Livazo [qap?] Filmtabl 4 Mg 90 Stk

Livazo [qap?] Filmtabl 4 Mg 90 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Pitavastatin-Calcium.

Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat und andere Hilfsstoffe.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 1 mg, 2 mg und 4 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Livazo ist zugelassen zur Reduktion eines erhöhten Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinspiegels bei erwachsenen Patienten mit primärer Hypercholesterinämie, einschliesslich heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, oder bei kombinierter (gemischter) Dyslipidämie, zusammen mit einer unterstützenden Diät, wenn Diät und andere nicht-pharmakologische Massnahmen (z.B. Bewegung und Gewichtsreduktion) keine ausreichende Wirkung erbringen.

Dosierung/Anwendung

Nur zur oralen Anwendung. Die Tablette sollte als Ganzes geschluckt werden.

Die Einnahme von Livazo kann morgens oder abends mit oder ohne Mahlzeit erfolgen. Es ist wünschenswert, dass die Tabletten jeden Tag zur gleichen Zeit eingenommen werden. Aufgrund des zirkadianen Rhythmus des Fettstoffwechsels ist die abendliche Statin-Therapie im Allgemeinen wirksamer. Vor Behandlungsbeginn muss eine diätetische Massnahme zur Senkung erhöhter Cholesterinspiegel ergriffen worden sein. Es ist wichtig, dass Patienten diese diätetische Massnahme auch während der Therapie fortsetzen.

Erwachsene: Die übliche Anfangsdosierung beträgt 1 mg einmal täglich. Die Dosierung sollte individuell entsprechend dem LDL-Cholesterin-Wert, dem Ziel der Therapie sowie dem Ansprechen des Patienten erfolgen. Die Dosierung sollte in Intervallen von 4 Wochen oder mehr angepasst werden. Die meisten Patienten werden eine Dosis von 2 mg benötigen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Die maximale Dosierung beträgt 4 mg täglich.

Anwendung bei älteren Patienten: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pitavastatin wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht belegt. Die Anwendung von Pitavastatin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen. Es liegen derzeit keine Daten vor.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Bei leichter Einschränkung der Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich, jedoch sollte Pitavastatin mit Vorsicht angewendet werden. Bei allen Schweregraden einer Nierenfunktionseinschränkung sind die Daten zur Anwendung einer Dosierung von 4 mg begrenzt. Eine Dosierung von 4 mg sollte daher bei diesen Patienten NUR unter engmaschiger Überwachung und unter schrittweiser Dosiserhöhung eingesetzt werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung sowie bei dialysepflichtigen Patienten ist es hingegen angemessen, eine Dosierung von höchstens 2 mg täglich nicht zu übersteigen. (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).

Patienten mit leicht oder mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion: Bei leicht oder mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion wird eine Dosierung von 4 mg nicht empfohlen. Eine Maximaldosierung von 2 mg täglich kann unter engmaschiger Überwachung angewendet werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Livazo ist kontraindiziert:

•bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Pitavastatin oder einem der Hilfsstoffe oder gegenüber anderen Statinen;

•bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung, aktiver Lebererkrankung oder unklarer, dauerhafter Erhöhung der Serum-Transaminasen (auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes);

•bei Patienten mit Myopathie;

•bei Patienten, die Ciclosporin anwenden;

•in der Schwangerschaft und Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine geeigneten Empfängnisverhütungsmethoden anwenden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Einfluss auf die Skelettmuskulatur

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern (Statinen) auch können sich möglicherweise Myalgie, Myopathie und selten Rhabdomyolyse entwickeln. Patienten sollten aufgefordert werden, jegliche Beschwerden an der Skelettmuskulatur zu berichten. Bei allen Patienten, die über Schmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche der Muskulatur berichten, sollte die Kreatin-Kinase (CK) Aktivität gemessen werden, insbesondere, wenn diese mit allgemeinem Unwohlsein oder Fieber einhergehen.

Die Kreatin-Kinase (CK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen plausiblen Ursachen eines CK-Anstiegs gemessen werden, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Bei Feststellung von CK-Werten über dem 5-Fachen des oberen Normwertes sollte innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneut eine Bestimmung durchgeführt werden.

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.

