inakzeptablen Toxizitäten kommt.

Die Kapseln dürfen unter keinen Umständen geöffnet oder zerkleinert werden. Bei Kontakt mit dem Kapselinhalt (z.B. bei einer Beschädigung einer Kapsel) sollten die Hände gewaschen werden, um eine Kontamination der Umgebung zu vermeiden.

Wenn eine Dosis von Erivedge aus Versehen nicht eingenommen wurde, sollten die Patienten angewiesen werden, die Dosis nicht später einzunehmen, sondern mit der nächsten regulär vorgesehenen Dosis fortzufahren.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Bei Patienten ≥65 Jahren ist keine Dosisanpassung notwendig.

Pädiatrie

Die Anwendung von Erivedge in der Pädiatrie wird nicht empfohlen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) wurde nicht untersucht (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Erivedge ist bei gebärfähigen Frauen kontraindiziert, die das Erivedge Schwangerschaftsverhütungsprogramm nicht einhalten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schwangerschaftsverhütungsprogramm

Das medizinische Fachpersonal ist verpflichtet die Patienten insoweit zu schulen, dass sie alle Verpflichtungen aus dem Erivedge-Schwangerschaftsverhütungs-Programm verstehen und anerkennen.

Dieses Arzneimittel ist TERATOGEN.

Embryo-fötale Todesfälle oder schwere Geburtsschäden

Erivedge kann bei Verabreichung an schwangere Frauen embryo-fötale Letalität oder schwere Geburtsschäden verursachen. Inhibitoren des Hedgehog-Signalpfades wie Vismodegib zeigten in mehreren Tierspezies embryotoxische und/oder teratogene Wirkung und können schwere Mittelliniendefekte, fehlende Finger bzw. Zehen sowie andere irreversible Missbildungen am sich entwickelnden Embryo oder Fötus verursachen. Erivedge darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es handelt sich um schwere, lebensbedrohliche Fälle, in denen der potentielle Nutzen für die Patientin das Risiko für den Fötus überwiegt.

Weibliche Patienten

Erivedge darf von schwangeren Frauen aufgrund des Risikos für embryo-fötale Letalität oder schwere Geburtsschäden nicht angewendet werden, es sei denn, es handelt sich um schwere, lebensbedrohliche Fälle, in denen der potentielle Nutzen für die Patientin das Risiko für den Fötus überwiegt.

Frauen im gebärfähigen Alter

Erivedge ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden erfüllt.

Gebärfähige Frauen müssen sich verpflichten während und bis 24 Monate nach Ende einer Behandlung zwei zuverlässige Arten der Empfängnisverhütung anzuwenden (darunter eine zuverlässige Barrieremethode mit Spermizid, sofern erhältlich). Auch im Falle einer Amenorrhö muss die Patientin alle Massnahmen zur Schwangerschaftsverhütung befolgen. Die individuellen Patientinnen sollten über Methoden der Empfängnisverhütung beraten werden. Zuverlässige Arten der primären Empfängnisverhütung (falls medizinisch angemessen) sind: kombinierte hormonelle Kontrazeptiva, subkutane hormonelle Implantate, Hormonpflaster, hormonelle Kontrazeptiva (Levonorgestrel freisetzende Intrauterinsysteme, Medroxyprogesteronacetat Depot), Tubensterilisation, Vasektomie und Intrauterinpessare (IUD). Zuverlässige Arten der sekundären Empfängnisverhütung (Barrieremethoden) sind: jegliche männlichen Kondome (mit Spermizid, sofern erhältlich) oder Diaphragma (mit Spermizid, sofern erhältlich).

Zusätzlich müssen sich gebärfähige Frauen verpflichten, während der Behandlung und bis 24 Monate nach Ende einer Behandlung nicht zu stillen.

Innerhalb von sieben Tagen vor Beginn einer Behandlung mit Erivedge und monatlich während der Behandlung sollte in einer medizinischen Einrichtung oder einem Labor ein Schwangerschaftstest mit einer minimalen Sensitivität von 25 mlE HCG/ml Urin durchgeführt und dokumentiert werden, selbst im Falle dass die Patientin amenorrhoisch geworden ist.

