Topiramat Mepha Teva Lactabs 100 Mg 60 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Lactab

Wirkstoff: Topiramat.

Hilfsstoffe: Color.: E129, E132 (200 mg Lactab), Lactosum, Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lactab zu 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg und 400 mg Topiramat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Epilepsie

Topiramat-Mepha Teva ist indiziert

  • als Monotherapie bei Patienten ab 7 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie. Für schwer zu kontrollierende Epilepsien sind nicht genügend Daten vorhanden;
  • zur Umstellung von Epilepsiepatienten ab 7 Jahren auf Topiramat-Monotherapie, wenn eine Indikation wie schlechte Toleranz oder Therapieversagen mit anderen Antiepileptika besteht;
  • als Zusatztherapie für Erwachsene und Kinder (ab 2 Jahren) mit partiellen Anfallsformen und generalisierten tonisch-klonischen Anfällen;
  • als Zusatztherapie für die Behandlung von Anfällen, die mit dem Lennox-Gastaut Syndrom assoziiert sind, bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren.

Migräne

Topiramat-Mepha Teva ist angezeigt zur Migräneprophylaxe bei Erwachsenen und Jugendlichen über 16 Jahren. Der Nutzen von Topiramat bei der Behandlung akuter Migräneanfälle wurde bislang noch nicht untersucht.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Bemerkungen

Für eine optimale Kontrolle der Anfälle wird für Erwachsene und Kinder ab 2 Jahren empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese dann auf eine wirksame Dosis zu titrieren.

Topiramat-Mepha Teva ist in Form von Lactab verfügbar. Die Lactab à 25 mg sind nicht teilbar. Die Lactab à 50 mg, 100 mg, 200 mg 300 mg und 400 mg hingegen sind teilbar.

Patienten, denen das Schlucken Probleme bereitet (z.B. Kleinkinder und ältere Patienten), stehen bei verschiedenen anderen Topiramat-Präparaten Kapseln zur Verfügung. Die Kapseln können entweder als Ganzes geschluckt oder zusammen mit Nahrung eingenommen werden. Dazu wird die Kapsel vorsichtig geöffnet; der ganze Inhalt wird über eine kleine Menge (Inhalt eines Teelöffels) Nahrung von weicher Konsistenz gestreut und unzerkaut hinuntergeschluckt.

Eine einmal bereitete Mischung darf nicht für eine spätere Einnahme aufbewahrt werden.

Die Plasmakonzentrationen von Topiramat müssen nicht überwacht werden, um die Behandlung mit Topiramat-Mepha Teva zu optimieren. Topiramat-Mepha Teva kann ohne Rücksicht auf Mahlzeiten eingenommen werden.

1. Epilepsie – Zusatztherapie

Erwachsene

Als Adjuvans zu anderen Antiepileptika beträgt die minimale wirksame Topiramat-Dosis 200 mg/Tag. Die übliche Tagesdosis liegt zwischen 200 mg - 400 mg, verteilt auf zwei Gaben. Die Maximaldosis von 800 mg/Tag darf nicht überschritten werden. Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese dann auf eine wirksame Dosis zu titrieren.

Die Therapie sollte mit 25–50 mg abends während einer Woche beginnen. In der Folge sollte die Dosis in wöchentlichen Intervallen jeweils um 25–50 mg (bis 100 mg) gesteigert und in zwei Gaben aufgeteilt werden. Die Titration sollte sich nach den klinischen Ergebnissen richten. Bei manchen Patienten kann eine Gabe pro Tag ausreichen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.

Diese Dosierungsempfehlungen gelten für alle Erwachsenen einschliesslich älterer Patienten, sofern sie nicht an einer Nierenerkrankung leiden (vgl. «Spezielle Patientengruppen»).

Kinder ab 2 Jahren

Als Adjuvans zu anderen Antiepileptika beträgt die übliche Tagesdosis 5–9 mg/kg/Tag, verteilt auf zwei Gaben. Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese dann auf eine wirksame Dosis zu titrieren.

Die Titration sollte mit der abendlichen Einnahme von 25 mg (oder weniger, ausgehend von 1–3 mg/kg/Tag) während einer Woche beginnen. In der Folge sollte die Dosis in 1–2-wöchentlichen Intervallen jeweils um 1–3 mg/kg/Tag (verteilt auf zwei Gaben) gesteigert werden, bis die gewünschte Wirkung erzielt wird. Die Titration sollte sich nach den klinischen Ergebnissen richten.

Tagesdosen bis zu 30 mg/kg/Tag wurden von Kindern im klinischen Versuch gut vertragen.

2. Epilepsie – Monotherapie

Allgemein

Wenn gleichzeitig angewendete Antiepileptika abgesetzt werden, um auf eine Monotherapie mit Topiramat-Mepha Teva umzustellen, sollten mögliche Auswirkungen auf die Anfallskontrolle beachtet werden. Sofern ein sofortiges Absetzen der bis dahin gegebenen Antiepileptika nicht aus Sicherheitsgründen angezeigt ist, ist eine graduelle Dosisreduktion um ca. 1/3 der Dosis alle 2 Wochen zu empfehlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wenn enzyminduzierende Präparate weggelassen werden, steigen die Topiramat-Blutspiegel an. Eine Dosisreduktion von Topiramat-Mepha Teva kann, soweit klinisch indiziert, nötig sein.

Erwachsene

Die Titration sollte mit 25 mg abends für die Dauer einer Woche beginnen. In der Folge sollte die Dosis in 1 oder 2 wöchigen Intervallen jeweils um 25 bis 50 mg/Tag, auf 2 Gaben verteilt, gesteigert werden. Sollte der Patient die Dosissteigerung während der Titrationsphase nicht vertragen, kann eine Dosiserhöhung in kleineren Schritten oder mit längeren Intervallen gewählt werden. Dosis und Titrationsrate sollten sich am klinischen Effekt orientieren.

Für eine Monotherapie bei Erwachsenen ist die angestrebte empfohlene Dosierung 100 mg/Tag. Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 500 mg. Einige Patienten mit refraktären Epilepsieformen haben Dosierungen von 1000 mg/Tag in Form einer Topiramat-Monotherapie vertragen.