Vor Therapiebeginn

Bei Patienten, bei denen prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen, sollte Livazo, so wie andere Statine auch, mit Vorsicht verschrieben werden. Für einen Ausgangswert als Referenz sollte in folgenden Situationen vor Behandlungsbeginn eine Bestimmung der CK-Aktivität durchgeführt werden:

•Einschränkung der Nierenfunktion,

•Hypothyreose,

•hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese,

•muskulär-toxische Symptomatik unter Fibraten oder anderen Statinen in der Anamnese

•Lebererkrankungen in der Vorgeschichte oder Alkoholmissbrauch,

•ältere Patienten (über 70 Jahre) mit anderen Risikofaktoren, die für eine Rhabdomyolyse prädisponieren.

Bei diesen wird eine klinische Überwachung empfohlen; es sollte eine Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Bei CK-Werten grösser als das 5-Fache des oberen Normwertes sollte die Therapie mit Livazo nicht begonnen werden.

Während der Therapie

Die Patienten müssen aufgefordert werden, Schmerzen, Schwäche oder Krämpfe der Skelettmuskeln umgehend zu berichten. Die CK-Werte sollten bestimmt werden, bei Feststellung von CK-Werten über dem 5-Fachen des oberen Normwertes sollte die Therapie abgebrochen werden.

Bei schweren muskulären Symptomen sollte ein Abbruch der Therapie auch in Erwägung gezogen werden, wenn die CK auf Werte von kleiner-oder-gleich dem 5-Fachen des oberen Normalwertes erhöht ist. Bei Abklingen der Symptome und Normalisierung der CK-Werte kann ein erneuter Beginn der Therapie mit Livazo in einer Dosierung von 1 mg täglich und enger Überwachung in Erwägung gezogen werden.

Einfluss auf die Leber

Bei Patienten, bei denen bereits ein Lebererkrankung in der Vorgeschichte bestand oder die regelmässig beträchtliche Alkoholmengen konsumieren, sollte Livazo, wie andere Statine auch, mit Vorsicht angewendet werden. Leberfunktionstests sollten bei allen Patienten vor Beginn und danach in regelmässigen Abständen während der Therapie mit Livazo durchgeführt werden. Bei Patienten mit einer anhaltenden Erhöhung der Transaminasen im Serum (ALT und AST) auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes sollte die Therapie mit Livazo abgebrochen werden.

Einfluss auf die Niere

Bei allen Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion ist bei Anwendung von Livazo grösste Vorsicht geboten. Die Dosierung sollte nur unter enger Überwachung gesteigert werden. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion sowie bei dialysepflichtigen Patienten ist es angemessen, eine Dosierung von höchstens 2 mg täglich nicht zu übersteigen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen wurde, insbesondere bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Zu den Anzeichen können Dyspnoe, unproduktiver Husten und eine Verschlechterung des Allgemeinzustands (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) gehören. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statin-Therapie abgebrochen werden.

Diabetes mellitus

Es gibt einige Hinweise, dass die Substanzklasse der Statine die Blutglukosewerte ansteigen lässt. Bei einigen Patienten, bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes besteht, kann eine Hyperglykämie solche Ausmasse annehmen, dass eine angemessene Diabetesbehandlung notwendig ist. Diesem Risiko steht jedoch die Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine entgegen und sollte daher kein Grund für die Beendigung der Statin-Therapie sein. Patienten, bei denen ein Risiko besteht (Nüchternglukose 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sollten entsprechend der nationalen Richtlinien klinisch und biochemisch überwacht werden.

Sonstiges

Bei Anwendung von Erythromycin, anderen Makrolid-Antibiotika oder Fusidinsäure wird während der Behandlungsdauer die vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit Livazo empfohlen (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen eine Myopathie hervorrufen können (z.B. Fibrate oder Niacin), sollte Livazo mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Die Kombination von Gemfibrozil mit Livazo sollte vermieden werden.

Die Tabletten enthalten Laktose. Patienten mit seltener hereditärer Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Pitavastatin wird aktiv durch mehrere hepatische Transporter (auch durch organic anion transporting polypeptide, OATP) in humane Hepatozyten transportiert, dieser Umstand kann zu manchen der folgenden Interaktionen beitragen.

