Serevent Dosieraeros 25 Mcg Fckw-frei 120 Dos

Serevent Dosieraeros 25 Mcg Fckw-frei 120 Dos

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Salmeterolum (ut Salmeteroli xinafoas).

Hilfsstoffe:

Dosier-Aerosol FCKW-frei: Norfluranum (HFA 134a).

Diskus: Lactosum q.s. ad pulverem (Lactose enthält Milchproteine [0.1-0.2%]).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Dosier-Aerosol FCKW-frei: 120 Dosen zu 25 µg Salmeterol.

Diskus: Multidosen-Pulverinhalator à 60 Einzeldosen zu 50 µg Salmeterol.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Erwachsene: Langzeitbehandlung von reversibler Bronchialobstruktion bei Asthma bronchiale (auch von nächtlichem Asthma und Anstrengungsasthma) sowie bei chronischer Bronchitis mit und ohne Lungenemphysem.

Langzeitbehandlung der chronisch obstruktiven Lungenkrankheit (COPD) mit partieller Reversibilität der Bronchialobstruktion.

Kinder: Langzeitbehandlung von reversibler Bronchialobstruktion bei Asthma bronchiale, einschliesslich Anstrengungsasthma.

In der Behandlung des Asthma bronchiale sollte eine bronchodilatatorische Dauertherapie mit langwirksamen β2-Adrenergika immer mit einer entzündungshemmenden Grundbehandlung kombiniert werden (in der Regel mit inhalativen Steroiden). Serevent ersetzt eine Behandlung mit entzündungshemmenden Arzneimitteln (Kortikosteroiden) nicht. Die Patienten sollten darüber informiert werden, die anti-entzündliche Therapie nicht abzubrechen oder von sich aus zu reduzieren, auch wenn sie sich mit Serevent besser fühlen.

Dosierung/Anwendung

Serevent ist ausschliesslich zur oralen Inhalation bestimmt.

Dosier-Aerosol FCKW-frei:

Erwachsene: 2-mal täglich 2 Stösse, in schweren Fällen bis zu 2-mal täglich 4 Stösse.

Kinder von 4 Jahren und älter: 2-mal täglich 2 Stösse.

Kinder unter 4 Jahren: Es liegen noch zu wenig Untersuchungen vor, um eine Anwendung bei Kindern unter 4 Jahren empfehlen zu können.

Für das FCKW-freie Dosier-Aerosol wurde eine mindestens gleich grosse lokale Verfügbarkeit am Wirkort gegenüber dem früher vermarkteten (FCKW-haltigen) Dosier-Aerosol nicht gezeigt. Die Verfügbarkeit ist bei Erwachsenen möglicherweise etwas geringer als beim bisherigen FCKW-haltigen Dosier-Aerosol, für Kinder liegen keine pharmakokinetischen und spezifischen pharmakodynamischen Daten dazu vor. Klinische Studien zeigten aber sowohl bei Erwachsenen wie bei Kindern eine vergleichbare Wirkung.

Diskus (Multidosen-Pulverinhalator):

Erwachsene: 2-mal täglich 1 Einzeldosis, in schweren Fällen bis zu 2-mal täglich 2 Einzeldosen.

Kinder von 4 Jahren und älter: 2-mal täglich 1 Einzeldosis.

Kinder unter 4 Jahren: Es liegen noch zu wenig Untersuchungen vor, um eine Anwendung bei Kindern unter 4 Jahren empfehlen zu können.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Da schweres Asthma zu lebensbedrohlichen Situationen führen kann, sind regelmässige Abklärungen angebracht. Patienten, die an schwerem Asthma leiden, weisen kontinuierliche Symptomatik, häufige Exazerbationen, PEF-Werte (Peak-Flow-Werte) unterhalb 60% der Norm und mit einer Variabilität von mehr als 30% auf, welche sich trotz Verabreichung eines Bronchodilatators nicht normalisieren. Bei diesen Patienten ist eine hochdosierte inhalative oder eine orale Kortikosteroid-Therapie indiziert. Eine plötzliche Verschlechterung der Symptome kann eine Erhöhung der Kortikosteroid-Dosis, welche unter medizinischer Aufsicht erfolgen sollte, erfordern.