Diese Dosierungsempfehlungen gelten für alle Erwachsenen einschliesslich älterer Patienten, sofern sie nicht an einer Nierenerkrankung leiden (vgl. «Spezielle Patientengruppen»).

Kinder

Die Behandlung von Kindern im Alter von 7 Jahren und mehr sollte mit 0,5 bis 1 mg/kg abends in der ersten Woche beginnen. Die Dosis sollte dann in 1- oder 2-wöchigen Intervallen um 0,5 bis 1 mg/kg/Tag (aufgeteilt auf 2 Einzelgaben) angehoben werden. Sollte das Kind die Dosissteigerung während der Titrationsphase nicht vertragen, kann eine Dosiserhöhung in kleineren Schritten oder mit längeren Intervallen gewählt werden. Dosis und Titrationsrate sollten sich nach dem klinischen Effekt richten.

Abhängig vom klinischen Ansprechen liegt die empfohlene initiale Zieldosis für die Topiramat-Monotherapie bei Kindern ≥7 Jahren im Bereich von 100 mg/Tag. Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 400 mg.

Kinder, bei denen innerhalb der letzten 3 Jahre partielle Anfallsformen festgestellt wurden, haben Dosen bis zu 500 mg/Tag erhalten.

3. Migräne

Die Dosierung wird einschleichend titriert, beginnend mit 25 mg abends während der ersten Woche. Anschliessend wird die Dosierung stufenweise um jeweils 25 mg erhöht; jede Dosierungsstufe wird eine Woche lang beibehalten. Falls der Patient dieses Einschleichregime nicht verträgt, können die Intervalle zwischen den einzelnen Dosiserhöhungen auch verlängert werden. Die empfohlene Tagesdosis Topiramat zur Migräneprophylaxe beträgt 100 mg, aufgeteilt in zwei Einzelverabreichungen. Unter Umständen kann bereits eine Tagesdosis von 50 mg für ein zufriedenstellendes Behandlungsergebnis ausreichend sein. Die höchste bislang verabreichte Tagesdosis lag bei 200 mg. Dosis und Geschwindigkeit der Dosissteigerung richten sich jeweils nach dem klinischen Ergebnis.

Spezielle Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (CLCR <70 ml/min) wird die Hälfte der üblichen Anfangsdosis und der üblichen Erhaltungsdosis empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Wie bei allen Patienten sollte sich der Titrationsplan auch bei diesen Patienten nach den klinischen Ergebnissen (d.h. Anfallsfrequenz, Vermeiden von unerwünschten Wirkungen) richten, wobei berücksichtigt werden muss, dass Patienten mit bekannter Niereninsuffizienz bei jeder Dosis länger brauchen, um den Steady-State zu erreichen.

Es ist sehr wichtig, während der Therapie mit Topiramat-Mepha Teva, auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten. Hydrierung kann das Risiko für Nephrolithiasis reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Da Topiramat bei der Hämodialyse aus dem Blut eliminiert wird, sollte diesen Patienten am Tag der Hämodialyse eine zusätzliche Dosis Topiramat in der Grössenordnung von ungefähr einer halben Tagesdosis verabreicht werden, und zwar in zwei Gaben jeweils bei Beginn und nach Ende der Hämodialyse. Die Zusatzdosis kann je nach Eigenschaften der verwendeten Dialysegeräte variieren (siehe «Pharmakokinetik»).

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist Topiramat-Mepha Teva mit Vorsicht anzuwenden, da in diesen Fällen die Plasmaclearance vermindert sein kann (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung bei älteren Patienten erforderlich, vorausgesetzt, dass die Nierenfunktion intakt ist (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit auf einen Inhaltsstoff.

Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine sichere Verhütungsmethode anwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Antiepileptika, einschliesslich Topiramat-Mepha Teva, sollten stufenweise abgesetzt werden, um das Risiko für das Auftreten von Anfällen und den Anstieg der Anfallsfrequenz zu vermeiden. In klinischen Studien wurde die tägliche Dosis bei Erwachsenen mit Epilepsie in wöchentlichen Intervallen jeweils um 50–100 mg/Tag reduziert. Die Reduktion betrug 25–50 mg bei Erwachsenen, welche Topiramat in Dosen bis zu 100 mg/Tag zur Migräneprophylaxe erhielten. In klinischen Studien mit Kindern wurde Topiramat schrittweise über einen Zeitraum von 2–8 Wochen abgesetzt. Ist aus medizinischen Gründen ein schnelles Absetzen von Topiramat-Mepha Teva notwendig, wird eine angemessene Überwachung empfohlen.

Eine adäquate Flüssigkeitszufuhr während der Anwendung von Topiramat ist sehr wichtig. Die Flüssigkeitszufuhr kann das Risiko einer Nephrolithiasis reduzieren (siehe unten). Eine angemessene Flüssigkeitszufuhr vor und während Aktivitäten wie z.B. körperlichen Aktivitäten oder Wärmeexposition kann das Risiko von hitzebezogenen Nebenwirkungen reduzieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Hierauf ist insbesondere auch bei pädiatrischen Patienten zu achten.

Nephrolithiasis

Bei manchen Patienten, vor allem bei solchen mit einer Prädisposition zu Nephrolithiasis, besteht ein erhöhtes Risiko der Entstehung von Nierensteinen und des Auftretens damit verbundener Symptome wie Nierenkolik, Nieren- und Lendenschmerzen. Risikofaktoren für Nephrolithiasis sind eine vorangegangene Nierensteinbildung, bekannte Fälle von Nierensteinen in der Familie und Hyperkalzurie. Keiner dieser Risikofaktoren erlaubt aber eine zuverlässige Prognose darüber, ob während der Behandlung mit Topiramat auch tatsächlich Nierensteine entstehen. Bei Patienten, die noch andere mit Nephrolithiasis in Zusammenhang zu bringende Arzneimittel einnehmen, kann das Risiko noch grösser sein (siehe «Interaktionen - andere Formen von Interaktionen»).

Akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom

Bei Patienten, die mit Topiramat behandelt wurden, beobachtete man das Syndrom einer akuten Myopie verbunden mit einem sekundären Winkelblockglaukom. Es zeigten sich Symptome wie plötzliche Verschlechterung der Sehschärfe und/oder Augenschmerzen. Ophthalmologische Befunde können Myopie, Abflachung der Vorderkammer, Hyperämie am Auge (Rötung) und erhöhten intraokulären Druck zeigen. Mydriasis kann dabei vorkommen, muss aber nicht. Das Syndrom kann assoziiert sein mit einer Schwellung des Ziliarkörpers, wodurch Linse und Iris nach vorne verschoben werden und ein sekundäres Winkelblockglaukom resultiert. Diese Symptome entwickeln sich typischerweise innerhalb eines Monates nach Beginn der Topiramat-Therapie. Im Gegensatz zum primären Engwinkelglaukom, das selten im Alter unter 40 Jahren auftritt, wurde das mit Topiramat assoziierte sekundäre Winkelblockglaukom bei Kindern und Erwachsenen beobachtet. In den meisten Fällen ist ein reversibler Verlauf dokumentiert. Die Behandlung beinhaltet das Absetzen von Topiramat-Mepha Teva, so schnell wie es gemäss der Beurteilung des Arztes möglich ist, und angemessene Massnahmen, um den intraokulären Druck zu verringern. Durch diese Massnahmen lässt sich der intraokuläre Druck im Allgemeinen vermindern.

Gesichtsfeldausfälle

Bei Patienten, die Topiramat erhielten, wurden unabhängig vom erhöhten Augeninnendruck Gesichtsfeldausfälle berichtet. In klinischen Studien erwiesen sich die meisten dieser Ereignisse nach Absetzen von Topiramat als reversibel. Falls während der Behandlung mit Topiramat Sehstörungen auftreten, soll ein Absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden.

Metabolische Azidose

Unter der Behandlung mit Topiramat wurde eine hyperchlorämische metabolische Azidose mit normaler Anionenlücke (d.h. Absinken des Serum-Bicarbonatspiegels auf Werte unterhalb des Normbereichs ohne Vorliegen einer respiratorischen Alkalose) beobachtet. Dieser Abfall des Serum-Bicarbonatspiegels wird durch die hemmende Wirkung von Topiramat auf die renale Carboanhydrase hervorgerufen. Im Allgemeinen tritt der Abfall des Bicarbonatspiegels zu Beginn einer Topiramat-Therapie ein; ein Auftreten ist jedoch zu jedem Behandlungszeitpunkt möglich. Der Abfall des Bicarbonatspiegels ist in der Regel gering bis moderat mit einem durchschnittlichen Absinken der Werte um 4 mmol/l bei Tagesdosen von 100 mg oder darüber bei Erwachsenen bzw. ca. 6 mg/kg bei Kindern. Ein Abfallen der Werte unter 10 mmol/l wurde selten beobachtet. Beschwerden oder Therapien, die die Ausbildung einer Azidose begünstigen (z.B. Nierenerkrankungen, schwere Erkrankungen des respiratorischen Systems, Status epilepticus, Diarrhö, chirurgische Eingriffe, ketogene Diät oder bestimmte Arzneimittel) können die Bicarbonat-senkende Wirkung von Topiramat verstärken.

Symptome einer akuten oder chronischen, metabolischen Azidose können Hyperventilation, unspezifische Symptome wie Müdigkeit oder Anorexie, oder solche mit ernsteren Folgen wie Herzrhythmusstörungen oder Stupor umfassen. Chronische, unbehandelte metabolische Azidose kann das Risiko für Nephrolithiasis oder Nephrokalzinose erhöhen und kann zu Osteomalazie oder Osteoporose mit einem erhöhten Risiko von Frakturen führen.

Chronische metabolische Azidose bei pädiatrischen Patienten kann das Wachstum verringern. Die Auswirkungen von Topiramat auf Wachstum und Knochen sind bei Kindern und Erwachsenen nicht systematisch untersucht worden.

Die gleichzeitige Anwendung von Topiramat-Mepha Teva mit anderen Carboanhydrase-Hemmern wie Acetazolamid und Sultiam kann das Risiko einer Nierenstein-Bildung erhöhen und sollte daher vermieden werden.

Je nach vorbestehenden Beschwerden ist bei einer Therapie mit Topiramat eine angemessene Untersuchung, einschliesslich der Messung der Serum-Bicarbonatspiegel, empfohlen. Wenn sich eine metabolische Azidose entwickelt und fortbesteht, sollte eine Verringerung der Dosis oder die Beendigung der Behandlung mit Topiramat in Betracht gezogen werden (Dosis ausschleichen).

Falls die Topiramatbehandlung trotz des Vorliegens einer persistierenden Azidose weitergeführt werden soll, ist eine alkalisierende Therapie in Betracht zu ziehen.

Oligohidrosis (eingeschränkte Schweissbildung) und Hyperthermie

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Topiramat wurde über Oligohidrosis und Anhidrosis berichtet. Vermindertes Schwitzen und Hyperthermie können insbesondere bei kleinen Kindern auftreten, die hohen Umgebungstemperaturen ausgesetzt sind.

Vorsicht ist geboten, wenn Topiramat mit Arzneimitteln kombiniert wird, welche die Regulation der Körpertemperatur über die Schweissbildung beeinflussen können, wie z.B. Carboanhydrase-Hemmer oder Anticholinergika.

Kalorische Ergänzung

Während der Therapie sollten Patienten auf Gewichtsverlust kontrolliert werden, und bei Patienten mit Gewichtsverlust diätetische Massnahmen oder gesteigerte Nahrungsaufnahme in Betracht gezogen werden.

Stimmungsstörungen/Depression

In Placebo-kontrollierten Studien war die Inzidenz an Stimmungsstörungen und Depressionen unter Topiramat mit 11% (793/7161) höher als unter Placebo mit 6% (170/2661). Daher ist Vorsicht besonders bei Anwendung von Topiramat-Mepha Teva bei Patienten mit vorbestehender depressiver Verstimmung geboten.