Ciclosporin: Die gleichzeitige Anwendung einer Ciclosporin-Einzeldosis mit Livazo im steady-state führte zu einem 4,6-fachen Anstieg der AUC von Pitavastatin. Der Einfluss von Ciclosporin in steady-state auf Livazo im steady-state ist nicht bekannt. Bei Patienten, die Ciclosporin anwenden, ist Livazo kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Erythromycin und andere Makrolidantibiotika: Die gleichzeitige Anwendung mit Livazo führte zu einem 2,8-fachen Anstieg der AUC von Pitavastatin. Es wird empfohlen, für die Dauer einer Therapie mit Erythromycin oder einem anderen Makrolid-Antibiotikum die Therapie mit Livazo vorübergehend zu unterbrechen.

Gemfibrozil und andere Fibrate: Bei Monotherapie mit Fibraten können mitunter Myopathien auftreten. Die gleichzeitige Gabe von Fibraten mit Statinen wurde mit dem vermehrten Auftreten von Myopathie und Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. Die Kombination von Gemfibrozil mit Livazo sollte vermieden werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Fibraten sollte Livazo mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In pharmakokinetischen Studien führte die gleichzeitige Gabe von Livazo mit Gemfibrozil zu einem Anstieg der AUC von Pitavastatin um das 1,4-Fache, mit einem Anstieg der AUC von Fenofibrat um das 1,2-Fache.

Niacin: Es wurden keine Interaktionsstudien für die gleichzeitige Gabe von Livazo und Niacin durchgeführt. Eine Niacin-Monotherapie war mit Myopathie und Rhabdomyolyse assoziiert. Bei gleichzeitiger Anwendung von Niacin sollte die Anwendung von Livazo daher mit Vorsicht erfolgen.

Fusidinsäure: Es gibt Berichte über schwere muskuläre Probleme wie z.B. Rhabdomyolyse, die Interaktionen zwischen Fusidinsäure und Statinen zugeschrieben werden. Es wird empfohlen, für die Dauer einer Therapie mit Fusidinsäure die Therapie mit Livazo vorübergehend zu unterbrechen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Rifampicin: Aufgrund einer verminderten hepatischen Aufnahme führte die gleichzeitige Gabe von Livazo zu einem Anstieg der AUC von Pitavastatin um das 1,3-Fache.

Proteaseinhibitoren: Die gleichzeitige Gabe von Livazo führte zu geringfügigen Veränderungen der AUC von Pitavastatin.

Ezetimib und dessen Glucuronide hemmen die Absorption von Cholesterin aus der Nahrung und von biliärem Cholesterin. Die gleichzeitige Gabe von Livazo hatte keine Auswirkungen auf die Plasma-Konzentrationen von Ezetimib oder dessen Glucuronid, zugleich hatte Ezetimib keinen Einfluss auf die Plasma-Konzentration von Pitavastatin.

Hemmstoffe des CYP3A4: In Interaktionsstudien mit Itraconazol und Grapefruit-Saft (bekannte Hemmstoffe von CYP3A4) zeigte sich kein klinisch relevanter Effekt auf die Plasmakonzentrationen von Pitavastatin.

Digoxin, ein bekanntes Substrat von P-gp, interagierte nicht mit Livazo. Bei gleichzeitiger Anwendung wurden die Pitavastatin-Konzentration und auch die Digoxin-Konzentration nicht relevant verändert.

Vitamin-K-Antagonisten: Im steady state wurde die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (INR und Prothrombinzeit) von Warfarin bei gesunden Probanden durch die gleichzeitige Anwendung von Livazo 4 mg täglich nicht beeinflusst. Wie bei anderen Statinen sollte dennoch bei Patienten, die Vitamin-K-Antagonisten einnehmen, die Prothrombinzeit oder die INR überwacht werden, wenn Livazo der Therapie ergänzt wird.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Livazo ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie mit Livazo geeignete Verhütungsmassnahmen anwenden. Während der Schwangerschaft überwiegen die potentiellen Risiken einer HMG-CoA-Reduktasehemmung den Nutzen einer Therapie, da Cholesterin und andere Produkte der Cholesterin-Biosynthese für die Entwicklung des Feten essentiell sind.

Tierexperimentelle Studien ergaben Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität, jedoch kein teratogenes Potential (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Wenn Patientinnen eine Schwangerschaft planen, sollte die Therapie mindestens einen Monat vor dem Eintritt der Schwangerschaft beendet werden. Wenn eine Schwangerschaft während der Anwendung von Livazo eintritt, muss die Therapie umgehend beendet werden.