Bei älteren Leuten und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht notwendig.

Um einen vollen therapeutischen Nutzen zu erlangen, sollte Salmeterol regelmässig angewendet werden. Der Wirkungseintritt (Zunahme von FEV1 um >15%) erfolgt innerhalb von 10-20 Minuten; deshalb sollte beim akuten Asthma-Anfall ein kurzwirksamer β2-Rezeptor-Agonist mit schnellem Wirkungseintritt (z.B. Salbutamol) verabreicht werden.

Die langandauernde bronchodilatierende Wirkung von 12 Stunden ist besonders für die Behandlung von nächtlichem Asthma und Anstrengungsasthma günstig.

Da der übermässige Gebrauch von Arzneimitteln dieser Wirkstoffklasse mit unerwünschten Wirkungen einhergehen kann, soll der Patient angewiesen werden, die Dosierung oder die Anwendungshäufigkeit nur auf ärztliche Anweisung zu erhöhen.

Für Patienten, welche Mühe mit dem gleichzeitigen Einatmen und Auslösen des Dosier-Aerosols haben, empfiehlt sich die Anwendung einer Vorschaltkammer oder Serevent Diskus (Multidosen-Pulverinhalator).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem Hilfsstoff gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Das Ansprechen auf die Therapie sollte mit Hilfe von Lungenfunktionstests überwacht werden.

Der Patient ist anzuweisen, bei akuter oder sich rasch verschlimmernder Atemnot sofort den Arzt oder das nächste Spital aufzusuchen, wenn zusätzliche Inhalationen eines kurzwirksamen β2-Stimulators mit rasch einsetzendem Wirkungseintritt keine genügende Besserung herbeiführen.

Eine benötigte Dosissteigerung von β2-Rezeptor-Agonisten kann auf eine nicht optimale Therapie oder auf eine Verschlechterung des Asthmas hinweisen. Daher sollte der Therapieplan überprüft und eventuell eine zusätzliche Kortikosteroid-Therapie in Erwägung gezogen werden.

Eine plötzliche und fortschreitende Verschlechterung des Asthmas ist potentiell lebensbedrohlich. Deshalb sollte in solchen Fällen eine Dosiserhöhung der schon bestehenden Kortikosteroid-Therapie in Betracht gezogen werden. Bei Risikopatienten wird eine tägliche Peak-Flow-Messung empfohlen.

Grundsätzlich sollte die Therapie des instabilen Asthmas (akute oder schleichende Verschlechterung) nicht ausschliesslich mit Serevent eingeleitet werden.

Wie alle β2-Stimulatoren sollte auch Salmeterol mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit hohem Blutdruck, idiopathischer hypertrophischer Subaortenstenose, Herz-Kreislaufleiden mit Arrhythmie und frischem Herzinfarkt. Es gab sehr seltene Berichte über eine Erhöhung der Blutzuckerwerte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), was vor einer Therapie bei Patienten mit Diabetes mellitus beachtet werden sollte.

Vorsicht ist auch angezeigt bei Patienten, welche an Hyperthyreose leiden.

Kardiovaskuläre Effekte wie eine Erhöhung des systolischen Blutdruckes und der Herzfrequenz können gelegentlich unter allen sympathomimetischen Arzneimitteln auftreten, v.a. bei einer höheren Dosierung als therapeutisch empfohlen. Aus diesem Grund sollte Salmeterol bei Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen vorsichtig angewendet werden. Eine transiente Senkung des Serumkaliums kann unter allen sympathomimetischen Arzneimitteln in hoher therapeutischer Dosierung auftreten. Deshalb sollte Salmeterol bei Patienten mit einer Prädisposition zu tiefen Kalium-Serumspiegeln vorsichtig angewendet werden.