Suizid/Suizidgedanken

Antiepileptika einschliesslich Topiramat-Mepha Teva erhöhen bei Patienten, die diese Arzneimittel in verschiedenen Indikationen einnehmen, das Risiko für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten. Eine Metaanalyse randomisierter Placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte ein erhöhtes Risiko für Suizidgedanken und suizidales Verhalten (0,43% unter Antiepileptika versus 0,24% unter Placebo). Der Mechanismus für die Auslösung dieser unerwünschten Wirkung ist nicht bekannt.

In doppelblinden klinischen Studien traten bei mit Topiramat behandelten Patienten suizidbezogene Ereignisse (Suizidgedanken, Suizidversuche und Suizid) mit einer Häufigkeit von 0,5% (46 von 8'652 behandelten Patienten) im Vergleich zu 0,2% bei mit Placebo behandelten Patienten (8 von 4'045 behandelten Patienten) auf. Ein vollzogener Suizid eines Patienten unter Topiramat wurde in einer doppelblinden Studie zu bipolaren Störungen gemeldet.

Patienten sollten deshalb auf Anzeichen für Suizidgedanken und suizidales Verhalten, Auftreten oder Verschlechterung einer Depression sowie ungewöhnliche Stimmungsschwankungen überwacht werden, und eine entsprechende Behandlung sollte erwogen werden. Patienten (und deren Betreuungspersonen) sollten angewiesen werden, bei Auftreten von Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen.

Die in Topiramat-Mepha Teva Lactab 200 mg enthaltenen Azofarbstoffe E129 und E132 können Überempfindlichkeitsreaktionen an Haut und Atmungsorganen auslösen, insbesondere bei Patienten mit Asthma, chronischer Urtikaria oder mit Überempfindlichkeit auf nichtsteroidale Antirheumatika. Deshalb sollen Topiramat-Mepha Teva Lactab 200 mg bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

Topiramat-Mepha Teva, Lactab enthalten Laktose.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter

  • Topiramat ist bei Frauen kontraindiziert, die keine sichere Verhütungsmethode anwenden.
  • Vor dem Beginn einer Behandlung mit Topiramat müssen Frauen darüber informiert werden, dass ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen (z.B. kraniofaziale Defekte, Hypospadie, Anomalien, die verschiedene Körpersysteme einschliessen) und insbesondere für Lippen-Kiefer-Gaumenspalten besteht, wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft eintritt.
  • Der Arzt muss vor der Verschreibung von Topiramat eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Analyse vornehmen, mögliche Alternativbehandlungen in Erwägung ziehen und mit der Patientin besprechen.
  • Während einer Behandlung mit Topiramat muss eine zuverlässige Kontrazeption angewendet werden. Dabei muss berücksichtigt werden, dass die Wirksamkeit von kombinierten, östrogenhaltigen Kontrazeptiva aufgrund pharmakokinetischer Interaktionen mit Topiramat vermindert sein kann (Induktion von CYP3A4).
  • Falls eine Frau während der Therapie mit Topiramat schwanger werden möchte, muss sie dies sofort ihrem Arzt mitteilen, um Behandlungsalternativen zu erheben und die Umstellung zu veranlassen. Die Behandlung soll nur in Absprache mit dem Arzt abgesetzt werden.

Für weitere Details siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».

Interaktionen

Auswirkungen von Topiramat-Mepha Teva auf andere Antiepileptika

Wird Topiramat zusätzlich zu den Antiepileptika Carbamazepin, Valproinsäure, Phenobarbital, Primidon verabreicht, hat dies keine Auswirkung auf deren Steady-State-Plasmakonzentrationen: Bei einigen Patienten, die mit Phenytoin behandelt werden, kann die zusätzliche Gabe von Topiramat allerdings zu einer Erhöhung (um 25%) des Phenytoin-Plasmaspiegels führen, bei anderen blieben die Phenytoin-Plasmaspiegel jedoch unverändert. Dies ist wahrscheinlich auf die Hemmung des polymorphen Cytochroms P 450 CYP2C meph zurückzuführen. Demzufolge ist der Phenytoin-Spiegel von Patienten unter Phenytoin, bei denen klinische Zeichen oder Symptome von Toxizität auftreten, zu überwachen.

Es wurde eine pharmakokinetische Interaktionsstudie mit Topiramat und Lamotrigin bei Patienten mit Epilepsie durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass die zusätzliche Topiramatgabe von 100 bis 400 mg/Tag während einer Therapie mit Lamotrigin (Duchschnittsdosis 327 mg/Tag) eine leichte Abnahme der Exposition von Lamotrigin zur Folge hat.

Die stärkste Reduktion der systemischen Exposition von ca. 10% wurde bei einer Dosis von 400 mg/Tag beobachtet. Zusätzlich waren während der Behandlung mit Lamotrigin die Steady-state Plasmakonzentrationen von Topiramat um 15% tiefer. Die klinische Bedeutung dieser Änderungen ist nicht bekannt.

Auswirkungen anderer Antiepileptika auf Topiramat-Mepha Teva

Phenytoin und Carbamazepin senken die Plasmakonzentration von Topiramat. Werden Phenytoin oder Carbamazepin während einer Behandlung mit Topiramat hinzugefügt oder abgesetzt, muss unter Umständen die Topiramat-Dosis entsprechend angepasst werden. Dabei sollte sich die Titration nach den klinischen Wirkungen richten.

Wird Valproinsäure während einer Behandlung mit Topiramat hinzugefügt oder abgesetzt, hat dies keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen von Topiramat zur Folge; eine Anpassung der Topiramat-Dosis erübrigt sich deshalb.

