Kadcyla Trockensub 100 Mg Vial

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Trastuzumabum emtansinum.

Hilfsstoffe: Acidum succinum, natrium hydroxidum, saccharum, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Steriles Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrates.

Durchstechflaschen zu 100 mg bzw. 160 mg Trastuzumab-Emtansin.

Nach Rekonstitution mit 5 ml bzw. 8 ml Wasser für Injektionszwecke beträgt die Konzentration 20 mg/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kadcyla ist als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit HER2-positivem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs indiziert, die mit Trastuzumab und einem Taxan vorbehandelt sind.

Dosierung/Anwendung

Zur Verhinderung von Medikationsfehlern sind unbedingt die Etiketten der Durchstechflaschen zu kontrollieren, damit sichergestellt ist, dass es sich bei dem vorbereiteten und applizierten Arzneimittel um Kadcyla (Trastuzumab-Emtansin) und nicht um Trastuzumab handelt.

Die Therapie mit Kadcyla sollte nur unter Aufsicht einer medizinischen Fachperson durchgeführt werden, die in der Behandlung von Krebspatienten erfahren ist.

Patienten, die mit Kadcyla behandelt werden, sollten einen HER2-positiven Tumorstatus, definiert als immunohistochemischer Score von 3+ oder eine mit einem validierten Test bestimmte ISH-Amplifikationsrate von ≥2,0 aufweisen.

Kadcyla ist von einer medizinischen Fachperson zu rekonstituieren und zu verdünnen (siehe «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung und Entsorgung»). Das Präparat sollte als intravenöse Infusion und nicht als intravenöse Schuss- oder Bolusinjektion verabreicht werden. Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Therapieplan

Die empfohlene Dosis von Kadcyla beträgt 3,6 mg/kg als intravenöse Infusion alle drei Wochen (Zyklus aus 21 Tagen) bis zur Progression der Krankheit oder bis zum Eintreten inakzeptabler Toxizität.

Die Anfangsdosis ist als intravenöse Infusion über 90 Minuten zu applizieren. Die Patienten sollten während der Infusion und nach der ersten Dosis mindestens 90 Minuten lang auf Fieber, Schüttelfrost bzw. andere infusionsbedingte Reaktionen beobachtet werden. Die Infusionsstelle sollte während der Applikation des Arzneimittels auf mögliche subkutane Infiltration aufmerksam überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Paravasation»).

Sofern die vorherigen Infusionen gut vertragen wurden, können anschliessende Kadcyla-Dosen als Infusion über 30 Minuten appliziert werden. Wiederum sind die Patienten während der Infusionen und danach mindestens 30 Minuten lang zu beobachten.

Die Infusionsgeschwindigkeit von Kadcyla sollte verlangsamt bzw. die Infusion sollte unterbrochen werden, falls der Patient infusionsbedingte Symptome entwickelt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Auftreten lebensbedrohlicher infusionsbedingter Reaktionen ist Kadcyla abzusetzen.

Verzögerte oder ausgelassene Dosis

Wird eine geplante Dosis ausgelassen, ist diese so rasch wie möglich zu applizieren; es sollte nicht bis zum nächsten geplanten Zyklus gewartet werden. Der Applikationsplan ist so anzupassen, dass zwischen den Dosen ein Zeitabstand von drei Wochen eingehalten wird. Die Infusion kann in der Geschwindigkeit appliziert werden, die der Patient zuletzt vertragen hat.

Dosisanpassung

Das Management symptomatischer unerwünschter Ereignisse kann je nach den in Tabellen 1-5 angegebenen Richtlinien eine vorübergehende Therapieunterbrechung, Dosisreduktion oder ein Absetzen der Therapie mit Kadcyla erforderlich machen.

Nachdem eine Dosisreduktion vorgenommen wurde, sollte die Kadcyla-Dosis nicht wieder erhöht werden.

Tabelle 1: Dosisreduktionsplan

DosisreduktionsplanDosisstufe
Anfangsdosis3,6 mg/kg
Erste Dosisreduktion3 mg/kg
Zweite Dosisreduktion2,4 mg/kg
Notwendigkeit einer weiteren DosisreduktionBehandlung abbrechen

Tabelle 2: Richtlinien zur Dosisanpassung bei erhöhten Transaminasen (AST/ALT)

(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Allgemein, Hepatotoxizität»)

Grad 2(>2,5 bis ≤5× ONG)Grad 3(>5 bis ≤20× ONG)Grad 4(>20× ONG)
Mit derselben Dosisstufe weiterbehandelnKadcyla nicht weiter applizieren, bis der erhöhte AST/ALT-Wert wieder auf Grad ≤2 zurückgegangen ist, anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.Kadcyla absetzen

ALT = Alanintransaminase; AST = Aspartattransaminase; ONG = Obere Normgrenze.

Tabelle 3: Richtlinien zur Dosisanpassung bei Hyperbilirubinämie

(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Allgemein, Hepatotoxizität»)

Grad 2(>1,5 bis ≤3× ONG)Grad 3(>3 bis ≤10× ONG)Grad 4(>10× ONG)
Kadcyla nicht weiter applizieren, bis der erhöhte Gesamtbilirubinwert wieder auf Grad ≤1 zurückgegangen ist, anschliessend in derselben Dosisstufe weiterbehandeln.Kadcyla nicht weiter applizieren, bis der erhöhte Gesamtbilirubinwert wieder auf Grad ≤1 zurückgegangen ist, anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.Kadcyla absetzen.

Tabelle 4: Richtlinien zur Dosisanpassung bei Thrombozytopenie

(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Allgemein, Thrombozytopenie»)

Grad 3Grad 4
25'000 bis <50'000/mm3<25'000/mm3
Kadcyla nicht applizieren, bis sich die Thrombozytenzahl wieder bis auf Grad ≤1 (≥75'000/mm3) erhöht hat, anschliessend in derselben Dosisstufe weiterbehandeln.Kadcyla nicht applizieren, bis sich die Thrombozytenzahl wieder bis auf Grad ≤1 (≥75'000/mm3) erhöht hat, anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.

Tabelle 5: Dosisanpassung bei linksventrikulärer Dysfunktion

(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Allgemein, Linksventrikuläre Dysfunktion»)

Symptomatische StauungsinsuffizienzLVEF <40%LVEF 40% bis ≤45% und Verringerung beträgt ≥10%-Punkte gegenüber dem Baseline-WertLVEF 40% bis ≤45% und Verringerung beträgt <10%-Punkte gegenüber dem Baseline-WertLVEF>45%
Kadcyla absetzen

Kadcyla nicht applizieren.

LVEF-Beurteilung innerhalb von drei Wochen wiederholen. Falls sich ein LVEF-Wert <40% bestätigt, ist Kadcyla abzusetzen.