Falls es unter der Behandlung oder innert 24 Monaten nach der letzten Dosis zu einer Schwangerschaft kommt, die Menstruation überfällig ist, die Patientin keine Verhütungsmethoden mehr anwendet (Ausnahme: vollständige Abstinenz) oder bei einer Änderung der Verhütungsmethode, muss die Patientin unverzüglich den behandelnden Arzt informieren, um weitere Abklärungen zu treffen und Beratung einzuholen.

Männliche Patienten

Vismodegib ist im Sperma vorhanden. Männliche Patienten müssen während und bis zwei Monate nach Ende einer Behandlung mit Erivedge bei Geschlechtsverkehr mit Frauen Kondome (mit Spermizid sofern erhältlich) verwenden (selbst nach einer Vasektomie) und dürfen keinen Samen spenden, um die Exposition eines ungeborenen Embryo oder Fötus gegenüber Vismodegib zu vermeiden. Des Weiteren müssen Männer ihren behandelnden Arzt informieren, wenn die Partnerin während der Behandlung mit Erivedge oder innerhalb von 2 Monaten nach der letzten Dosis schwanger wird.

Aufklärungsmaterial

Um dem verschreibenden Arzt und den Patienten zu helfen, eine fetale Vismodegib-Exposition zu vermeiden, stellt die Zulassungsinhaberin Informationsmaterial zur Verfügung, um die Warnung vor der Teratogenität und Embryotoxizität von Vismodegib zu verstärken, vor Behandlungsbeginn Ratschläge zur Kontrazeption zu erteilen und Aufklärung über die Notwendigkeit von Schwangerschaftstests zu liefern:

  • Patienteninformationsbroschüre «Erivedge® Schwangerschaftsverhütungsprogramm: Informationsbroschüre für Patienten, die Erivedge einnehmen».
  • Merkkarte für Patienten.
  • Broschüre für Ärzte «Erivedge® Schwangerschaftsverhütungsprogramm; Informationsbroschüre für Ärzte, die Erivedge® verschreiben».
  • Merkkarte für Ärzte und medizinisches Personal.
  • Beratungsnachweisformular mit der Einverständniserklärung der Patienten.

Alle Patienten, männliche und weibliche, müssen vom Arzt in vollem Umfang über das teratogene Risiko und über die strengen Schwangerschaftverhütungsmassnahmen, wie sie im Schwangerschaftsverhütungsprogramm beschrieben sind, aufgeklärt werden. Dabei muss der Arzt sicherstellen, dass:

  • Der Patient bzw. die Patienten mit seiner Einverständniserklärung im Beratungsnachweisformular bestätigt, dass er/sie die o.g. Voraussetzungen erfüllt.
  • Patientinnen während der Behandlung und bis 24 Monate nach Einnahme der letzten Dosis dazu in der Lage und bereit sind, Massnahmen zur effektiven Empfängnisverhütung einzuhalten.
  • Schwangerschaftstests mit negativem Resultat innerhalb von 7 Tagen vor und jeden Monat während der Behandlung durchgeführt und entsprechend dokumentiert wurden.
  • Männliche Patienten während der Behandlung und bis 2 Monate nach Einnahme der letzten Dosis dazu in der Lage und bereit sind, bei Geschlechtsverkehr mit Frauen Kondome mit Spermizid (sofern erhältlich) zu verwenden.

Verschreibungs- und Abgabeeinschränkungen

Verschreibungen für Erivedge müssen für Frauen im gebärfähigen Alter auf einen Behandlungszeitraum von 28 Tagen limitiert sein. Die Fortsetzung der Therapie erfordert eine erneute Verschreibung. Die initiale Verschreibung und Abgabe von Erivedge soll innerhalb von 7 Tagen nach einem negativen Schwangerschaftstest erfolgen.

Fertilität

Erivedge kann die Fertilität beeinträchtigen. Es ist nicht bekannt, ob eine Beeinträchtigung der Fertilität reversibel ist. Massnahmen zur Bewahrung der Fertilität sollten mit Frauen im gebärfähigen Alter vor Behandlungsbeginn besprochen werden.