Die Ergebnisse dieser Interaktionen sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefasst:

Tabelle 1: Wechselwirkungen mit Antiepileptika

Gleichzeitig verabreichtes AntiepileptikumKonzentration des AntiepileptikumsKonzentration von Topiramat
Phenytoin<-> oder 25% Anstiega48% Abnahme
Carbamazepin (CBZ)<->40% Abnahme
Carbamazepin-Epoxidb<->NU
Valproinsäure11% Abnahme14% Abnahme
Phenobarbital<->NU
Primidon<->NU
Lamotrigin<-> bei Topiramat-Dosen bis zu 400 mg/Tag15% Abnahme

a = Bei einigen Patienten nahm die Plasmakonzentration um 25% zu (Im Allgemeinen bei Patienten, die Phenytoin 2× täglich einnahmen).

b = Aktiver Metabolit von CBZ, der aber nicht verabreicht wird.

<-> = Änderung der Plasmakonzentration unter 10%.

NU = Nicht untersucht.

Andere Arzneimittelinteraktionen

Digoxin: In einer Studie mit Einzeldosen nahm die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) für Serumdigoxin bei gleichzeitiger Behandlung mit Topiramat um 13% ab. Die klinische Relevanz dieser Feststellung ist noch nicht geklärt. Wird bei einer Behandlung mit Digoxin Topiramat hinzugefügt oder abgesetzt, ist der Serum-Digoxinspiegel sorgfältig zu überwachen.

Orale Kontrazeptiva: Im Rahmen einer Studie an gesunden Probandinnen zu den pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit einem oralen Kombinationskontrazeptivum, das 1 mg Norethindron (NET) und 35 µg Ethinylestradiol (EE) enthielt, führte die Verabreichung von Topiramat als Monotherapie in Dosen zwischen 50 und 200 mg/Tag zu kleineren, statistisch nicht signifikanten Änderungen der mittleren Exposition (AUC) bei beiden Komponenten. In einer weiteren Studie wurde bei Patientinnen, die Topiramat in Dosen von 200, 400 und 800 mg/Tag als Zusatztherapie zu Valproinsäure erhielten, eine statistisch signifikante Reduktion der EE-Exposition von 18%, 21% bzw. 30% festgestellt. In beiden Studien wurde unter Topiramat (50–800 mg täglich) keine signifikante Beeinflussung der NET-Exposition beobachtet. Während es bei Epilepsiepatientinnen bei Dosen zwischen 200 und 800 mg täglich zwar zu einer dosisabhängigen Reduktion der EE-Exposition kam, konnten dagegen bei Dosen zwischen 50 und 200 mg täglich (bei gesunden Probanden) keine signifikanten, dosisabhängigen Veränderungen der EE-Exposition festgestellt werden. Bislang ist die klinische Relevanz der beobachteten Veränderungen unbekannt. Patientinnen, die neben Topiramat gleichzeitig orale Kombinationskontrazeptiva einnehmen, müssen mit einer möglichen Verminderung der kontrazeptiven Wirksamkeit sowie mit verstärkten Durchbruchblutungen rechnen. Patientinnen, die östrogenhaltige Kontrazeptiva einnehmen, sind zur Mitteilung jedweder Veränderung ihres Blutungsmusters anzuhalten. Auch ohne Durchbruchblutungen kann die kontrazeptive Wirksamkeit vermindert sein.

Lithium: Bei gesunden Probanden wurde bei der gleichzeitigen Gabe von Lithium und 200 mg Topiramat pro Tag eine Abnahme der systemischen Verfügbarkeit von Lithium beobachtet (18% der AUC). Bei Patienten mit bipolaren Störungen blieb die Pharmakokinetik von Lithium während der Behandlung mit Topiramat bei Dosen von 200 mg/Tag unverändert. Bei Topiramat-Dosen bis 600 mg/Tag wurde jedoch eine Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit beobachtet (26% der AUC). Die Lithiumspiegel sollten bei gleichzeitiger Gabe von Topiramat überwacht werden.

Risperidon: Interaktionsstudien mit gesunden Probanden und Patienten mit bipolaren Störungen ergaben bei Ein- und Mehrfachdosierungen vergleichbare Resultate. Bei der gleichzeitigen Gabe von Risperidon und Topiramat (in steigender Dosierung von 100, 250 und 400 mg/Tag) nahm die systemische Verfügbarkeit von Risperidon (bei Dosen von 1 bis 6 mg/Tag) ab (Abnahme der Steady-state AUC um 16% bzw. 33% bei Dosen von 250 bzw. 400 mg/Tag). Bei der Pharmakokinetik der aktiven antipsychotischen Fraktion (Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon) wurden minimale Änderungen beobachtet, bei der Pharmakokinetik von 9-Hydroxy-Risperidon keine. Daher ist davon auszugehen, dass sich bei gleichzeitiger Gabe von Risperidon und Topiramat keine klinisch signifikanten Änderungen der systemischen Verfügbarkeit der gesamten aktiven Fraktion von Risperidon oder von Topiramat ergeben. Diese Interaktion ist somit wahrscheinlich nicht von klinischer Bedeutung.

Hydrochlorothiazid (HCTZ): In einer Interaktionsstudie mit gesunden Freiwilligen wurde die Steady-state Pharmakokinetik von HCTZ (25 mg/24 h) und Topiramat (96 mg/12 h) bei einzelner und gleichzeitiger Gabe ermittelt. Die Resultate dieser Studie zeigten, dass die Cmax von Topiramat um 27% und die AUC um 29% erhöht wurden, wenn HCTZ zusätzlich zu Topiramat gegeben wurde. Die klinische Bedeutung dieser Änderung ist nicht bekannt. Die zusätzliche Gabe von HCTZ während einer Therapie mit Topiramat kann eine Anpassung der Topiramat Dosis erforderlich machen. Die Steady-state Pharmakokinetik von HCTZ wurde nicht signifikant durch die gleichzeitige Gabe von Topiramat beeinflusst. Klinische Laboruntersuchungen zeigten eine Abnahme des Serumkaliums nach Gabe von Topiramat oder HCTZ. Diese war grösser, wenn HCTZ und Topiramat in Kombination gegeben wurden. Metformin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steady-state Pharmakokinetik von Metformin und Topiramat im Plasma untersucht; es wurde Metformin alleine und in Kombination mit Topiramat verabreicht. Die Resultate der Studie zeigten, dass bei gleichzeitiger Gabe von Metformin und Topiramat die durchschnittliche Cmax und die durchschnittliche AUC0–12 h von Metformin um 18% bzw. 25% zunahmen. Die durchschnittliche CL/F nahm währenddessen um 20% ab.