Kadcyla nicht applizieren.

LVEF-Beurteilung innerhalb von drei Wochen wiederholen. Falls sich der LVEF-Wert nicht auf innerhalb von 10%-Punkten gegenüber dem Baseline-Wert normalisiert hat, ist Kadcyla abzusetzen.

Behandlung mit Kadcyla fortsetzen.

LVEF-Beurteilung innerhalb von drei Wochen wiederholen.

Behandlung mit Kadcyla fortsetzen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Bei Patienten der Altersgruppe ≥65 Jahre ist keine Anpassung der Kadcyla-Dosis erforderlich.

Kinder

Es wurden keine Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Kadcyla bei pädiatrischen Patienten durchgeführt.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht oder mittelstark beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Anfangsdosis von Kadcyla notwendig (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»). Aufgrund unvollständiger Daten ist keine Feststellung der potenziellen Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei Patienten mit stark beeinträchtigter Nierenfunktion möglich.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht oder mittelstark beeinträchtigter Leberfunktion ist keine Anpassung der Anfangsdosis notwendig (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»). Bei Patienten mit stark beeinträchtigter Leberfunktion wurde Kadcyla nicht untersucht. Aufgrund der bekannten, unter der Gabe von Kadcyla beobachteten, Hepatotoxizität sollte die Behandlung von Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Allgemein, Hepatotoxizität»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Patienten, die mit Kadcyla behandelt werden, muss die HER2-Positivität des Tumors entweder durch Nachweis einer übermässigen Expression des HER2-Proteins oder durch Genamplifikation bestätigt sein.

Zum Zeitpunkt der letzten Überarbeitung dieser Fachinformation war die Datenlage zu Patienten, die länger als zwei Jahre eine Therapie mit Kadcyla erhalten haben, begrenzt.

Infusionsbedingte Reaktionen

Die Therapie mit Kadcyla wurde nicht bei Patienten untersucht, bei denen Trastuzumab aufgrund infusionsbedingter Reaktionen (IRR) dauerhaft abgesetzt worden war. Bei solchen Patienten wird von der Verabreichung von Kadcyla abgeraten.

Infusionsbedingte Reaktionen, die durch mindestens eines der Symptome wie Hitzewallung mit Gesichtsrötung (Flushing), Schüttelfrost, Pyrexie, Dyspnoe, Hypotonie, keuchende oder pfeifende Atmung, Bronchospasmus und Tachykardie gekennzeichnet waren, wurden in klinischen Studien mit Kadcyla beobachtet. Diese Symptome waren im Allgemeinen nicht stark (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei den meisten Patienten klangen diese Reaktionen innerhalb einiger Stunden bis zu einem Tag nach Beendigung der Infusion wieder ab. Bei Patienten mit einer schweren infusionsbedingten Reaktion sollte die Therapie mit Kadcyla unterbrochen werden. Bei Auftreten einer lebensbedrohlichen infusionsbedingten Reaktion ist die Therapie mit Kadcyla dauerhaft abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung: Dosisanpassung»).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Es wurden keine Untersuchungen zur Anwendung von Kadcyla bei Patienten durchgeführt, bei denen Trastuzumab aufgrund von Überempfindlichkeitsreaktionen dauerhaft abgesetzt worden war. Bei solchen Patienten wird von der Anwendung von Kadcyla abgeraten. In klinischen Studien, in denen Kadcyla appliziert wurde, sind Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich schwerwiegende, anaphylaktoide Reaktionen aufgetreten. Die Patienten sind aufmerksam auf Überempfindlichkeitsreaktionen zu beobachten. Es sind Arzneimittel zur Behandlung solcher Reaktionen sowie eine entsprechende Notfallausrüstung für den sofortigen Einsatz bereitzuhalten.

Pulmonale Toxizität

In klinischen Studien mit Kadcyla würde über Fälle von interstitieller Lungenkrankheit (ILD), einschliesslich Pneumonitis, berichtet, von denen einige zu akutem Lungenversagen oder zum Tod des betroffenen Patienten führten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zu den Anzeichen und Symptomen zählen Dyspnoe, Husten, Müdigkeit und Lungeninfiltrate.

Es wird empfohlen, die Behandlung mit Kadcyla bei Patienten, bei denen ILD oder Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abzusetzen.

Patienten mit Ruhedyspnoe infolge von Komplikationen der fortgeschrittenen Tumorerkrankungen und mit Begleitmorbiditäten nahmen nicht an den klinischen Studien mit Kadcyla teil. Bei diesen Patienten ist das Risiko pulmonaler Ereignisse unter Umständen erhöht. Bei Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung oder Pneumonitis ist von der Einleitung einer Therapie mit Kadcyla abzusehen.

Hepatotoxizität

In klinischen Studien wurde Hepatotoxizität, überwiegend in Form asymptomatischer, vorübergehender Transaminaseerhöhungen beobachtet. Es wurden aber auch schwerwiegende hepatobiliäre Störungen, darunter noduläre regenerative Hyperplasien (NRH) der Leber und einige Fälle mit tödlichem Verlauf infolge einer medikamenteninduzierten Leberschädigung berichtet.

Vor Beginn der Behandlung sowie vor jeder Kadcyla-Dosis sollten Transaminasen und Bilirubin kontrolliert werden.

Kadcyla wurde nicht untersucht bei Patienten mit aktiver Virushepatitis (HBV, HCV), HIV Infektion, schwerer unkontrollierter systemischer Erkrankung (mit schwerer unkontrollierter Leber- oder Gallenerkrankung), Serumtransaminasen >2,5× ONG oder Gesamtbilirubin >1,5× ONG, oder INR oder aPTT >1,5× ONG. Bei gleichzeitigem Auftreten von Serumtransaminasen >3× ONG und einem begleitenden Gesamtbilirubinwert von >2× ONG ist Kadcyla dauerhaft abzusetzen.

Anhand von Leberbiopsien wurden Fälle einer nodulären regenerativen Hyperplasie (NRH) der Leber festgestellt. NRH ist eine seltene Erkrankung der Leber, die von einer ausgedehnten gutartigen Transformation des Leberparenchyms zu kleinen regenerativen Nodi gekennzeichnet ist. NRH kann zu nicht-zirrhotischer portaler Hypertonie führen. Die NRH-Diagnose kann nur histopathologisch bestätigt werden. Bei allen Patienten mit klinischen Symptomen einer portalen Hypertonie, ohne weitere Anzeichen einer Zirrhose und mit normalen Transaminasewerten sollte eine NRH in Betracht gezogen werden. Eine NRH sollte ebenfalls bei Patienten mit zirrhose-ähnlichen Veränderungen, im CT der Leber in Betracht gezogen werden. In diesen Fällen sollte eine Leberbiopsie durchgeführt werden. Wird eine NRH diagnostiziert, muss die Therapie mit Kadcyla dauerhaft abgesetzt werden.