Vorsicht bei Patienten mit Leberinsuffizienz: Da Salmeterol vorwiegend hepatisch eliminiert wird, sind Akkumulationen bei Leberinsuffizienz möglich und entsprechende Patienten sollten engmaschig überwacht werden.

Die Daten einer grossen amerikanischen Studie (SMART), welche die Verträglichkeit von Serevent oder Placebo zusätzlich zu der üblichen Therapie bei Asthmatikern untersuchte, zeigten keinen Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen in Bezug auf den primären Endpunkt (schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Bereich der Atemwege oder schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Asthma, inklusive Todesfälle).

Eine weitere Analyse zeigte unter Serevent eine geringe aber statistisch signifikant höhere Anzahl Todesfälle im Zusammenhang mit Asthma unter Serevent während einer Behandlung von 28 Wochen (13 von 13'176 Patienten) als unter Placebo (3 von 13'179 Patienten). Dieses Resultat führte zu einem vorzeitigen Abbruch der Studien. In einer Subgruppen-Analyse konnte kein signifikanter Unterschied in der Gruppe der Kaukasier gezeigt werden, jedoch aber ein möglicherweise erhöhtes Risiko für Afroamerikaner in Bezug auf schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Bereich der Atemwege (20 Patienten gegenüber 7 Patienten), schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Asthma (19 Patienten gegenüber 4 Patienten) und in Bezug auf Todesfälle im Zusammenhang mit Asthma (7 Patienten gegenüber 1 Patienten). In der Gruppe der Patienten, welche zu Beginn der Studie Serevent, aber kein inhalatives Kortikosteroid im Rahmen ihrer üblichen Behandlung anwendeten, hatte eine grössere Anzahl einen Todesfall im Zusammenhang mit Asthma als in der Placebo-Gruppe (9 Patienten gegenüber 0 Patienten). Zwischen der Placebo-Gruppe und der Salmeterol-Gruppe bei Kaukasiern, welche bei Beginn der Studie ein inhalatives Kortikosteroid im Rahmen ihrer üblichen Behandlung anwendeten, bestand auch ein kleiner Unterschied betreffend respiratorische Todesfälle, welcher aber nicht signifikant war (7/4586 vs 3/4637). Betreffend Asthma-Todesfälle ergab sich aber kein Unterschied (1/4586 vs 1/4637).

Unter langwirksamen β2-Rezeptor-Agonisten besteht die Möglichkeit einer Unterschätzung des Asthmaschweregrades durch anhaltenden bronchodilatatorischen Effekt («Masking») und damit auch eine gewisse Gefahr einer ungenügenden anti-entzündlichen Grundbehandlung. In einer Studie mit Kindern, die eine variable anti-inflammatorische Grundbehandlung erhielten, wurden in der Gruppe der mit Formoterol Behandelten schwere Asthmaexazerbationen, welche zu Hospitalisierungen führten, häufiger beobachtet als in der Gruppe, welche mit Salbutamol nach Bedarf behandelt wurde.

In einer Interaktionsstudie wurde beobachtet, dass die gleichzeitige Verabreichung von systemischem Ketoconazol die Salmeterol-Exposition erhöht. Dies kann zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls führen. Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) mit Salmeterol wird daher nicht empfohlen (vgl. «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).

Wie bei anderen Inhalationstherapien können paradoxe Bronchospasmen auftreten (die durch unmittelbar nach der Anwendung auftretende pfeifende Atemgeräusche charakterisiert sind). Falls dies eintrifft, sollten sofort kurzwirksame Bronchodilatatoren inhalativ verabreicht, die Therapie mit Serevent abgebrochen, der Patient untersucht und, falls nötig, auf eine andere Therapie umgestellt werden.