Topiramat beeinflusste die tmax von Metformin nicht. Die klinische Signifikanz des Effekts von Topiramat auf die Pharmakokinetik von Metformin ist unklar. Die orale Plasmaclearance von Topiramat scheint vermindert zu sein, wenn es gleichzeitig mit Metformin verabreicht wird. Das Ausmass der Änderung der Clearance ist nicht bekannt. Die klinische Signifikanz des Effekts von Metformin auf die Topiramat-Pharmakokinetik ist unklar. Wird bei Patienten unter Metformin-Therapie Topiramat neu gegeben oder abgesetzt, muss die routinemässige Überwachung mit grosser Sorgfalt durchgeführt werden, um eine adäquate Kontrolle des Diabetes-Status zu gewährleisten.

Pioglitazon: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steady-state Pharmakokinetik von Topiramat und Pioglitazon bei einzelner und kombinierter Gabe untersucht.

Die zusätzliche Gabe von 192 mg Topiramat pro Tag während einer Therapie mit Pioglitazon hat eine Reduktion der Exposition von Pioglitazon und seiner Metaboliten zur Folge, die bei Pioglitazon (Reduktion um 15%) und dem aktiven Hydroxymetaboliten wenig, bei dem aktiven Keto-Metaboliten (Reduktion um 60%) aber deutlich nachweisbar war. Pioglitazon verminderte gering die Spiegel von Topiramat.

Wird Topiramat während einer Behandlung mit Pioglitazon hinzugefügt oder wird Pioglitazon während einer Therapie mit Topiramat neu gegeben, muss, um eine adäquate Kontrolle des Diabetes-Status zu gewährleisten, die routinemässige Überwachung mit grosser Sorgfalt durchgeführt werden. Die klinische Signifikanz dieser Befunde ist nicht bekannt.

Andere Formen von Interaktionen:

Arzneimittel, die zu einer Nephrolithiasis prädisponieren: Wird Topiramat-Mepha Teva gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht, die eine Nephrolithiasis prädisponieren, kann es dieses Risiko erhöhen. Während einer Behandlung mit Topiramat-Mepha Teva sollten also keine solchen Arzneimittel verordnet werden, da sie ein physiologisches Umfeld schaffen können, welches die Gefahr einer Bildung von Nierensteinen erhöht.

Die gleichzeitige Verabreichung von Topiramat und Alkohol oder anderen sedativ wirkenden Substanzen wurden in klinischen Studien nicht geprüft; es ist trotzdem ratsam, dass Patienten während der Behandlung mit Topiramat-Mepha Teva auf die Einnahme von Alkohol verzichten, da Antiepileptika im Allgemeinen die Alkohol-Wirkung verstärken.

Valproinsäure: Die gleichzeitige Gabe von Topiramat und Valproinsäure wurde mit Hyperammonämie mit und ohne Enzephalopathie in Verbindung gebracht. Dies wurde bei Patienten beobachtet, die zuvor die alleinige Gabe von Topiramat oder Valproinsäure gut vertrugen. In den meisten Fällen verschwanden die Symptome nach Absetzen eines der Präparate wieder. Diese unerwünschte Wirkung beruht nicht auf einer pharmakokinetischen Interaktion. Ein Zusammenhang zwischen Hyperammonämie und einer Topiramat-Monotherapie oder der Co-Medikation mit anderen Antiepileptika wurde nicht gefunden.

Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Topiramat und Valproinsäure wurde über Hypothermie (definiert als unbeabsichtigtes Absinken der Körperkerntemperatur auf <35 °C) – sowohl in Verbindung mit Hyperammonämie als auch in deren Abwesenheit – berichtet. Dieses unerwünschte Ereignis kann nach Beginn der Behandlung oder nach Erhöhung der Tagesdosis von Topiramat auftreten.

Die Behandlung mit Topiramat oder Valproinsäure sollte gegebenenfalls sistiert werden bei Patienten, welche eine Hypothermie entwickeln, die durch eine Vielzahl von klinischen Abnormalitäten einschliesslich Lethargie, Verwirrung, Koma und wesentliche Änderungen in anderen wichtigen Organsysteme wie Herz-Kreislauf und Atmungssystem manifestiert werden können. Die klinische Beurteilung und Behandlung in diesem Zusammenhang sollte die Untersuchung des Ammonium-Spiegels im Blut beinhalten.

Amitriptylin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steady-state Pharmakokinetik von Amitriptylin bei einzelner und kombinierter Gabe mit Topiramat untersucht. Die gleichzeitige Gabe von Topiramat und Amitriptylin führte zu einer Zunahme der Exposition des Metaboliten Nortriptylin um 20%. Die Steady-state Pharmakokinetik von Amitritiptylin wurde durch die gleichzeitige Gabe von Topiramat nicht beeinflusst. Die klinische Signifikanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Dehydroergotamin (subkutan): In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Topiramat und Dehydroergotamin (1 mg subkutan) bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Es fand sich keine relevante wechselseitige Beeinflussung der Pharmakokinetik von Topiramat und Dehydroergotamin subkutan.

Haloperidol: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Haloperidol bei alleiniger und kombinierter Gabe mit Topiramat untersucht. Die zusätzliche Gabe von Topiramat während einer Therapie mit Haloperidol hatte eine Zunahme der Exposition des reduzierten Metaboliten zur Folge (Anstieg der AUC um durchschnittlich 31%), während die Exposition von Haloperidol unbeeinflusst blieb. Die klinische Relevanz dieser Änderung ist nicht bekannt.