Linksventrikuläre Dysfunktion

Bei mit Kadcyla behandelten Patienten ist das Risiko der Entwicklung einer linksventrikulären Dysfunktion erhöht. Unter Kadcyla war die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) bis auf <40% erniedrigt, daher stellt symptomatische Stauungsinsuffizienz ein potenzielles Risiko dar. An den klinischen Studien mit Kadcyla nahmen keine Patienten mit anamnestisch erhobenem Herzinfarkt oder instabiler Angina pectoris in den 6 Monaten vor der Randomisierung, Patienten mit anamnestisch erhobener symptomatischer Stauungsinsuffizienz oder schwerwiegenden, therapiebedürftigen Herzrhythmusstörungen oder Patienten mit LVEF <50% vor Therapiebeginn teil. Vor Beginn sowie in regelmässigen Abständen (z.B. alle drei Monate) während der Therapie mit Kadcyla sollten daher Standardtests der Herzfunktion (Echokardiogramm oder MUGA-Scan [Multigated-Acquisition-Scan]) durchgeführt werden. Spezielle Richtlinien zur Dosisanpassung bzw. zum Absetzen der Therapie sind unter «Dosierung/Anwendung: Dosisanpassung» beschrieben.

Thrombozytopenie

Bei Patienten, die Kadcyla im Rahmen klinischer Studien erhielten, wurde über Thrombozytopenie bzw. eine Verringerung der Anzahl der Blutplättchen berichtet. Bei den meisten dieser Patienten lag eine Thrombozytopenie vom Grad 1 oder 2 vor (≥50'000/mm3), wobei der Tiefstwert an Tag 8 erreicht war und sich die Werte bis zur nächsten geplanten Dosis im Allgemeinen wieder bis auf Grad 0 oder 1 (≥75'000/mm3) verbesserten. Inzidenz und Schweregrad der Thrombozytopenie waren in klinischen Studien bei asiatischen Patienten höher. Während einer gleichzeitigen Behandlung von Kadcyla und Antikoagulanzien, besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko, einschliesslich schwerwiegender Ereignisse: es wurden Blutungsereignisse mit tödlichem Ausgang beobachtet. In klinischen Studien mit Kadcyla wurde über schwere Fälle von hämorrhagischen Ereignissen, darunter Blutungen im zentralen Nervensystem, berichtet. Diese Ereignisse traten unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeit auf. In einigen der beobachteten Fälle hatten die Patienten gleichzeitig eine Therapie mit Antikoagulanzien erhalten.

Patienten mit Thrombozytopenie (≤100'000/mm3) und Patienten unter Therapie mit Gerinnungshemmern sollten während der Behandlung mit Kadcyla intensiv überwacht werden. Es wird empfohlen, vor jeder Kadcyla-Applikation die Thrombozytenwerte zu überprüfen. Kadcyla wurde nicht bei Patienten untersucht, deren Thrombozytenwert vor Behandlungsbeginn bei ≤100'000/mm3 lag. Falls der Rückgang der Thrombozytenzahl eine Ausprägung vom Grad 3 oder höher annimmt (<50'000/mm3), darf Kadcyla nicht angewendet werden, bis der Thrombozytenwert wieder bis auf Grad 1 (≥75'000/mm3) gestiegen ist. Hierzu ist der Abschnitt «Dosierung/Anwendung: Dosisanpassung» zu beachten.

Neurotoxizität

In klinischen Studien mit Kadcyla wurde über eine periphere Neuropathie, vorwiegend von Grad 1 und vom sensorischen Typ, berichtet. An den klinischen Studien mit Kadcyla nahmen keine Patienten mit peripherer Neuropathie ≥ Grad 3 (NCI CTCAE) vor Therapiebeginn teil. Bei Patienten mit peripherer Neuropathie Grad 3 oder 4 ist Kadcyla vorübergehend abzusetzen, bis die Symptome abgeklungen sind oder sich auf ≤ Grad 2 verbessern. Die Patienten müssen auf Anzeichen/Symptome von Neurotoxizität überwacht werden.

Paravasation

In klinischen Studien mit Kadcyla wurden sekundär zu einer Paravasation auftretende Reaktionen beobachtet. Diese Reaktionen waren in der Regel leicht und äusserten sich in Erythem, Berührungsempfindlichkeit, Hautreizung, Schmerzen oder Schwellung an der Infusionsstelle. Diese Reaktionen traten meist innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion auf. Derzeit ist keine spezifische Behandlung für eine Kadcyla Paravasation bekannt. Die Infusionsstelle ist während der Applikation des Präparats genau hinsichtlich einer möglichen subkutanen Infiltration zu beobachten.

Ältere Patienten

Aufgrund unzureichender Daten kann die Sicherheit und Wirksamkeit von Kadcyla bei Patienten der Altersgruppe ab 75 Jahren nicht ermittelt werden.

Beeinträchtigung der Fertilität

Es wurden mit Trastuzumab-Emtansin keine speziellen Untersuchungen zur Fertilität durchgeführt. Es besteht jedoch die Möglichkeit einer Beeinträchtigung der Fertilität des Menschen durch Trastuzumab-Emtansin, basierend auf den Ergebnissen aus tierexperimentellen Studien zur allgemeinen Toxizität von Trastuzumab-Emtansin und zu den erwarteten pharmakologischen Wirkungen von DM1 als Inhibitor der Mikrotubuli.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei Anwendung von Kadcyla die Möglichkeit einer Immunreaktion.

Insgesamt 836 Patienten aus sechs klinischen Studien wurden zu mehreren Zeitpunkten auf antitherapeutische Antikörperreaktionen (ATA-Reaktionen) gegen Trastuzumab-Emtansin getestet. Von den Patienten wurden 5,3% (44/836) zu mindestens einem Zeitpunkt nach Dosisanwendung positiv auf Anti-Trastuzumab-Emtansin-Antikörper getestet; bei 28 dieser Patienten waren die Proben zum Studienbeginn negativ. Die klinische Signifikanz der Anti-Trastuzumab-Emtansin-Antikörper ist noch unbekannt.

Interaktionen

Es sind keine formellen Studien zur Interaktion zwischen Kadcyla und anderen Arzneimitteln beim Menschen durchgeführt worden. Aus In-vitro-Studien zum Metabolismus in menschlichen Lebermikrosomen geht hervor, dass DM1, ein Bestandteil von Trastuzumab-Emtansin, überwiegend von CYP3A4 und in geringerem Umfang von CYP3A5 umgesetzt wird. DM1 hat in vitro keine induzierende oder hemmende Wirkung auf den P450-vermittelten Metabolismus. Bei gleichzeitiger Anwendung von Kadcyla und starken CYP3A-Inhibitoren ist Vorsicht angezeigt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es wurden keine klinischen Studien mit Kadcyla bei schwangeren Frauen durchgeführt.