Auswirkungen auf die nachgeburtliche Entwicklung

Bei pädiatrischen Patienten unter Behandlung mit Erivedge wurde eine vorzeitige Schliessung der Epiphysenfugen beobachtet. In manchen Fällen setzte sich dieser Prozess nach Absetzen des Arzneimittels fort. Aufgrund dieser Befunde (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinischen Daten»), darf Erivedge bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht verwendet werden.

Stillende Frauen

Das Ausmass der Ausscheidung von Vismodegib in die Muttermilch ist nicht bekannt. Aufgrund seines Potentials zur Verursachung schwerer Entwicklungsdefekte ist Erivedge bei stillenden Müttern kontraindiziert. Patientinnen dürfen bis zu 24 Monaten nach der letzten Dosis einer Behandlung mit Erivedge nicht stillen.

Blutspenden

Patienten dürfen während und bis 24 Monate nach Ende einer Behandlung mit Vismodegib weder Blut noch Blutbestandteile spenden.

Interaktionen

Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Vismodegib

Klinisch signifikante pharmakokinetische (PK) Wechselwirkungen zwischen Vismodegib und CYP450-Hemmern werden nicht erwartet. Ergebnisse einer klinischen Studie ergaben keine klinisch signifikanten PK-Wechselwirkungen zwischen Vismodegib und Fluconazol (einem moderaten CYP2C9-Hemmer) oder Itraconazol (einem starken CYP3A4-Hemmer) bei gesunden Freiwilligen.

Da Vismodegib nur wenig metabolisiert wird, ist die gleichzeitige Gabe von CYP3A4 Induktoren unproblematisch.

Arzneimittel, welche Arzneimittel-Transportsysteme hemmen

Klinisch signifikante pharmakokinetische (PK) Wechselwirkungen zwischen Vismodegib und P-gp-Hemmern werden nicht erwartet. Ergebnisse einer klinischen Studie ergaben keine klinisch signifikanten PK-Wechselwirkungen zwischen Vismodegib und Itraconazol (einem starken P-Glykoprotein-Hemmer) bei gesunden Freiwilligen.

Arzneimittel, welche den pH-Wert im Magen beeinflussen

Klinisch signifikante pharmakokinetische (PK) Wechselwirkungen zwischen Vismodegib und Substanzen, die den pH-Wert im Magen erhöhen, werden nicht erwartet. Ergebnisse einer klinischen Studie ergaben keine klinisch signifikanten PK-Wechselwirkungen zwischen Vismodegib und Rabeprazol (einem Protonenpumpenhemmer) bei gesunden Freiwilligen.

Wirkung von Vismodegib auf andere Arzneimittel

Klinisch signifikante pharmakokinetische (PK) Wechselwirkungen zwischen Vismodegib und BCRP-Substraten werden nicht erwartet. In vitro-Daten weisen darauf hin, dass Vismodegib ein Inhibitor des Transportenzyms BCRP (Brustkrebs-Resistenz-Protein) ist. Jedoch sind die In vitro-Konzentrationen, bei denen die Hemmung auftrat, signifikant höher als die ungebundenen Vismodegib-Konzentrationen, die bei Patienten beobachtet werden.

Klinisch signifikante PK-Wechselwirkungen zwischen Vismodegib und CYP450-Substraten werden nicht erwartet. Ergebnisse einer Arzneimittel-Interaktionsstudie an Krebspatienten zeigten keine klinisch signifikanten PK-Wechselwirkungen zwischen Vismodegib und Rosiglitazon (einem Substrat von CYP2C8). Die Hemmung von CYP-Enzymen durch Vismodegib kann daher ausgeschlossen werden.

Ergebnisse einer Arzneimittel-Interaktionsstudie an Krebspatienten zeigten keine klinisch signifikanten PK-Wechselwirkungen zwischen Vismodegib und den oralen Kontrazeptiva Ethinylestradiol und Norethisteron.