Stillzeit

Livazo ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Pitavastatin wurde bei Ratten in die Milch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Pitavastatin in die menschliche Muttermilch übergeht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es gibt kein Muster von Nebenwirkungen, das vermuten lässt, dass Patienten bei Einnahme von Livazo in ihrer Fahrtüchtigkeit oder Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt sein werden, es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass während der Therapie mit Livazo über Schwindel und Schläfrigkeit berichtet wurde.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In den kontrollierten klinischen Studien brachen unter den empfohlenen Dosierungen weniger als 4% der mit Livazo behandelten Patienten die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die in kontrollierten klinischen Studien am häufigsten in Verbindung mit Pitavastatin berichtete unerwünschte Wirkung war Myalgie.

Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

In der nachfolgenden Tabelle werden die unerwünschte Wirkungen, die in weltweit durchgeführten kontrollierten klinischen Studien und Verlängerungsstudien unter den empfohlenen Dosierungen beobachtet wurden, mit ihrer Häufigkeit und sortiert nach Systemorganklassen aufgeführt. Häufigkeiten werden definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt.

Störungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Anorexie.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schwindel, Geschmacksstörung, Schläfrigkeit.

Augenleiden

Selten: reduzierte Sehschärfe.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Gelegentlich: Tinnitus.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Obstipation, Diarrhö, Dyspepsie, Übelkeit.

Gelegentlich: Abdominale Schmerzen, trockener Mund, Erbrechen.

Selten: Glossodynie, akute Pankreatitis.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Gelegentlich: Erhöhung von Transaminasen (Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase).

Selten: Cholestatischer Ikterus.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Pruritus, Hautausschlag.

Selten: Urtikaria, Erythem.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Häufig: Myalgie, Arthralgie.

Gelegentlich: Muskelkrämpfe.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Gelegentlich: Pollakisurie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Gelegentlich: Schwäche, Krankheitsgefühl, Müdigkeit, periphere Ödeme.

Erhöhungen der Kreatin-Kinase-Konzentration auf Werte von >3-Fache des oberen Normwertes wurden in kontrollierten klinischen Studien bei 49 von 2'800 Patienten (1,8%), die mit Livazo behandelt wurden, berichtet. Werte von ≥10-Fache des oberen Normwertes mit begleitenden muskulären Symptomen waren selten und wurden im Programm der klinischen Studien nur bei 1 von 2'406 Patienten (0,04%), die 4 mg Livazo erhalten hatten, beobachtet.

Unerwünschte Ereignisse nach der Markteinführung

In Japan wurde eine prospektive Studie zur Beobachtung der Zeit nach der Markteinführung (Post-Marketing Surveillance-Studie) mit annähernd 20'000 Patienten durchgeführt. Die überwiegende Mehrheit der 20'000 Patienten dieser Studie erhielten 1 mg oder 2 mg Pitavastatin, und nicht 4 mg. Unerwünschte Ereignisse berichteten 10,4% der Patienten, für die ein Kausalzusammenhang nicht ausgeschlossen werden konnte, und 7,4% der Patienten beendeten die Therapie aufgrund unerwünschter Ereignisse. Der Anteil von Myalgie betrug 1,08%. Die Mehrzahl der unerwünschten Ereignisse war leicht. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse im Verlauf von 2 Jahren war bei Patienten mit einer Arzneimittelallergie in der Vorgeschichte (20,4%) oder einer Leber- oder Gallenerkrankung (13,5%) grösser.

Unerwünschte Ereignisse und deren Häufigkeiten, die in der Post-Marketing Surveillance-Studie, aber nicht in den weltweiten, kontrollierten klinischen Studien unter den empfohlenen Dosierungen beobachtet wurden, werden nachfolgend aufgeführt.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Abweichende Leberfunktion, Lebererkrankung.

Erkrankungen von Skelettmuskeln und Bindegewebe

Selten: Myopathie, Rhabdomyolyse.

Nicht bekannt: Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In der Post-Marketing Surveillance-Studie wurden zwei Fälle von Rhabdomyolyse berichtet, bei denen eine Hospitalisierung erforderlich war (0,01% der Patienten).