Es wurde über pharmakologische unerwünschte Wirkungen des β2-Agonisten berichtet, z.B. Tremor, Herzrasen und Kopfschmerzen. Diese sind meist vorübergehender Natur und verringern sich mit regelmässiger Therapie (siehe auch Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Asthmatiker sollten nie nichtselektive β-Blocker (wie Propranolol) erhalten und auch bei der Verabreichung von kardioselektiven β-Blockern ist Vorsicht geboten.

Es gibt keine Studien, welche die Interaktionen von Salmeterol mit anderen β2-Stimulatoren oder Anticholinergika untersuchen. Salmeterol könnte additive Wirkungen mit den beiden Substanzklassen aufweisen.

Eine Studie, in welcher gesunde Probanden wiederholt Gaben von Salmeterol und Erythromycin erhielten, ergab in einer Dosierung von 500 mg Erythromycin dreimal täglich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Auswirkungen auf die Pharmakodynamik.

MAO-Hemmer, trizyklische Antidepressiva, L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytocin und zum Teil auch Antiarrhythmika können die kardiovaskulären Nebenwirkungen von β-Sympathomimetika und damit auch von Serevent verstärken. Bei Xanthinen besteht Hypokaliämiegefahr.

Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol und Salmeterol führte zu einer signifikanten Steigerung der Plasmaexposition von Salmeterol (auf das 1,4-Fache des Cmax- und das 15-Fache des AUC-Wertes). Dies kann eine Verlängerung des QTc-Intervalls verursachen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kurzwirksame β2-Rezeptor-Agonisten sind bei gleichzeitiger Gabe von Salmeterol wirksam und sollten als Notfall-Medikation zur Verfügung stehen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine adäquaten kontrollierten klinischen Studien mit Salmeterol bei Schwangeren. Im Tierversuch sind bei wesentlich höherer als der üblichen Dosierung einige der typischen β2-agonistischen Auswirkungen auf den Fötus festgestellt worden. Untersuchungen mit anderen β2-Stimulatoren haben jedoch gezeigt, dass diese Auswirkungen bei üblicher Dosierung nicht relevant sind.

Hoch dosierte β2-Agonisten werden klinisch zur Uterusrelaxation und Verzögerung der Geburt eingesetzt. Obwohl bei inhalativer Applikation diese Wirkungen unwahrscheinlich sind, sollte Salmeterol bei Patientinnen kurz vor der Geburt mit Vorsicht angewendet werden. Es gibt keine Studien über die Wirkungen von Salmeterol während den Wehen oder der Geburt. Bei mit hohen oralen Dosen behandelten Ratten wurde eine leichte Verlängerung der Tragzeit festgestellt.

Wie mit anderen Arzneimitteln sollte die Anwendung von Serevent während der Schwangerschaft nur in Betracht gezogen werden, falls der zu erwartende therapeutische Nutzen für die Mutter grösser ist als das potentielle Risiko für den Feten.

Stillzeit

Da der Plasmaspiegel von Salmeterol nach einer inhalierten therapeutischen Dosis sehr gering ist, ist anzunehmen, dass die Konzentration in der Muttermilch ebenfalls sehr gering ist. Da aber keine Erfahrungen vorliegen, sollte Serevent stillenden Müttern nur gegeben werden, falls der zu erwartende therapeutische Nutzen für die Mutter grösser ist als das potentielle Risiko für den Säugling.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine spezifischen Studien vor zum Einfluss von Serevent auf die Fähigkeit, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen; die pharmakologischen Eigenschaften von Salmeterol deuten jedoch nicht auf eine Beeinträchtigung hin.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen werden folgend nach Organklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Häufigkeiten werden folgendermassen definiert: «häufig» (≥1/100 bis <1/10) «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100) und «sehr selten» (<1/10'000). Die Häufigkeiten für häufige und gelegentliche unerwünschte Wirkungen wurden in klinischen Studien bestimmt. Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen der Placebo-Behandlungsarme wurde bei der Auflistung nicht berücksichtigt. Sehr seltene unerwünschte Ereignisse wurden durch Spontanmeldungen erfasst. Spontanmeldungen erlauben nur bedingt Rückschlüsse auf die tatsächliche Inzidenz unerwünschter Ereignisse.