Trastuzumab, ein Bestandteil von Kadcyla, kann bei Applikation an eine schwangere Frau Schädigungen oder den Tod des Fetus herbeiführen. Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung sind bei Schwangeren, die Trastuzumab erhalten haben, Fälle von Oligohydramnie aufgetreten, von denen einige mit einer tödlichen pulmonalen Hypoplasie des Fetus assoziiert waren.

Tierexperimentelle Studien

Mit Trastuzumab-Emtansin wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität durchgeführt. Aus tierexperimentellen Studien mit Maytansin, einem eng verwandten chemischen Stoff aus derselben Maytansinoidklasse wie DM1, geht hervor, dass DM1, die Mikrotubuli hemmende zytotoxische Wirkstoffkomponente von Kadcyla, vermutlich teratogen und möglicherweise embryotoxisch ist. Nach Verabreichung von Trastuzumab in Dosen von bis zu 25 mg/kg an trächtige Affen passierte Trastuzumab in den frühen und späten Gestationsphasen die Plazentaschranke. Die resultierenden Trastuzumabkonzentrationen im fetalen Blut und im Fruchtwasser betrugen 33% bzw. 25% der Konzentrationen im mütterlichen Serum, standen aber nicht in Zusammenhang mit auffälligen Befunden.

Kadcyla darf während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Falls Kadcyla während der Schwangerschaft verabreicht wird oder eine Frau während der Behandlung schwanger wird, ist auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hinzuweisen.

Frauen im gebärfähigen Alter

Den Patientinnen ist anzuraten, während der Behandlung mit Kadcyla und mindestens 7 Monate lang nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Verhütung anzuwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Kadcyla in der Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Wirkstoffe in der Muttermilch ausgeschieden werden, und aufgrund der Möglichkeit schwer wiegender unerwünschter Reaktionen bei gestillten Kindern infolge von Kadcyla, sollten Frauen vor Beginn abstillen und während der Therapie mit Kadcyla nicht stillen. Das Stillen kann erst 7 Monate nach Abschluss der Therapie begonnen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien

Die Sicherheit von Kadcyla wurde bei 1871 Patienten in klinischen Studien untersucht. Für die in Zusammenhang mit der Anwendung von Kadcyla in klinischen Studien berichten unerwünschten Arzneimittelreaktionen (UAW) werden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1‘000 bis <1/100), selten (≥1/10‘000 bis <1/1‘000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen der Harnwege (11,9%; ≥Grad 3: 0,4%).

Erkrankungen des Blut- und des Lymphsystems

Sehr häufig: Thrombozytopenie (24,9%; ≥Grad 3: 8,7%), Anämie (14,6%; ≥Grad 3: 3,8%).

Häufig: Neutropenie (8,1%; ≥Grad 3: 2,6%).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Arzneimittelüberempfindlichkeit (2,6%; ≥Grad 3: 0,1%).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypokalämie (11,0%; ≥Grad 3: 2,4%).

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Insomnia (11,7%; ≥Grad 3: 0,2%).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (28,1%; ≥Grad 3: 0,6%), Periphere Neuropathie (22,8%; ≥Grad 3: 1,3%).

Häufig: Schwindelgefühl (9,5%; ≥Grad 3: 0,2%), Dysgeusie (6,4%).

Augenerkrankungen

Häufig: Augentrockenheit (5,7%), Verstärkte Tränenbildung (4,1%), Sehstörungen (4,0%), Konjunktivitis (3,8%).

Herzerkrankungen

Häufig: Linksventrikuläre Dysfunktion (2,2%; ≥Grad 3: 0,4%).

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Blutung (34,8%; ≥Grad 3: 2,2%).

Häufig: Hypertonie (6,5%; ≥Grad 3: 1,7%).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Epistaxis (24,3%; ≥Grad 3: 0,4%), Husten (19,5%; ≥Grad 3: 0,1%), Dyspnoe (13,4%; ≥Grad 3: 1,5%).

Gelegentlich: Pneumonitis (0,7%; ≥Grad 3: 0,1%).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (40,0%; ≥Grad 3: 0,8%), Obstipation (23,7%; ≥Grad 3: 0,4%), Erbrechen (19,9%; ≥Grad 3: 1,0%), Diarrhöe (19,2%; ≥Grad 3: 0,7%), Mundtrockenheit (16,0%; ≥Grad 3: <0,1%), Abdominalschmerzen (15,9%; ≥Grad 3: 0,9%), Stomatitis (15,4%; ≥Grad 3: 0,1%).

Häufig: Dyspepsie (8,0%; ≥Grad 3: 0,1%).

Affektionen der Leber und Galleblase

Sehr häufig: Erhöhte Transaminasen (24,2%; ≥Grad 3: 7,2%).

Häufig: Erhöhter Blutspiegel der alkalischen Phosphatase (5,3%; ≥Grad 3: 0,5%).

Gelegentlich: Leberversagen (0,1%; ≥Grad 3: 0,1%), Noduläre regenerative Hyperplasie (0,1%), Portale Hypertonie (0,3%; ≥Grad 3: 0,1%).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Ausschlag (12,4%; ≥Grad 3: 0,3%).

Häufig: Pruritus (6,0%; ≥Grad 3: <0,1%).

Selten: schwere Hautreaktionen (0,2%).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Schmerzen im Bewegungsapparat (35,5%; ≥Grad 3: 2,4%), Arthralgie (18,9%; ≥Grad 3: 0,6%), Myalgie (12,9%; ≥Grad 3: 0,3%).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeit (36,8%; ≥Grad 3: 2,5%), Pyrexie (23,0%; ≥Grad 3: 0,2%), Asthenie (16,3%; ≥Grad 3: 1,1%), Schüttelfrost (10,3%; ≥Grad 3: <0,1%).

Häufig: Peripheres Ödem (8,1%; ≥Grad 3: 0,1%).

Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Infusionsbedingte Reaktion (4,0%; ≥Grad 3: 0,3%).