Propranolol: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Propranolol und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Die Steady-state Pharmakokinetik von Propranolol wurde durch die Behandlung mit Topiramat nicht beeinflusst. Es wurde eine leichte Zunahme der systemischen Exposition des 4-Hydroxypropranolols (Zunahme von Cmax um 17%) unter der Behandlung mit Topiramat 50 mg/12 h beobachtet. Die systemische Exposition von 4-Hydroxypropranolol war jedoch während der Behandlung mit Topiramat 100 mg/12 h gleich wie bei der Gabe von Propranolol alleine. Die systemische Exposition von Topiramat im Steady-state wurde durch die Behandlung mit Propranolol 40 mg/12 h und Propranolol 80 mg/12 h wie folgt beeinflusst: Zunahme der Cmax um 9% bzw. 16% und der AUC um 9% bzw. 17%. Die klinische Relevanz der Änderungen ist nicht bekannt.

Sumatriptan (subkutan und oral): In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Sumatriptan (subkutan und oral) bei alleiniger und kombinierter Gabe mit Topiramat untersucht. Die Pharmakokinetik von Sumatripan als einzelne orale Filmtablette oder als einmalige subkutane Injektion wurde durch Topiramat klinisch nicht relevant beeinflusst.

Pizotifen: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Pizotifen und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Während der Behandlung mit Topiramat war die systemische Exposition (AUC) von Pizotifen leicht erhöht (um 15%). Während der Behandlung mit Pizotifen war die systemische Exposition (AUC) von Topiramat um 15% vermindert. Diese Änderungen werden als klinisch nicht relevant angesehen.

Diltiazem: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Diltiazem und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Die AUC von Diltiazem wurde durch die Behandlung mit Topiramat um 25% vermindert, diejenige von Desacetyldiltiazem um 18%. Die Cmax und AUC von N-Demethyldiltiazem blieben unbeeinflusst.

Venlafaxin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Venlafaxin und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Die Cmax und AUC von Venlafaxin und Topiramat wurden nicht beeinflusst.

Flunarizin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden und Migränepatienten wurde die Pharmakokinetik von Flunarizin und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Bei Topiramat-Dosen von 100 mg/Tag wurde ein Anstieg der AUC von Flunarizin um 16% beobachtet. Die AUC von Flunarizin nahm auch bei alleiniger Gabe um 14% zu. Die Steigerung der Verfügbarkeit beruht möglicherweise auf einer Akkumulation während der Erreichung des Steady-State. Die systemische Verfügbarkeit (AUC) von Topiramat wurde durch die gleichzeitige Einnahme von Flunarizin nicht beeinflusst.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien zeigten in allen untersuchten Spezies Missbildungen (siehe «Präklinische Daten»).

Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien mit Topiramat bei Schwangeren vor.

Daten aus Schwangerschaftsregistern deuten darauf hin, dass Topiramat sowohl als Monotherapie als auch als Bestandteil eines Polytherapieregimes das Risiko von kongenitalen Fehlbildungen (z.B. kraniofaziale Defekte, Hypospadie und Anomalien, die verschiedene Körpersysteme betreffen) und insbesondere das Risiko für die Entstehung einer Lippen-Kiefer-Gaumenspalte bei Neugeborenen erhöht.

Darüber hinaus deuten Daten aus anderen Studien darauf hin, dass mit der Anwendung von Antiepileptika in Kombinationstherapien, im Vergleich zur Monotherapie, ein erhöhtes Risiko für teratogene Wirkungen verbunden ist.

Im Vergleich zu einer Referenzgruppe ohne Einnahme von Antiepileptika, zeigten die registrierten Daten für die Monotherapie mit Topiramat eine erhöhte Prävalenz für ein niedriges Geburtsgewicht (<2500 Gramm). In einem Schwangerschaftsregister wurde bei einer in utero der Topiramat-Monotherapie ausgesetzten Gruppe von Säuglingen, über eine erhöhte Häufigkeit von für ihr Gestationsalter kleinen Kindern berichtet (SGA; Small for Gestational Age; definiert als Geburtsgewicht jenes unter der 10. Perzentile nach Berichtigung um das Gestationsalter und die Stratifizierung nach dem Geschlecht). Die Langzeitauswirkungen der SGA-Befunde konnten nicht bestimmt werden. Ein Kausalzusammenhang zwischen niedrigem Geburtsgewicht und SGA konnte nicht belegt werden.

Aus diesen Gründen ist Topiramat-Mepha Teva während der Schwangerschaft generell kontraindiziert, und Patientinnen im gebärfähigen Alter sind entsprechend zu informieren und z.B. darauf hinzuweisen, eine adäquate Verhütungsmethode anzuwenden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sollte es dennoch zu einer Schwangerschaft kommen, sind folgende Massnahmen zu beachten:

Indikation Epilepsie:

Frauen, die an Epilepsie leiden und während der Behandlung mit Topiramat schwanger werden, müssen dies sofort ihrem Arzt mitteilen. Die Patientin ist über die Gefährdung von Mutter und Kind durch epileptische Anfälle in der Schwangerschaft und die mögliche Schädigung des Fötus durch das Arzneimittel zu informieren. Das Risiko für Lippen-Kiefer- und Gaumenspalten für Feten, deren Müttern mit Topiramat behandelt werden, sollte sorgfältig gegen den Nutzen der Arzneimitteltherapie für die Mutter abgewogen werden (alternative Therapiemöglichkeiten, Gefahr von Krampfanfällen).

Die weitere Behandlung ist mit dem Neurologen abzusprechen.

Indikation Migräneprophylaxe:

Falls Topiramat zur Migräneprophylaxe verschrieben wurde, muss das Arzneimittel rasch, aber schrittweise unter Aufsicht eines Neurologen abgesetzt werden.

Alternative Behandlungen sind in diesem Fall zu berücksichtigen.

Kontrollen während der Schwangerschaft mit sorgfältiger Ultraschalluntersuchung in einem spezialisierten Zentrum werden empfohlen. Eine zusätzliche Einnahme von Folsäure ist am Anfang einer Schwangerschaft immer indiziert, insbesondere bei Behandlung mit einem Enzym-Induktor wie Topiramat.

Stillzeit

Topiramat wird in der Milch säugender Ratten ausgeschieden. Es liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor, die untersuchten, ob Topiramat in die menschliche Muttermilch übertritt. Allerdings weisen Beobachtungen bei einer limitierten Patientenzahl auf eine extensive Exkretion von Topiramat in die Muttermilch hin.