Vismodegib ist in vitro ein Inhibitor von OATP1B1. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Vismodegib zu einer erhöhten Exposition von Substraten von OATP1B1 wie Bosentan, Glibenclamid, Repaglinid, Valsartan und Statinen führen kann. Insbesondere ist bei der Verabreichung von Vismodegib in Kombination mit einem Statin Vorsicht geboten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Erivedge ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Vismodegib kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau zum Tod des Embryos/Fetus führen oder kongenitale Missbildungen verursachen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis 24 Monate danach zwei zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Es wurden keine adäquaten oder gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Erivedge bei schwangeren Frauen durchgeführt. In tierexperimentellen Studien fand sich für Vismodegib eine Embryotoxizität und Teratogenität. Aufgrund der Schlüsselrolle des Hedgehog-Signalpfades für die Embryogenese und der bekannten Auswirkungen von Vismodegib auf die prä- und postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten») müssen gebärfähige Patientinnen angewiesen werden, während und bis 24 Monaten nach Ende der Behandlung mit Erivedge nicht schwanger zu werden. Gebärfähige Frauen sind verpflichtet, während und bis 24 Monaten nach Ende der Behandlung mit Erivedge zwei akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden (darunter eine akzeptable Barrieremethode mit Spermizid, sofern erhältlich) (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Akzeptable Arten der primären Empfängnisverhütung (falls medizinisch angemessen) sind: kombinierte hormonelle Kontrazeptiva, subkutane hormonelle Implantate, Hormonpflaster, hormonelle Kontrazeptiva (Levonorgestrel freisetzende Intrauterinsysteme, Medroxyprogesteronacetat Depot), Tubensterilisation, Vasektomie und Intrauterinpessare (IUD). Akzeptable Arten der sekundären Empfängnisverhütung (Barrieremethoden) sind: jegliche männlichen Kondome (mit Spermizid, sofern erhältlich) oder Diaphragma (mit Spermizid, sofern erhältlich). Wenn die Patientin schwanger wird, eine Menstruation überfällig ist oder sie aus anderen Gründen vermutet, dass sie schwanger sein könnte, muss sie ihren behandelnden Arzt informieren und die Behandlung mit Erivedge sofort abbrechen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Vismodegib in die Muttermilch ausgeschieden wird. Aufgrund seines Potentials zur Verursachung schwerer Entwicklungsdefekte bei gestillten Säuglingen und Kleinkindern ist Erivedge bei stillenden Müttern kontraindiziert. Patientinnen dürfen bis zu 24 Monaten nach der letzten Dosis einer Behandlung mit Erivedge nicht stillen. (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es sind keine Studien über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt worden. Aufgrund von unerwünschten Wirkungen wie Übelkeit und Erbrechen ist jedoch beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Erivedge wurde in klinischen Studien an >2200 Patienten und gesunden Freiwilligen untersucht. Die unten aufgeführten Daten stammen von 138 Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom, die in 4 offenen, einarmigen Phase-I- und II-Studien mit wenigstens einer einmaligen Dosis Vismodegib zu ≥150 mg in Monotherapie behandelt wurden. In den klinischen Studien haben Dosen >150 mg nicht zu höheren Plasmaspiegeln geführt; Patienten mit Dosen von >150 mg wurden in die Analyse eingeschlossen.

Die unerwünschten Wirkungen, welche in den klinischen Studie beobachtet wurden, sind nach Organklassen und Häufigkeiten sortiert und in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit 30% (Grad 3: 2%).

Häufig: Dehydratation.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Dysgeusie 59%, Ageusie 11%.

Häufig: Hypogeusie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit 35%, Durchfall 33% (Grad 3: 2%), Verstopfung 23%, Erbrechen 17%, Dyspepsie 11%.

Häufig: Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie 66%.

Häufig: Madarosis, abnormaler Haarwuchs.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Muskelkrämpfe 75% (Grad 3: 5%), Arthralgie 17% (Grad 3: <1%), Schmerzen in den Extremitäten 10% (Grad 3: <1%).

Häufig: muskuloskelettale Schmerzen, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen, Myalgie, Flankenschmerzen.