Überdosierung

Es gibt kein bekanntes Antidot gegen eine Überdosierung von Trastuzumab-Emtansin. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient engmaschig überwacht werden. Es sind Fälle einer Überdosierung unter Behandlung mit Trastuzumab-Emtansin bekannt, von denen die meisten mit Thrombozytopenie assoziiert waren. Es ist ein Todesfall aufgetreten, bei dem der betreffende Patient fälschlicherweise 6 mg/kg Trastuzumab-Emtansin erhalten hatte und ungefähr drei Wochen nach der Überdosierung verstarb. Es konnte kein Zusammenhang festgestellt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XC14

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Kadcyla, Trastuzumab-Emtansin, ist ein gegen HER2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Es besteht aus dem humanisierten Anti-HER2-IgG1-Antikörper Trastuzumab, der über den stabilen Thioether-Linker MCC (4-[N-Maleimidomethyl]-cyclohexan-1-carboxylat) kovalent mit dem Mikrotubuli-Inhibitor DM1 (einem Maytansinderivat) verknüpft ist. Emtansin bezeichnet den MCC-DM1-Komplex. Jedes Trastuzumab-Molekül ist im Durchschnitt mit 3,5 DM1-Molekülen konjugiert.

Durch die Konjugation von DM1 an Trastuzumab erhält der zytotoxische Wirkstoff Selektivität für HER2 überexprimierende Tumorzellen, was die intrazelluläre Abgabe von DM1 direkt an maligne Zellen verbessert. Bei Bindung an HER2 wird Kadcyla rezeptorvermittelt in die Zelle geschleust und anschliessend in den Lysosomen abgebaut. Dies hat eine Freisetzung von DM1-enthaltenden, zytotoxischen Kataboliten zur Folge (vorwiegend Lysin-MCC-DM1).

Kadcyla verfügt über den Wirkmechanismus von Trastuzumab und von DM1

  • Wie Trastuzumab bindet Kadcyla an die extrazelluläre Domäne (ECD) IV von HER2, sowie an Fcγ-Rezeptoren und Komplement C1q. Darüber hinaus hemmt Kadcyla wie Trastuzumab die Abspaltung (Shedding) der ECD von HER2 sowie die Signalübertragung der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3-K) und vermittelt bei menschlichen Brustkrebszellen, die HER2 überexprimieren, antikörperabhängige, zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC).
  • DM1, die zytotoxische Wirkstoffkomponente von Kadcyla, bindet an Tubulin. Durch Hemmung der Polymerisation von Tubulin bewirken sowohl DM1 als auch Kadcyla, dass die Zellen in der G2/M-Phase des Zellzyklus verharren, was schliesslich zu Zelltod durch Apoptose führt. Ergebnisse aus in vitro Zytotoxizitätsassays zeigen, dass DM1 20 bis 200 Mal wirksamer ist als Taxane und Vinca-Alkaloide.
  • Der MCC-Linker begrenzt die systemische Freisetzung und erhöht die gezielte Abgabe von DM1, wie durch die Feststellung eines sehr niedrigen Spiegels an freiem DM1 im Plasma nachgewiesen wurde.

Klinische Wirksamkeit

Metastatierter Brustkrebs

Es wurde eine randomisierte, multizentrische, internationale, offene, klinische Phase-III-Studie (TDM4370g/BO21977) bei Patienten mit HER2-positivem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem Brustkrebs bzw. metastasierendem Brustkrebs durchgeführt, die zuvor mit Trastuzumab und Taxan vorbehandelt waren, inklusive einer adjuvanten Behandlung und bei denen es innerhalb von sechs Monaten nach Abschluss der adjuvanten Therapie zu einem Rezidiv kam. Vor der Aufnahme in die Studie wurde die HER2-Positivität der Krankheit, per Definition als Wert von 3+ in der IHC oder durch Genamplifikation per ISH, in Proben des Brusttumors in einem Zentrallabor bestätigt. Die Baseline-Merkmale der Patienten und Tumore waren zwischen den Behandlungsgruppen gut ausgeglichen. Die Patienten, die in die Kadcyla-Behandlungsgruppe randomisiert wurden, hatten ein Durchschnittsalter von 53 Jahren. Die meisten Patienten waren weiblich (99,8%), weiss (72%) und 57% hatten eine Estrogenrezeptor- und/oder Progesteronrezeptor-positive Erkrankung. In der Studie wurden Kadcyla hinsichtlich der Sicherheit und der Wirksamkeit mit Lapatinib plus Capecitabin verglichen. Es wurden insgesamt 991 Patienten randomisiert und wie folgt einer Behandlung mit Kadcyla oder Lapatinib plus Capecitabin zugeteilt:

  • Kadcyla-Arm: Kadcyla 3,6 mg/kg intravenös (i.v.) über 30−90 Minuten an Tag 1 innerhalb eines Zyklus von 21 Tagen.
  • Kontrollarm (Lapatinib plus Capecitabin): Lapatinib 1250 mg/Tag oral, einmal täglich innerhalb eines Zyklus von 21 Tagen plus Capecitabin 1000 mg/m2 oral, zweimal täglich an Tag 1-14 innerhalb eines Zyklus von 21 Tagen.

Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte der Studie waren das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), das von einem unabhängigen Prüfkomitee (independent review committee, IRC) bewertet wurde, sowie das Gesamtüberleben (overall survival, OS) und die Überlebensquoten nach bestimmten Zeitintervallen (nach 1 Jahr und 2 Jahren).

In der klinischen Studien wurden ausserdem die Dauer bis zum Fortschreiten der Symptome, definiert durch eine Verringerung des Scores in der Subskala «Trials Outcome Index-Breast» (TOI-B) des Fragebogens «Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life» (FACT-B QoL) um 5 Punkte, ermittelt. Eine Veränderung von 5 Punkten in der TOI-B gilt als klinisch signifikant.

Tabelle 6: Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten aus der Studie TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

Lapatinib+CapecitabinN=496Trastuzumab-EmtansinN= 495

Primäre Endpunkte

PFS nach IRC-Bewertung

Anzahl (%) der Patienten mit Ereignis304 (61,3%)265 (53,5%)
Mediane Dauer des PFS (Monate)6,49,6
Hazard Ratio (stratifiziert*)0,650
95% CI des Hazard Ratio(0,549, 0,771)
p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziert*)<0,0001

OS (Zwischenanalyse)**

Anzahl (%) der verstorbenen Patienten182 ( 36,7%)149 ( 30,1%)
Mediane Dauer des Überlebens (Monate)25,130,9
Hazard Ratio (stratifiziert*)0,682
95% CI des Hazard Ratio(0,548, 0,849)
p-Wert (Log-Rank-Test*)0,0006

Überlebensquote nach 1 Jahr(95% CI)

78,4%(74,62, 82,26)

85,2%(81,99, 88,49)

Überlebensquote nach 2 Jahren(95% CI)

51,8%(45,92, 57,73)

64,7%(59,31, 70,19)

Zentrale sekundäre Endpunkte

PFS nach Prüfarzt-Bewertung

Anzahl (%) der Patienten mit Ereignis335 (67,5%)287 (58,0%)
Mediane Dauer des PFS (Monate)5,89,4
HR (95% CI)0,658 (0,560, 0,774)
p-Wert (Log-Rang-Test*) <0.0001