Die folgenden Häufigkeiten wurden bei einer Therapie mit der Standard-Dosierung von 50 µg zweimal täglich erfasst. Auf die Häufigkeiten bei der höheren Dosierung von 100 µg zweimal täglich wurde im Fall von Unterschieden speziell verwiesen.

Immunsystem

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen mit Exanthem.

Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen mit Oedem oder Quincke-Oedem.

In Einzelfällen wurde nach Inhalation von Lactose/Milchprotein-haltigen pulmonalen Inhalationspräparaten über das Auftreten schwerer allergischer Reaktionen, inkl. anaphylaktischer Schock, berichtet. Ursächlich war eine zugrunde liegende Milchproteinallergie.

Metabolismus

Sehr selten: Hyperglykämie.

Nervensystem

Häufig: Tremor, Kopfschmerzen, Unruhe (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Über unerwünschte Wirkungen aufgrund der Pharmakologie von β2-Rezeptor-Agonisten, wie Tremor oder Kopfschmerzen, wurde berichtet. Diese unerwünschten Wirkungen treten normalerweise nur vorübergehend auf und nehmen im Verlauf der Therapie ab. Tremor tritt bei Dosierungen, die höher liegen als 50 µg zweimal täglich, häufiger auf.

Herz

Häufig: Herzklopfen (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentlich: Tachykardie.

Sehr selten: Herzarrhythmien (einschliesslich Vorhofflimmern, supraventrikuläre Tachykardie und Extrasystolen).

Tachykardie tritt bei Dosierungen, die höher liegen als 50 µg zweimal täglich, häufiger auf.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Mundtrockenheit.

Sehr selten: Reizungen der Mund- und Rachenschleimhaut, paradoxer Bronchospasmus (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Muskelskelettsystem

Häufig: Muskelkrämpfe.

Sehr selten: Arthralgie, Myalgien.

Überdosierung

Erwartete Symptome und Zeichen einer Überdosierung sind typisch für eine übermässige β2-adrenerge Stimulation wie Tremor der Skelettmuskulatur (besonders der Hände), Kopfschmerzen und Herzfrequenzanstieg, Erhöhung des systolischen Blutdruckes und Hypokaliämie. Falls eine Überdosierung vorliegt, sollte der Patient unterstützend behandelt und, falls notwendig, entsprechend überwacht werden.

Das weitere Vorgehen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen bzw., sofern zutreffend, nach den Empfehlungen des jeweiligen toxikologischen Informationszentrums.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC Code: R03AC12

Wirkmechanismus

Salmeterol stimuliert selektiv die adrenergen β2-Rezeptoren und bewirkt durch seine lange Seitenkette, welche mit der Exo-Site des Rezeptors eine Bindung eingeht, einen wirksamen Schutz gegen Histamin-induzierte Bronchokonstriktion und eine langandauernde Bronchodilatation von über 12 Stunden.

Eine regelmässige Anwendung verbessert die Lungenfunktion, so dass die Symptome einer Bronchokonstriktion und von nächtlichem Asthma vermindert werden.

Bei der chronisch obstruktiven Lungenkrankheit (COPD) wirkt Salmeterol auf die reversible Komponente der Bronchialobstruktion und führt dadurch zu einer Verbesserung der Symptome und der Lungenfunktion.

Bei der empfohlenen Dosierung ist nur eine geringe oder gar keine kardiovaskuläre Wirkung feststellbar.

In vitro-Tests haben gezeigt, dass Salmeterol wie auch andere β-Adrenergika die Freisetzung der Mastzellmediatoren (wie Histamin, Leukotriene und Prostaglandin D2) in der menschlichen Lunge hemmt. Ausserdem konnte in vitro gezeigt werden, dass Salmeterol die Schlagfrequenz der Zilien von menschlichen Bronchialepithelzellen erhöht.