Einzelne Fälle: vorzeitiger Schliessung der Epiphysenfugen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Amenorrhoe 30% (Zehn der 138 Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom waren gebärfähige Frauen. Bei 3 von diesen Patientinnen (30%) kam es unter der Behandlung zu einer Amenorrhoe).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeit 47% (Grad 3: 6%, Grad 4: <1%).

Häufig: Asthenie.

Untersuchungen

Sehr häufig: Gewichtsabnahme 50% (Grad 3: 10%).

Häufig: Veränderung der Laborparameter (Grad 3): vermindertes Serum-Natrium, vermindertes Serum-Kalium und erhöhter Serum-Harnstoff, erhöhte Leberenzymwerte*.

* Erhöhte Leberenzymwerte umfasst die folgenden «Preferred Terms» für berichtete unerwünschte Wirkungen: erhöhte Leberenzymwerte, erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST), anomale Leberfunktionswerte, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und erhöhtes Bilirubin im Blut.

Anwendungsbeobachtung nach der Marktzulassung

Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Zulassung von Erivedge wurden die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet:

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Vorzeitige Schliessung der Epiphysenfugen (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Präklinische Daten»).

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung sind die üblichen Massnahmen zu ergreifen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XX43

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Vismodegib ist ein Inhibitor des Sonic Hedgehog (Shh) Signalweges. Über Bindung von Shh an Patched kommt es zur Aktivierung von Smoothened und zur Aussendung eines intrazellulären Signals. Dieses Signal wird von Vismodegib inhibiert.

QT-Studie

Therapeutische Dosen von Vismodegib hatten keinen Einfluss auf das QTc Intervall. In einer randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Parallelgruppenstudie mit Positivkontrolle zur QTc wurde gesunden Probanden Vismodegib 150 mg alle 24 Stunden während 7 Tagen sowie Plazebo und eine orale Einzeldosis Moxifloxacin verabreicht. Darüber hinaus hatte Vismodegib keine relevante Auswirkung auf andere EKG-Parameter (Herzfrequenz, PR-Intervall, QRS-Dauer, T-Wellen- oder U-Wellen-Morphologie).

Klinische Wirksamkeit

Eine internationale, einarmige, multizentrische, offene, pivotale Studie mit zwei Kohorten wurde an 104 Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom (BCC) durchgeführt, inklusive Patienten mit metastatischem BCC (n = 33) und lokal fortgeschrittenem BCC (n = 71). Metastatisches BCC (mBCC) war definiert als ein BCC, welches sich über die Haut hinaus auf andere Teile des Körpers ausgebreitet hat, inklusive Lymphknoten, Lunge, Knochen und/oder innere Organe. Patienten mit lokal fortgeschrittenem BCC (locally advanced BCC = laBCC) wiesen kutane Läsionen auf, für die eine chirurgische Behandlung nicht in Betracht kam (inoperabel oder nur unter Inkaufnahme schwerer Deformitäten operabel) und bei denen eine Bestrahlung versagt hatte oder kontraindiziert war. Die Diagnose des BCC wurde vor Einschluss in die Studie histologisch bestätigt. Patienten mit einem Gorlin-Syndrom, die wenigstens ein fortgeschrittenes BCC hatten und die Einschlusskriterien erfüllten, konnten an der Studie teilnehmen. Die Patienten wurden mit oralen Dosen von Vismodegib 150 mg einmal täglich behandelt.

Das mediane Alter aller Patienten betrug 62 Jahre; 45% der Patienten waren älter als 65 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten waren männlich (61%) und Kaukasier (100%). Eine metastatische Erkrankung (mBCC) lag bei 32% der Patienten vor; 68% der Patienten hatten lokal fortgeschrittene BCC (laBCC). In der Kohorte mit metastatischer Erkrankung hatten fast alle Patienten (97%) vorgängige Therapie erhalten, inklusive Chirurgie (97%), Bestrahlung (58%) und systemische Therapien (30%). In der Kohorte mit lokal fortgeschrittener Erkrankung hatten fast alle Patienten (94%) vorgängige Therapie erhalten, inklusive Chirurgie (89%), Bestrahlung (27%) und systemische/topische Therapien (11%). Die mediane Nachuntersuchungsdauer aller Patienten betrug 12,9 Monate (Bereich 0,7 bis 47,8).

Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) nach Beurteilung durch eine unabhängige Kontrollinstanz (Independent Review Facility = IRF). Objektives Ansprechen war definiert als ein vollständiges oder partielles Ansprechen an zwei aufeinander folgenden Zeitpunkten der Beurteilung mit einem Abstand von mindestens vier Wochen.

Ein Patient hat auf die Behandlung angesprochen (sog. «Responder»), wenn wenigstens eines der folgenden Kriterien erfüllt war und der Patient keine Progression erlitt:

  1. ≥30% Reduktion der Grösse der Zielläsionen [Summe der längsten Durchmesser (SLD)] nach Behandlungsbeginn mittels Bildgebung;
  2. ≥30% Reduktion der SLD der von aussen sichtbaren Dimensionen der Zielläsionen nach Behandlungsbeginn;
  3. komplette Abheilung der Ulzerationen in allen Zielläsionen.

Zum Zeitpunkt der Primäranalyse betrug für mBCC die Ansprechrate 30,3% (10/33) und mediane Dauer des Ansprechens 7,6 Monate (95% KI: 5,62, nicht schätzbar). Die Mehrzahl der Responder traten bis Woche 8 auf. Das mediane PFS betrug 9,5 Monate (95% KI: 7,36, nicht schätzbar).

Beim 12-Monats-Follow-Up betrug für mBCC die Ansprechrate 33,3% (11/33) und die mediane Dauer des Ansprechens 7,6 Monate (95% KI: 5,5, 9,4). Das mediane PFS betrug 9,5 Monate (95% KI: 7,4, 11,1). Das Gesamtüberleben nach 2 Jahren war 60,3% (95% KI: 42,6, 78,1). Das mediane OS nach 30 Monate Follow-Up betrug 33,4 Monate (95% KI: 18,1, nicht schätzbar).

Zum Zeitpunkt der Primäranalyse betrug für laBCC die Ansprechrate 42,9% (27/63) und die mediane Dauer des Ansprechens 7,6 Monate (95% KI: 5,65, 9,66). Die Mehrzahl der Responder traten bis Woche 8 auf. 54% der Patienten hatten nach 24 Wochen ein histopathologisches Ansprechen ohne Anhaltspunkt für ein BCC. Das mediane PFS betrug 9,5 Monate (95% KI: 7,39, 11,93) beurteilt durch IRF. Das mediane OS wurde noch nicht erreicht (95% KI: 17,61, nicht schätzbar). Das Gesamtüberleben nach 2 Jahren war 85,2% (95% KI: 75,6, 94,7).

Beim 12-Monats-Follow-Up betrug für laBCC die Ansprechrate 47,6% (30/63) und die mediane Dauer des Ansprechens 9,5 Monate (95% KI: 7,4, 21,4). Das mediane PFS betrug 9,5 Monate (95% KI: 7,4, 14,8).

Pharmakokinetik

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis Vismodegib beträgt 31,8%. Die Bioverfügbarkeit wird nicht von der Nahrungsaufnahme beeinflusst. Die Pharmakokinetik ist nicht dosisproportional.

Distribution

Das Distributionsvolumen liegt im Bereich zwischen 16,4 und 26,6 L. Die Bindung an Plasmaproteine (humanes Serumalbumin, saures Alpha-1 Glycoprotein) ist hoch (99%).

Metabolismus

Vismodegib wird langsam metabolisiert. Vismodegib ist der Hauptbestandteil im Plasma (98%). Metabolisierungswege von Vismodegib beim Menschen beinhalten unter anderem die Oxidierung, Glukuronidierung und Spaltung des Pyridinrings. CYP2C9 und CYP3A4/5 sind an der Bildung der in den Fäzes am häufigsten vorkommenden beiden oxidativen Metaboliten beteiligt.

Elimination

An der Vismodegib-Eliminierung sind multiple Signalwege beteiligt. Vismodegib wird hauptsächlich in unveränderter Form ausgeschieden. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 12 Tage.