Häufigkeit des objektiven Ansprechens

Patienten mit messbarer Krankheit389397
Anzahl der Patienten mit OR (%)120 (30,8%)173 (43,6%)
Diff. (95% CI);12,7% (6,0%, 19,4%)
p-Wert (Mantel-Haenszel chi-squared -Test*) 0.0002

Dauer des objektiven Ansprechens (Monate)

Anzahl der Patienten mit OR120173
Medianes 95% CI6,5 (5,45, 7,16)12,6 (8,38, 20,76)

Dauer bis zur Symptomprogression

Anzahl der auswertbaren Patienten445450
Anzahl (%) der Patienten mit Ereignis257 (57,5%)246 (54,7%)
Mediane Dauer bis zum Ereignis (Monate)4,67,1
HR, 95% CI0,796 (0,667, 0,951)
p-Wert (Log-Rang-Test*) 0.0121

PFS: progressionsfreies Überleben (progression-free survival); OS: Gesamtüberleben (overall survival); OR: objektives Ansprechen (objective response).

* Stratifiziert nach: Weltregion (USA, Westeuropa, Sonstige), Anzahl der Chemotherapie-Vorbehandlungen bei lokal fortgeschrittener oder metastasierter Krankheit (0-1 vs. >1) und viszeraler vs. nicht-viszeraler Krankheit.

** Die erste Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS) wurde zum Zeitpunkt der primären Analyse des progressionsfreien Überlebens (Progression-free survival, PFS) durchgeführt. Es war ein starker behandlungsbedingter Effekt festzustellen, allerdings wurde der im Voraus festgelegte Wirksamkeitsgrenzwert nicht überschritten. Eine zweite Zwischenanalyse des OS, deren Ergebnisse in dieser Tabelle gezeigt sind, erfolgte nach Stattfinden von 331 OS-Ereignissen.

Im Teilkollektiv der Patienten ohne vorherige systemische Krebstherapie wegen metastasierter Erkrankung (n=118) war ein Behandlungsvorteil festzustellen; die Hazard-Ratio-Werte für PFS und OS betrugen 0,51 (95% CI: 0,30; 0,85) bzw. 0,61 (95% CI: 0,32; 1,16). Das mediane PFS in der Kadcyla-Gruppe betrug 10,8 Monate, während das mediane OS nicht erreicht wurde. In der mit Lapatinib und Capecitabin behandelten Gruppe betrugen das mediane PFS 5,7 Monate und das mediane OS 27,9 Monate.

Eine randomisierte, multizentrische, offene Phase-II-Studie (TDM4450g/BO21976) untersuchte die Auswirkungen von Kadcyla im Vergleich zu Trastuzumab plus Docetaxel bei Patienten mit HER2-positivem MBC, die keine vorgängige Chemotherapie zur Behandlung von Metastasen erhalten hatten. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten 3,6 mg/kg Kadcyla i.v. alle drei Wochen (n=67) oder eine Aufsättigungsdosis von 8 mg/kg Trastuzumab i.v., gefolgt von 6 mg/kg i.v. alle drei Wochen, plus 75-100 mg/m2 Docetaxel i.v. alle drei Wochen (n=70).

Der primäre Endpunkt war das vom Prüfarzt bewertete PFS. Das mediane PFS betrug 9,2 Monate im Behandlungsarm mit Trastuzumab plus Docetaxel sowie 14,2 Monate im Kadcyla-Behandlungsarm (Hazard Ratio, 0,59; p=0,035) bei einer medianen Nachuntersuchungsdauer von etwa 14 Monaten in beiden Armen. Der ORR (Gesamtansprechraten)-Wert betrug 58,0% bei Gabe von Trastuzumab plus Docetaxel und 64,2% bei Gabe von Kadcyla. Die mediane Ansprechdauer wurde mit Kadcyla nicht erreicht und betrug im Kontrollarm 9,5 Monate.

Für die Analyse des Gesamtüberlebens (OS) in Studie TDM4450b/BO21976 wurde der 31. August 2011 als Cutoff-Datum für die klinischen Daten festgelegt. In dem mit Trastuzumab-Emtansin behandelten Arm betrug der mediane Nachbeobachtungszeitraum 12,9 Monate, in dem mit Trastuzumab plus Docetaxel behandelten Arm 12,4 Monate. Zu diesem Zeitpunkt waren in jedem Behandlungsarm wenige Patienten (13) verstorben, und die OS-Raten in den Behandlungsarmen waren vergleichbar (HR = 1,06; 95% CI: 0,477; 2,352). Aufgrund der geringen Anzahl an Todesfällen und der Tatsache, dass 50% der Patienten, die in den mit Trastuzumab plus Docetaxel behandelten Arm randomisiert wurden, nach bestätigtem Progress (PD) in die Gruppe der mit Trastuzumab-Emtansin behandelten Patienten wechselten, sind die OS-Ergebnisse mit Vorsicht zu betrachten. Darüber hinaus hatte ein grosser Teil (>50%) aller Patienten nach dem Progress ihrer Krankheit mindestens eine Anschlusstherapie gegen Krebs erhalten. Verglichen mit dem Kontrollarm dauerte es im Kadcyla-Arm länger, bis eine Verschlechterung der FACT-B TOI-Scores eintrat (die mediane Dauer bis zur Symptomprogression betrug 7,5 Monate im Kadcyla-Arm gegenüber 3,5 Monaten im Kontrollarm; Hazard Ratio, 0,58; p= 0,022).

In einer einarmigen, offenen Phase-II-Studie (TDM4374g) wurden die Auswirkungen von Kadcyla bei Patienten mit HER2-positiver, unheilbarer, lokal fortgeschrittener Tumorerkrankung bzw. MBC untersucht. Alle Patienten waren vorgängig mit HER2-spezifischen Therapien (Trastuzumab und Lapatinib) und Chemotherapie (Anthracyclin, Taxan und Capecitabin) im Rahmen einer neoadjuvanten oder adjuvanten Therapie und bei lokal fortgeschrittener oder metastasierter Krankheit behandelt worden. Die mediane Anzahl an Anti-Krebsmitteln, bezogen auf jeglichen Krankheitshintergrund, betrug 8,5 (Bereich: 5 bis 19), während Patienten mit metastasierter Krankheit mit einer medianen Anzahl von 7,0 Anti-Krebsmitteln (Bereich: 3-17) behandelt worden waren, einschliesslich aller Arzneimittel, die für die Behandlung von Brustkrebs bestimmt sind.

Die Patienten (n=110) erhielten 3,6 mg/kg Kadcyla intravenös alle drei Wochen bis zum Eintreten einer Progression der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität.