Salmeterol hemmt beim Menschen die Sofort- und Spättypreaktion inhalierter Allergene; die Hemmung der Spättypreaktion dauert nach einer Einmaldosis bis über 30 Stunden, wenn der bronchodilatatorische Effekt schon nicht mehr nachweisbar ist. Bereits eine Einmaldosierung setzt die Hyperreaktivität der Bronchien herab.

Pharmakokinetik

Wirkungseintritt und -dauer

Eine effektive Bronchodilatation (Verbesserung des FEV1 ≥15%) tritt innerhalb von 10 bis 20 Minuten nach der Inhalation ein; mit der maximalen Wirkung ist nach etwa 3 Stunden zu rechnen und die Wirkungsdauer beträgt mindestens 12 Stunden.

Salmeterol-xinafoat, ein ionisches Salz, dissoziiert in Lösung so, dass der Salmeterol- und der 1-Hydroxy-2-naphtolsäure-Anteil unabhängig voneinander resorbiert, verteilt, metabolisiert und eliminiert werden.

Salmeterol wirkt lokal in der Lunge, deshalb steht der Plasmaspiegel nicht in Relation zur therapeutischen Wirkung.

In einer placebokontrollierten Interaktionsstudie mit Cross-over Design, in welcher 15 gesunde Probanden untersucht wurden, führte die gleichzeitige Verabreichung von Salmeterol (2× täglich 50 μg; inhalativ) mit dem CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol (1× täglich 400 mg; oral) für die Dauer von 7 Tagen zu einer signifikanten Steigerung der Plasmaexposition von Salmeterol (auf das 1,4-Fache des Cmax- und das 15-Fache des AUC-Werts). Bei wiederholter Dosisgabe war keine Steigerung der Salmeterolakkumulation festzustellen. Bei 3 Probanden wurde die gleichzeitige Gabe von Salmeterol und Ketoconazol wegen der Verlängerung des QTc-Intervalls mit Sinustachykardie abgesetzt. Bei den restlichen 12 Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Salmeterol und Ketoconazol nicht zu einem statistisch signifikanten Effekt auf Puls, Kaliumwert oder QTc-Intervall (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Distribution

Es existieren zudem nur wenige Untersuchungen über die Pharmakokinetik von inhaliertem Salmeterol, da technische Schwierigkeiten bei der Messung der sehr geringen Plasmakonzentration (weniger als 200 pg/mL) nach therapeutischer Dosierung bestehen.

Nach chronischer Verabreichung einer inhalativen Dosis von 50 µg Salmeterol (in Pulverform) 2-mal täglich, konnte Salmeterol bei 7 Asthmatikern im Plasma innerhalb von 5 bis 45 Minuten nachgewiesen werden. Die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen lagen bei 167 pg/mL nach 20 Minuten und nach wiederholten Dosen wurde keine Akkumulation festgestellt.

Die Bindung von Salmeterol an menschliche Plasmaproteine (in vitro) betrug durchschnittlich 96% und dies über einen Konzentrationsbereich von 8 bis 7722 ng/mL, also bei bedeutend höheren Konzentrationen als denjenigen, welche nach therapeutischen Dosen erreicht werden.