Darüber hinaus gibt es bei Patienten unter allen empfohlenen Dosierungen Spontanberichte über muskuloskelettale Ereignisse einschliesslich Myalgie und Myopathie. Gleichfalls gab es Berichte über Rhabdomyolyse mit und ohne akutem Nierenversagen, einschliesslich Rhabdomyolyse mit Todesfolge. Ebenso gab es Spontanberichte folgender Ereignisse (die Häufigkeit basiert auf der in Studien nach der Marktzulassung beobachteten Häufigkeit):

Störungen des Nervensystems

Gelegentlich: Hypästhesie.

Gastrointestinale Störungen

Selten: Abdominelle Beschwerden.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Einzelfälle: Thrombozytopenie.

Klasseneffekte der Statine

Folgende Nebenwirkungen wurden unter einigen Statinen berichtet:

•Schlafstörungen einschliesslich Alpträume

•Gedächtnisverlust

•sexuelle Dysfunktion

•Depression

•Aussergewöhnliche Fälle von interstitieller Lungenerkrankung, insbesondere bei Langzeittherapie (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

•Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig vom Vorhandensein bzw. der Abwesenheit von Risikofaktoren (Blutglukose nüchtern ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, erhöhte Triglyzeride, Hypertonie in der Vergangenheit).

•Überempfindlichkeits-Syndrom, einschliesslich Lupus erythematodes-ähnliches Syndrom, Vaskulitis, Purpura, hämolytische Anämie, chronisch aktive Hepatitis, selten: Zirrhose und fulminante Lebernekrose.

Überdosierung

Eine spezielle Behandlung bei Überdosierung ist nicht verfügbar. Der Patient sollte symptomatisch behandelt und falls erforderlich unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Die Leberfunktion und die CK-Werte sollten überwacht werden. Eine Hämodialyse ist wahrscheinlich nicht von Nutzen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C10AA08

Pharmakodynamik

Livazo reduziert erhöhte LDL-Cholesterin-, Gesamtcholesterin- und Triglyzerid-Werte und erhöht die HDL-Cholesterin-Werte. Es vermindert Apo-B und führt zu variablen Anstiegen von Apo-A1 (vergleiche Tabelle 1). Zudem werden non-HDL-Cholesterin und die erhöhten Quotienten Gesamtcholesterin/HDL-Cholesterin und Apo-B/Apo-A1 gesenkt.

Tabelle 1: Ansprechraten in Abhängigkeit der Dosierung bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie

(Angepasste mittlere prozentuale Veränderung im Vergleich zum Ausgangswert im Verlauf von 12 Wochen)

Dosierung

N

LDL-C

TC*

HDL-C

TG

Apo-B

Apo-A1

Placebo

51

-4,0

-1,3

2,5

-2,1

0,3

3,2

1 mg

52

-33,3

-22,8

9,4

-14,8

-24,1

8,5

2 mg

49

-38,2

-26,1

9,0

-17,4

-30,4

5,6

4 mg

50

-46,5

-32,5

8,3

-21,2

-36,1

4,7

* Nicht angepasst.

Wirkmechanismus

Pitavastatin ist ein kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase, welche den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Cholesterinbiosynthese katalysiert, und es hemmt die Cholesterin-Synthese in der Leber. Im Ergebnis wird die Expression von LDL-Rezeptoren in der Leber verstärkt, was die Aufnahme von zirkulierendem LDL aus dem Blut fördert und die Gesamtcholesterin (TC)- und LDL-Cholesterin (LDL-C)-Konzentrationen im Blut sinken lässt. Seine anhaltende Hemmung der hepatischen Cholesterinsynthese reduziert die Sekretion von VLDL in das Blut und reduziert dabei die Plasmatriglyzerid (TG)-Konzentrationen.

Klinische Wirksamkeit

In kontrollierten klinischen Studien, in die insgesamt 1'687 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie eingeschlossen wurden, davon erhielten 1'239 Patienten therapeutische Dosierungen (der mittlere LDL-C Ausgangswert lag bei 4,8 mmol/l), verminderte Livazo konsistent die LDL-C-, TC-, non-HDL-C-, TG- und Apo-B-Konzentrationen, und erhöhte die HDL-C und Apo-A1-Konzentrationen. Die Quotienten TC/HDL-C und Apo-B/Apo-A1 wurden reduziert. Livazo 2 mg reduzierte LDL-C um 38 bis 39%, Livazo 4 mg um 44 bis 45%. Die Mehrzahl der Patienten, die 2 mg erhielt, erreichten das Therapieziel der European Atherosclerosis Society (EAS) für LDL-C (<3 mmol/l).