Die primären Wirksamkeitsanalysen waren der ORR-Wert ausgehend von einer Begutachtung seitens eines unabhängigen Radiologen und die Dauer des objektiven Ansprechens. Wie die Begutachtung durch das IRC und den Prüfarzt ergab, betrug der ORR-Wert 32,7% (95% CI: 24,1, 42,1), d.h. n=36 Responder. Die mediane Dauer des Ansprechens per IRC wurde nicht erreicht (95% CI, 4,6 Monate bis nicht einschätzbar).

Pharmakokinetik

Absorption

Kadcyla wird intravenös appliziert. Es wurden keine Studien mit anderen Applikationsformen durchgeführt.

Distribution

Wenn Kadcyla alle drei Wochen intravenös appliziert wird, zeigt es im Dosisbereich von 2,4 bis 4,8 mg/kg eine lineare Pharmakokinetik. Bei Patienten, die eine Dosis von 1,2 mg/kg oder darunter erhielten, war die Clearance beschleunigt.

Bei Patienten in TDM4370g/BO21977, die 3,6 mg/kg Kadcyla intravenös alle drei Wochen erhielten, betrug die durchschnittliche maximale Serumkonzentration (Cmax) von Trastuzumab-Emtansin 83,4 (± 16,5) µg/ml. Ausgehend von der Analyse der Populationspharmakokinetik nach intravenöser Applikation betrug das zentrale Distributionsvolumen von Trastuzumab-Emtansin (3,13 l) und entsprach damit annähernd dem Plasmavolumen.

In vitro betrug die mittlere Bindung von DM1 an Humanplasmaproteine 93%. DM1 ist ein Substrat von P-gp. Selbst in der höchsten getesteten Konzentration von 369 ng/ml bewirkt DM1 in vitro keine Hemmung der P-gp-Aktivität.

Metabolismus

Kadcyla wird vermutlich durch Proteolyse in zellulären Lysosomen ohne massgebliche Beteiligung der Cytochrom-P450-Isoenzyme abgebaut. Die Abbauprodukte, darunter Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 und DM1, sind in Humanplasma in niedriger Konzentration nachweisbar. In Studie TDM4370g/BO21977 waren die mittleren maximalen Konzentrationen von DM1 in Zyklus 1 nach Applikation von Kadcyla durchgehend niedrig und betrugen im Durchschnitt 4,61 ± 1,61 ng/ml.

In-vitro-Untersuchungen zum Metabolismus in humanen Lebermikrosomen lassen den Schluss zu, dass DM1, eine Komponente von Trastuzumab-Emtansin, überwiegend von CYP3A4 und in geringerem Umfang von CYP3A5 metabolisiert wird.

Elimination

Ausgehend von der Analyse der Populationspharmakokinetik (PK) nach intravenöser Applikation von Kadcyla bei Patienten mit HER2-positivem, metastasiertem Brustkrebs betrug die Clearance von Kadcyla 0,68 l/Tag und die Eliminationshalbwertszeit (t½) betrug etwa vier Tage. Nach mehrmaliger intravenöser Dosisgabe per Infusion alle drei Wochen wurde keine Akkumulation von Kadcyla festgestellt.

Ausgehend von der Analyse der Populations-PK wurden Körpergewicht, Albumin, die Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen nach den RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), die Abspaltung (Shedding) der extrazellulären Domäne (ECD) von HER2, die Trastuzumab-Konzentration zum Baseline-Zeitpunkt und AST als statistisch signifikante Co-Variablen der pharmakokinetischen Parameter von Trastuzumab-Emtansin identifiziert. Die Grössenordnung der Auswirkung dieser Co-Variablen auf die Trastuzumab-Emtansin-Exposition spricht allerdings gegen einen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Kadcyla-Exposition. In nicht-klinischen Studien werden Abbauprodukte von Trastuzumab-Emtansin, einschliesslich DM1, Lys-MCC-DM1 und MCC-DM1, hauptsächlich in der Gallenflüssigkeit ausgeschieden, während die Ausscheidung im Urin minimal ist.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Analyse der Populationspharmakokinetik von Kadcyla ergab keine Hinweise auf einen Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit. Da es sich bei den meisten Patienten in den klinischen Studien mit Kadcyla um Frauen handelte, wurde die Auswirkung des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Kadcyla nicht formell evaluiert.

Ältere Patienten

Die Analyse der Populationspharmakokinetik von Kadcyla ergab keine Hinweise auf einen Einfluss des Alters. Was die Pharmakokinetik von Kadcyla anbelangte, ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen Patienten der Altersgruppen <65 Jahre (n=577), 65-75 Jahre (n=78) und >75 Jahre (n=16).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Die Analyse der Populationspharmakokinetik von Kadcyla ergab keine Hinweise auf einen Einfluss der Kreatinin-Clearance. Die Pharmakokinetik von Kadcyla bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance CrCl 60-89 ml/min, n=254) oder mittelstarker (CrCl 30 bis 59 ml/min, n=53) Niereninsuffizienz war vergleichbar mit der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min, n=361). Die pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl 15-29 ml/min) sind begrenzt (n=1), deshalb können keine Dosierungsempfehlungen erteilt werden.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Die Leber stellt ein Hauptausscheidungsorgan für DM1 und DM1-enthaltende Kataboliten dar. Die Pharmakokinetik von Trastuzumab-Emtansin und DM1-enthaltenden Kataboliten wurde nach Gabe von 3,6 mg/kg Kadcyla an Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs bei normaler Leberfunktion (n=10) bzw. leichter (Child-Pugh A; n=10) oder mittelstarker (Child-Pugh B; n=8) Leberinsuffizienz beurteilt.

  • Die Plasmakonzentrationen von DM1 und DM1-enthaltenden Kataboliten (Lys-MCC-DM1 und MCC-DM1) waren niedrig und zwischen Patienten mit bzw. ohne Leberinsuffizienz vergleichbar.
  • Die systemische Exposition (AUC) mit Trastuzumab-Emtansin in Zyklus 1 war bei Patienten mit leichter bzw. mittelstarker Leberinsuffizienz in etwa 38% bzw. 67% niedriger als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Exposition mit Trastuzumab-Emtansin (AUC) in Zyklus 3 nach wiederholter Dosisgabe lag bei Patienten mit leichter (n=8) bzw. mittelstarker (n=3) Leberinsuffizienz innerhalb des bei Patienten mit normaler (n=9) Leberfunktion beobachteten Bereichs.

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) wurde Kadcyla nicht untersucht.