Metabolismus

Salmeterol-Base wird umfassend durch Hydroxylierung mittels des Cytochrom P450–Enzyms CYP3A4 zu α-Hydroxysalmeterol metabolisiert. Eine Studie, in welcher 15 gesunde Probanden wiederholt Gaben von Salmeterol (2× 50 µg/d) und Erythromycin (3× 500 mg/d) erhielten, ergab durchschnittlich eine 40% höhere Exposition, was aber statistisch nicht signifikant war und nur mit geringen pharmakodynamischen Effekten einherging (QTc-Verlängerung um durchschnittlich 5.8 msec (95% CI: -6.14; 17.77), Anstieg der Pulsfrequenz um durchschnittlich 3.6 bpm (95% CI: 0.19; 7.03), keine Effekte auf das Serum-Kalium). Bei einer Salmeterol-Ketoconazol-Interaktionsstudie ergab sich hingegen eine signifikante Steigerung der Salmeterol-Plasmaexposition (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Nach einer üblichen Dosis von Serevent kann Hydroxynaphtolsäure (Xinafoat) im Kreislauf nachgewiesen werden. Dieser Anteil weist jedoch keine ersichtliche pharmakologische Aktivität auf. Die Plasmaproteinbindung ist mit über 99% sehr hoch und die Halbwertszeit beträgt ca. 12 Tage. Der Steady State wird nach ungefähr 2 Monaten erreicht, und die Plasmakonzentration von Hydroxynaphtolsäure beträgt dann annähernd 100 ng/mL. Bei einer Therapiedauer von >12 Monaten mit üblicher Dosierung konnte gezeigt werden, dass diese Konzentrationen keine unerwünschten Wirkungen verursachen.

Elimination

Die hydrolisierte Base wird hauptsächlich über die Faeces ausgeschieden. Weder im Urin noch in den Faeces wurden signifikante Mengen unveränderter Salmeterol-Base nachgewiesen. Die terminale Eliminations-Halbwertszeit betrug ungefähr 5,5 Stunden (1 Proband).

Präklinische Daten

Toxische Wirkungen traten nur in Dosierungen auf, welche weit über den für die Anwendung am Menschen empfohlenen Dosierungen lagen, und zeigten die für potente β2-Rezeptor-Agonisten zu erwartenden Auswirkungen.

Salmeterol verursachte in Langzeitstudien gutartige Tumore der glatten Muskulatur im Mesovarium der Maus und im Uterus der Ratte. Die Literatur sowie eigene pharmakologische Untersuchungen lassen den Schluss zu, dass diese Auswirkungen Spezies-spezifisch und deshalb bei der klinischen Anwendung bei Menschen irrelevant sind.

Salmeterol hat kein genotoxisches Potential.

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen zeigten bei hohen oralen Dosen eine Verlängerung der Tragzeit.

In sehr hohen Konzentrationen, welche die wahrscheinlichen Patientendosen weit übersteigen, hat das FCKW-freie Treibgas HFA134a bei einer täglichen Exposition über einer Zeitspanne von zwei Jahren in einer Reihe von Tierarten keine toxischen Wirkungen aufgezeigt.

Sonstige Hinweise

Hinweise für die Handhabung:

Dosier-Aerosol FCKW-frei:

Wie für die meisten Dosier-Aerosole kann die therapeutische Wirkung des Präparates vermindert sein, wenn der Behälter kalt ist. In diesem Fall kann der Metallbehälter nach Entfernung des Kunststoffgehäuses durch Umfassen mit den Händen erwärmt werden; andere Wärmequellen dürfen nicht benützt werden. Der Behälter des Dosier-Aerosols steht unter Druck; er darf nicht beschädigt, gewaltsam geöffnet oder ins Feuer geworfen werden, auch nicht wenn er leer ist.

Der Deckel des Mundstücks soll nach jedem Gebrauch des Dosier-Aerosols wieder aufgesetzt werden.

Diskus (Multidosen-Pulverinhalator):

Der Diskus soll in geschlossenem Zustand aufbewahrt und der Hebel zur Freisetzung einer Dosis nur unmittelbar vor Gebrauch betätigt werden.

Haltbarkeit

Dosier-Aerosol FCKW-frei:

Nicht über 30 °C, vor Frost und direkter Sonnenbestrahlung geschützt aufbewahren.

Diskus (Multidosen-Pulverinhalator):

Nicht über 30 °C und vor Feuchtigkeit geschützt aufbewahren.

Zulassungsnummer

Serevent Dosier-Aerosol FCKW-frei: 57169 (Swissmedic).

Serevent Diskus: 53021 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

Juni 2016.

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