In einer kontrollierten klinischen Studie mit 942 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie (mittlerer LDL-C-Ausgangswert etwa 4,2 mmol/l) und einem Alter ≥65 Jahre (434 Patienten erhielten Livazo 1 mg, 2 mg oder 4 mg), wurden die LDL-C-Werte um 31%, 39,0% und 44,3% reduziert, etwa 90% der Patienten erreichten das Therapieziel der EAS. Mehr als 80% der Patienten nahmen weitere Medikamente ein, die Inzidenz unerwünschter Ereignisse war jedoch in allen Therapiegruppen vergleichbar, weniger als 5% der Patienten brachen die Studie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die Ergebnisse zur Verträglichkeit und Wirksamkeit waren bei den Patienten in den verschiedenen altersabhängigen Subgruppen (65-69, 70-74 und ≥75 Jahre) vergleichbar.

In kontrollierten klinischen Studien, in die insgesamt 761 Patienten (davon erhielten 507 Livazo 4 mg) mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie und mit zwei oder mehr kardiovaskulären Risikofaktoren (mittlerer LDL-C-Ausgangswert etwa 4,1 mmol/l) oder mit gemischter Dyslipiämie und Typ 2 Diabetes (mittlerer LDL-C-Ausgangswert etwa 3,6 mmol/l) eingeschlossen wurden, erreichten etwa 80% das jeweilige Ziel der EAS (entweder 3 oder 2,5 mmol/l je nach Risiko). In den Patienten-Gruppen wurde LDL-C um 44% und 41% reduziert.

In Langzeitstudien mit einer Dauer bis zu 60 Wochen bei primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie, wurde das Erreichen der EAS-Ziele durch anhaltende und stabile Reduzierung von LDL-C aufrechterhalten, die HDL-C stiegen fortlaufend an. In einer Studie mit 1'346 Patienten, die eine 12-wöchige Statin-Therapie beendeten (LDL-C Reduzierung um 42,3%, Erreichen des EAS Ziels von 69%, Anstieg des HDL-C 5,6%), wurden nach 52 Wochen Therapie mit 4 mg Pitavastatin eine LDL-C-Reduzierung um 42,9%, ein Erreichen des EAS Ziels von 74% und ein HDL-C-Anstieg von 14,3% erzielt.

Der Effekt von Pitavastatin auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde nicht untersucht.

Pharmakokinetik

Absorption:

Pitavastatin wird rasch im oberen Gastrointestinal-Trakt absorbiert, maximale Plasmakonzentrationen werden nach oraler Gabe innerhalb von einer Stunde erreicht. Die Absorption wird durch Nahrung nicht beeinflusst. Unveränderter Wirkstoff unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf und wird aus dem Jejunum und Ileum absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Pitavastatin beträgt 51%.

Distribution:

Pitavastatin wird im menschlichen Plasma zu mehr als 99% an Proteine gebunden, überwiegend an Albumin und alpha 1-saures Glykoprotein, das mittlere Verteilungsvolumen beträgt etwa 133 l. Pitavastatin wird durch verschiedene hepatische Transporter, darunter OATP1B1 und OATP1B3, aktiv in die Hepatozyten (den Wirkort und den Ort des Metabolismus) transportiert. Die AUC im Plasma ist variabel mit etwa Faktor 4 zwischen dem höchsten und dem niedrigsten Wert. Studien mit SLCO1B1 (das Gen, das für OATP1B1 kodiert) lassen vermuten, dass ein Polymorphismus dieses Gens in grossem Umfang zur Variabilität der AUC beiträgt. Pitavastatin ist kein Substrat von p-Glykoprotein.

Metabolismus:

Im Plasma liegt Pitavastatin überwiegend unverändert vor. Der Hauptmetabolit ist das inaktive Lakton, welches über ein Pitavastatin-Glukuronid-Konjugat vom Ester-Typ durch die UDP Glukuronosyltransferase (UGT1A3 und 2B7) gebildet wird. In-vitro Studien, bei denen 13 humane Cytochrom P450 (CYP) Isoformen verwendet wurden, zeigen, dass der Metabolismus von Pitavastatin über CYP minimal ist; CYP2C9 (und in geringerem Umfang CYP2C8) sind für den Metabolismus von Pitavastatin zu untergeordneten Metaboliten verantwortlich.