Präklinische Daten

Mutagenität/Karzinogenität

In einem bakteriellen in-vitro-Assay zur reversen Mutation ergaben sich keine Hinweise auf mutagene Aktivität von DM1. In einem in-vivo-Mikronukleusassay mit Trastuzumab-Emtansin bei Cynomolgus-Affen ergab sich kein Hinweis auf eine Chromosomenschädigung in Knochenmarkzellen. In einem Knochenmark-Mikronukleusassay bei Ratten wurde allerdings nach einer niedrigen DM1-Einzeldosis im Konzentrationsbereich, der beim Menschen nach Applikation von Trastuzumab-Emtansin gemessen wird, die Bildung von Mikronuklei beobachtet, was bestätigt, dass Kadcyla aneugene und/oder klastogene Aktivität hat.

Trastuzumab-Emtansin wurde nicht hinsichtlich seiner Karzinogenität untersucht.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine speziellen tierexperimentellen Studien mit Trastuzumab-Emtansin zur Entwicklung des Embryos/Fötus durchgeführt. Vor klinischem Hintergrund wurde bei Gabe von Trastuzumab Entwicklungstoxizität festgestellt. Darüber hinaus wurde in nicht-klinischen Studien Entwicklungstoxizität von Maytansin festgestellt, was nahe legt, dass DM1, die Mikrotubuli hemmende, zytotoxische Maytansinoid-Wirkstoffkomponente von Trastuzumab-Emtansin, ähnliche teratogene und potenziell embryotoxische Aktivität aufweist.

Ausgehend von Ergebnissen aus tierexperimentellen Toxizitätsstudien könnte Kadcyla die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen. In einer Toxizitätsstudie mit Verabreichung von Trastuzumab-Emtansin in Einzeldosen an Ratten wurde bei einer stark toxischen Dosis (60 mg/kg, etwa dem 4-fachen der klinischen Konzentration bezogen auf den AUC) eine Degeneration der Samenkanälchen mit Hämorrhagie in den Hoden in Verbindung mit einem erhöhten Gewicht der Hoden und Nebenhoden festgestellt. Bei weiblichen Tieren führte die gleiche Dosis zu Anzeichen einer Hämorrhagie und Nekrose des ovarialen Gelbkörpers. Bei Affen, denen Trastuzumab-Emtansin 12 Wochen lang einmal alle drei Wochen (4 Dosen) in Dosen bis zu 30 mg/kg (etwa dem 7-fachen der klinischen Konzentration bezogen auf den AUC) verabreicht worden war, wurden Verringerung des Gewichts der Nebenhoden, der Prostata, der Hoden, der Samenbläschen und der Gebärmutter festgestellt, wenngleich die Auslegung dieser Wirkungen aufgrund der unterschiedlichen Geschlechtsreife der für die Studie getesteten Tiere unklar ist.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es darf keine Dextroselösung (5%) verwendet werden, da diese eine Aggregatbildung des Proteins bewirkt.

Kadcyla darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder verdünnt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit der rekonstituierten Lösung

Die mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituierte Lösung sollte sofort verwendet werden. Bei Bedarf können Durchstechflaschen mit rekonstituiertem Inhalt bis zu 24 Stunden bei 2-8 °C aufbewahrt werden, müssen danach aber entsorgt werden.

Die rekonstituierte Lösung nicht einfrieren.

Haltbarkeit der Infusionslösung, die das rekonstituierte Präparat enthält

Die rekonstituierte Trastuzumab-Emtansin-Lösung, die in Polyvinylchlorid (PVC)-Beuteln oder latexfreien, PVC-freien Polyolefin-Beuteln mit 0,9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung oder 0,45%iger Natriumchlorid-Injektionslösung verdünnt wurde, kann vor dem Gebrauch bis zu 24 Stunden bei 2-8 °C aufbewahrt werden. Bei Verdünnung in 0,9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung kann es bei der Lagerung zu Partikelbildung kommen, daher wird zur Applikation ein eingebauter 0,2-µm oder 0,22-µm-Polyethersulfon (PES)-Filter benötigt.

Die Infusionslösung, die das rekonstituierte Präparat enthält, nicht einfrieren.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel im Kühlschrank lagern (2–8 °C).

Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Es ist unter angemessenen aseptischen Techniken vorzugehen. Es sind geeignete Verfahrensweisen für die Vorbereitung chemotherapeutischer Arzneimittel anzuwenden.

Das rekonstituierte Präparat enthält kein Konservierungsmittel und ist ausschliesslich für den Einmalgebrauch bestimmt. Alle nicht angewendeten Teilmengen sind zu entsorgen.

  • Mit einer sterilen Spritze langsam 5 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche mit 100 mg bzw. 8 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche mit 160 mg Trastuzumab-Emtansin injizieren.
  • Die Durchstechflasche vorsichtig schwenken, bis sich der Inhalt vollständig aufgelöst hat. NICHT SCHÜTTELN!
  • Das rekonstituierte Trastuzumab-Emtansin bei 2-8 °C aufbewahren; nicht verwendetes Trastuzumab-Emtansin nach 24 Stunden entsorgen.

Vor der Applikation ist die rekonstituierte Lösung per Sichtprüfung auf Partikel und Farbveränderungen zu untersuchen. Die rekonstituierte Lösung sollte frei von sichtbaren Partikeln und klar bis leicht opaleszent sein. Die rekonstituierte Lösung sollte farblos bis hellbraun sein. Nicht verwenden, wenn die rekonstituierte Lösung sichtbare Partikel enthält, trüb oder verfärbt ist.

Instruktionen zur Verdünnung:

Das benötigte Volumen der Lösung ausgehend von einer Dosis von 3,6 mg Trastuzumab-Emtansin pro kg Körpergewicht ermitteln (siehe «Dosierung/Anwendung: Dosisreduktionsplan»):

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Der Durchstechflasche wird die entsprechende Menge an Lösung entnommen und in einen Infusionsbeutel gegeben, der 250 ml 0,45%iges Natriumchlorid oder 0,9%iges Natriumchlorid enthält. Es darf keine Dextroselösung (5%) verwendet werden. Bei Verwendung von 0,45%igem Natriumchlorid muss kein 0,2-µm oder 0,22-µm-Polyethersulfon (PES)-Filter zwischengeschaltet werden. Bei Verwendung von 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung für die Infusion wird ein eingebauter 0,2-µm oder 0,22-µm-Polyethersulfon (PES)-Filter benötigt. Die vorbereitete Infusion sollte umgehend appliziert werden. Wird sie nicht sofort appliziert, kann sie im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C bis zu 24 Stunden aufbewahrt werden. Die Infusionslösung darf während der Lagerung weder eingefroren noch geschüttelt werden.

Entsorgung nicht gebrauchter/abgelaufener Arzneimittel

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arztpraxis oder Apotheke) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Zulassungsnummer

62892 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

Mai 2016.

Verwendung dieser Informationen

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