In den Fäzes werden 82% der verabreichten Dosis und im Urin 4,4% der verabreichten Dosis gefunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Für geriatrische Patienten liegen begrenzte Daten vor. Populationsbasierte PK-Analysen deuten darauf hin, dass das Alter keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Steady-State-Konzentrationen von Vismodegib hat.

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten für pädiatrische Patienten vor.

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die renale Ausscheidung von oral verabreichtem Vismodegib ist gering (<5%). Daher ist es unwahrscheinlich, dass eine eingeschränkte Nierenfunktion die pharmakokinetischen Eigenschaften von Vismodegib klinisch signifikant beeinflusst. Eine populationsbasierte PK-Analyse bei Patienten mit leichter (Körperoberflächen (KOF)-gekoppelte CrCl 50 bis 80 ml/min, n = 58), moderater (KOF-gekoppelte CrCl 30 bis 50 ml/min, n = 16) und schwerer (KOF- gekoppelte CrCl <30 ml/min, n = 1) Nierenfunktionsstörung hat keinen Hinweis auf einen klinisch signifikanten Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Vismodegib ergeben.

Eingeschränkte Leberfunktion

Vismodegib wir hauptsächlich über hepatischen Metabolismus und biliäre/intestinale Sekretion eliminiert. In einer klinischen Studie bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Schweregrad der Funktionsstörung basierend auf AST- und Gesamtbilirubin-Spiegel) zeigten die Ergebnisse, dass bei Patienten mit leichter (NCI-ODWG-Kriterien, n = 8), moderater (NCI-ODWG-Kriterien, n = 8) und schwerer (NCI-ODWG-Kriterien, n = 3) Leberfunktionsstörung die pharmakokinetischen Eigenschaften von Vismodegib mit denen bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 9) vergleichbar waren.

NCI-ODWG-Kriterien für Leberfunktionsstörung: leicht (Gesamtbilirubin ≤ ULN, AST > ULN oder ULN < Gesamtbilirubin ≤1,5× ULN, AST beliebig); moderat (1,5× ULN < Gesamtbilirubin <3× ULN, AST beliebig); schwer (3× ULN < Gesamtbilirubin <10× ULN, AST beliebig).

Präklinische Daten

Karzinogenität

Es wurden keine gezielten Studien zur Beurteilung der Karzinogenität von Vismodegib durchgeführt. Bei mit Vismodegib behandelten Ratten wurden jedoch Pilomatrixome (benigne subkutane Neoplasien) beobachtet. Pilomatrixome wurden in den klinischen Studien mit Vismodegib nicht berichtet; die Relevanz dieses Befundes für Patienten ist daher unklar.

Mutagenität

Vismodegib war in einer Reihe von in vitro Untersuchungen (Ames Mutationstest bei Salmonella und Escherichia coli und chromosomale Aberrationsassays mit humanen Lymphozyten aus dem peripheren Blut) in Gegenwart oder Abwesenheit von metabolischen Aktivierungssystemen nicht genotoxisch.

Vismodegib war in einem in vivo Micronucleusassay nicht genotoxisch.

Reproduktive und embryofetale Entwicklung

Es wurden keine gezielten Studien zur Beurteilung des Potentials von Vismodegib zur Beeinflussung der Fruchtbarkeit durchgeführt. Daten aus tierexperimentellen Studien an Ratten und Hunden deuten jedoch darauf hin, dass die weibliche und männliche Fruchtbarkeit durch eine Behandlung mit Vismodegib beeinträchtigt sein können.

Bei relativ jungen Hunden, die während 4 Wochen mit ≥50 mg/kg/Tag (entsprechend einer 2,2-mal höheren Exposition als die AUC0-24 h Steady-State Exposition unter der empfohlenen menschlichen Dosis) behandelt worden waren, wurde eine höhere Anzahl von degenerierenden Keimzellen und Hypospermien beobachtet, die am Ende einer vierwöchigen Erholungsphase nicht vollständig reversibel waren. Unter ähnlichen Dosen wurden in 13- bzw. 26-wöchigen Toxizitätsstudien an sexuell ausgereiften Hunden keine entsprechenden Befunde erhoben.