Elimination:

Unverändertes Pitavastatin gelangt aus der Leber rasch in die Galle, erfährt dann jedoch einen enterohepatischen Kreislauf, der zur langen Wirkdauer beiträgt. Weniger als 5% des Pitavastatin wird renal eliminiert. Die Halbwertszeit für die Elimination aus dem Plasma reicht von 5,7 Stunden (Einzeldosis) bis zu 8,9 Stunden (steady-state) und die scheinbare arithmetische mittlere orale Clearance nach einer Einzeldosis beträgt 43,4 l/h.

Einfluss von Nahrung:

Die maximale Plasmakonzentration von Pitavastatin wurde bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit um 43% reduziert, die AUC wurde nur unwesentlich beeinflusst.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten: In einer pharmakokinetischen Studie zum Vergleich von gesunden jüngeren und älteren (≥65 Jahre) Probanden war die AUC von Pitavastatin bei älteren Probanden 1,3-fach höher. Dies hat keinen Einfluss auf die Verträglichkeit oder Wirksamkeit von Livazo bei älteren Patienten in klinischen Studien.

Geschlecht: In einer pharmakokinetischen Studie zum Vergleich von gesunden männlichen und weiblichen Probanden war die AUC von Pitavastatin bei Frauen 1,5-fach höher. Dies hat keinen Einfluss auf die Verträglichkeit oder Wirksamkeit von Livazo bei Frauen in klinischen Studien.

Ethnische Abstammung: Zwischen japanischen und kaukasischen (europäischen) gesunden Probanden unterschied sich das pharmakokinetische Profil von Pitavastatin nicht, wenn das Alter und das Körpergewicht berücksichtigt wurden.

Kinder: Es gibt keine Daten zur Pharmakokinetik bei Kindern.

Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion war die AUC 1,8-fach erhöht, bei Patienten, die eine Dialyse durchführten, war die AUC 1,7-fach erhöht und bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion war die AUC 1,3-fach höher (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Leberfunktionsstörung: Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) Leberfunktionseinschränkung war die AUC im Vergleich zu gesunden Probanden 1,6-fach erhöht, bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B) war die AUC 3,9-fach erhöht. Für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionseinschränkung wird eine Begrenzung der Dosierung empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Livazo kontraindiziert.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Affen zeigten sich Hinweise auf renale Toxizität bei einer Exposition, die grösser war als die, die bei erwachsenen Menschen bei Gabe der täglichen Maximaldosis von 4 mg erreicht wird, zudem spielt die renale Eliminierung beim Affen eine weit grössere Rolle als bei anderen Tier-Spezies. In-vitro Studien an Leber-Mikrosomen weisen darauf hin, dass ein Metabolit, der für Affen spezifisch ist, daran beteiligt ist. Die bei Affen beobachteten renalen Effekte sind für den Menschen wahrscheinlich nicht von klinischer Relevanz, jedoch kann die Möglichkeit renaler unerwünschter Ereignisse nicht vollständig ausgeschlossen werden.

Pitavastatin hatte keine Wirkungen auf die Fertilität oder Reproduktionsfähigkeit und es gab keine Anzeichen für ein teratogenes Potential. Jedoch wurde in hohen Dosierungen maternale Toxizität beobachtet. Eine mit Ratten durchgeführte Studie zeigte bei Dosierungen von 1 mg/kg/Tag (auf Basis der AUC etwa das 4-Fache der höchsten Dosis bei Menschen) maternale Mortalität am oder um den Geburtszeitpunkts, begleitet von fetalen oder neonatalen Todesfällen. Bei heranwachsenden Tieren wurden keine Studien durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Nach dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum nicht mehr verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

Blister in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Filmtabletten mit der Prägung «KC» auf der einen und «1», «2» oder «4» auf der anderen Seite.

Zulassungsnummer

62329 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

RECORDATI SA, 6830 Chiasso

Herstellerin

Recordati Industria Chimica e Farmaceutica SpA, Mailand, Italien.

Stand der Information

Oktober 2015.

Verwendung dieser Informationen

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