Bei einigen männlichen Ratten, die über 26 Wochen mit ≥15 mg/kg/Tag (entsprechend 34% der geschätzten AUC0-24 h Steady-State Exposition unter der empfohlenen menschlichen Dosis) behandelt worden waren, wurde eine relative prozentuale Abnahme an motilen Spermien beobachtet, die am Ende einer achtwöchigen Erholungsphase nicht reversibel war. Es wurden weder entsprechende mikroskopische Veränderungen in den Testes oder Nebenhoden noch Veränderungen der Spermienzahl, Reifegrade oder Morphologie beobachtet.

Bei weiblichen Ratten, die über 26 Wochen mit 100 mg/kg/Tag (entsprechend dem 1,1-fachen der geschätzten AUC0-24 h Steady-State Exposition unter der empfohlenen menschlichen Dosis) behandelt worden waren, wurde eine Abnahme der Zahl der Corpora lutea beobachtet, die am Ende einer achtwöchigen Erholungsphase nicht reversibel war.

In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie, in der trächtigen Ratten während der Organogenese täglich Vismodegib verabreicht wurde, passierte Vismodegib die Plazenta und war für die Frucht hochgradig toxisch bzw. teratogen. Bei den Föten von Muttertieren, die mit 10 mg/kg/Tag (entsprechend 20% der geschätzten AUC0-24 h Steady-State Exposition unter der empfohlenen menschlichen Dosis) behandelt worden waren, wurden Missbildungen beobachtet, unter anderem kraniofaziale Anomalien, offenes Perineum sowie fehlende oder verschmolzene Zehen. Die Inzidenz fötaler Entwicklungsstörungen oder Variationen sowie unvollständiger oder nicht-ossifizierter sternaler Elemente, Centra von Halswirbeln oder proximaler Phalangen und Krallen war unter der Dosis von 10 mg/kg/Tag ebenfalls erhöht. Vismodegib war bei Dosen von ≥60 mg/kg/Tag (entsprechend dem 2,8-fachen der geschätzten AUC0-24 h Steady-State Exposition unter der empfohlenen menschlichen Dosis) für den Embryo tödlich.

Es wurden keine gezielten Pränatalen- und Postnatalenentwicklungsstudien (Segment III) mit Vismodegib durchgeführt. Die Befunde aus Toxizitätsstudien mit Vismodegib weisen auf ein Risiko für unerwünschte Wirkungen während der nachgeburtlichen Entwicklung hin.

Toxikologische Eigenschaften bei Tieren

Die chronische Verabreichung von Vismodegib an Ratten führte zu irreversiblen Veränderungen an wachsenden Zähnen (Degeneration/Nekrose von Odontoblasten, Bildung flüssigkeitsgefüllter Zysten in der dentalen Pulpa, Verknöcherung des Wurzelkanals und Blutungen) sowie Verschluss der Epiphysenfugen.

In Toxizitätsstudien mit Vismodegib an Ratten wurden mit hoher Frequenz neurologische Auswirkungen beobachtet, die als Zuckungen oder Tremor von Gliedmassen oder des ganzen Körpers beschrieben wurden. Diese Befunde sistierten nach Abbruch der Verabreichung vollständig und waren nicht von mikroskopischen Veränderungen begleitet. Es konnte nicht bestimmt werden, ob diese Auswirkungen zentral oder peripher verursacht waren; in einer Ganzkörper-Autoradiographie-Studie an Ratten war die Penetration von Vismodegib in das Gewebe des zentralen Nervensystems jedoch gering. An Hunden wurden keine entsprechenden klinischen Befunde erhoben.

Darüber hinaus wurde in Toxizitätsstudien zu Vismodegib eine Reduzierung der Anzahl an Geschmacksknospen bei Ratten sowie Alopezie bei Ratten und Hunden festgestellt, wobei beide Veränderungen nach Absetzen des Medikaments teilweise reversibel waren.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Entsorgung

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern. Den Behälter fest verschlossen aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

62497 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

Oktober 2016.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten und lesen Sie die Packungsbeilage auf unserer Produktseite.