Aus diesem Grund soll bei Verabreichung des Präparates während der Stillzeit auf Flaschennahrung umgestellt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Wie alle Antiepileptika wirkt auch Topiramat auf das Zentralnervensystem und kann Schläfrigkeit, Schwindel oder andere ähnliche Symptome hervorrufen. Es kann auch Sehstörungen und/oder verschwommenes Sehen hervorrufen. Diese unerwünschten Wirkungen könnten möglicherweise gefährlich werden, wenn Patienten ein Fahrzeug lenken oder eine Maschine bedienen müssen.

Unerwünschte Wirkungen

Daten aus klinischen Studien

Die Sicherheit von Topiramat wurde anhand von Daten klinischer Studien untersucht. Diese umfassten 4111 Patienten (3182 unter Topiramat und 929 unter Placebo) aus 20 Doppelblindstudien und 2847 Patienten aus 34 Open-Label-Studien, die auf Grund primärer generalisierter tonisch-klonischer Anfälle, partieller Anfälle, Anfälle im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom, neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie oder Migräne behandelt wurden. Den Informationen in diesem Abschnitt liegen gepoolte Daten zugrunde.

Die meisten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad und waren dosisabhängig.

Die dosisabhängigen Nebenwirkungen begannen üblicherweise in der Titrationsphase und blieben häufig bis in die Erhaltungsphase bestehen. Eine schnelle Titration und höhere Initialdosen waren mit höheren Inzidenzen von unerwünschten Wirkungen assoziiert, welche auch zum Absetzen führten.

Im Zusammenhang mit Topiramat wurden in klinischen Studien folgende unerwünschte Wirkungen beobachtet:

Da Topiramat meist gleichzeitig mit anderen Antiepileptika angewendet wurde, besteht bezüglich der unerwünschten Wirkungen nicht notwendigerweise ein Kausalzusammenhang mit der Gabe von Topiramat.

Epilepsie Zusatztherapie

Daten aus placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie – Erwachsene

In Tabelle 2 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden. Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie im empfohlenen Dosisbereich 200–400 mg von >5% der erwachsenen Patienten angegeben wurden, gehörten (in absteigender Häufigkeit) Schläfrigkeit, Benommenheit, Abgeschlagenheit/Fatigue, Reizbarkeit, Gewichtsabnahme, Verlangsamung der geistigen Funktionen, Parästhesien, Diplopie, Koordinationsstörungen, Übelkeit, Nystagmus, Lethargie, Anorexie, Sprechstörungen, verschwommenes Sehen, Appetitminderung, Gedächtnisstörungen und Diarrhö.

Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden

Topiramat200-400 mg/Tag

Topiramat600-1000 mg/Tag

Placebo

System/Organklasse

(n= 354)

(n= 437)

(n= 382)

Unerwünschtes Ereignis

%

%

%

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie

5,4

6,2

1,8

Appetitminderung

5,1

8,7

3,7

Psychiatrische Störungen

Verlangsamung der geistigen Funktionen

8,2

19,5

3,1

Störung der sprachl. Ausdrucksfähigkeit

4,5

9,4

1,6

Verwirrtheit

3,1

5,0

0,8

Depression

3,1

11,7

3,4

Schlafstörungen

3,1

6,4

4,5

Aggressivität

2,8

3,2

1,8

Agitation

1,7

2,3

1,3

Wut

1,7

2,1

0,5

Angstgefühle

1,7

6,6

2,9

Desorientiertheit

1,7

3,2

1,0

Veränderte Stimmungslage

1,7

4,6

1,0

Störungen des Nervensystems

Schläfrigkeit

17,8

17,4

8,4

Benommenheit

16,4

34,1

13,6

Parästhesien

8,2

17,2

3,7

Koordinationsstörungen

7,1

11,4

4,2

Nystagmus

6,2

11,7

6,8

Lethargie

5,6

8,0

2,1

Sprechstörungen

5,4

6,2

1,0

Gedächtnisstörungen

5,1

10,8

1,8

Aufmerksamkeitsstörungen

4,5

11,9

1,8

Tremor

4,0

9,4

5,0

Amnesie

3,4

5,3

1,0

Gleichgewichtsstörungen

3,4

3,9

2,4

Hypästhesie

3,1

5,9

1,0

Intentionstremor

3,1

4,8

2,9

Geschmacksstörungen

1,4

4,3

0,8

Geistige Beeinträchtigung

1,4

5,0

1,3

Sprachstörungen

1,1

2,7

0,5

Augenleiden

Diplopie

7,3

12,1

5,0

Verschwommenes Sehen

5,4

8,9

2,4

Sehstörungen

2,0

1,4

0,3

Gastrointestinale Störungen

Übelkeit

6,8

15,1

8,4

Diarrhö

5,1

14,0

5,2

Oberbauchschmerzen

3,7

3,9

2,1

Obstipation

3,7

3,2

1,8

Magenbeschwerden

3,1

3,2

1,3

Dyspepsie

2,3

3,0

2,1

Mundtrockenheit

1,7

3,7

0,3

Bauchschmerzen

1,1

2,7

0,8

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Myalgie

2,0

2,5

1,3

Muskelkrämpfe

1,7

2,1

0,8

Muskuloskelettale Brustkorbschmerzen

1,1

1,8

0,3

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Abgeschlagenheit/Fatigue

13,0

30,7

11,8

Reizbarkeit

9,3

14,6

3,7

Asthenie

3,4

3,0

1,8

Gangstörung

1,4

2,5

1,3

Untersuchungen

Gewichtsabnahme

9,0

11,9

4,2

Daten aus placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie – Pädiatrische Patienten

In Tabelle 3 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von >2% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten (2–16 Jahre) angegeben wurden. Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit einer Inzidenz von >5% im empfohlenen Dosisbereich (5–9 mg/kg/Tag) gehörten (in absteigender Häufigkeit) Appetitminderung, Abgeschlagenheit/Fatigue, Schläfrigkeit, Lethargie, Reizbarkeit, Aufmerksamkeitsstörungen, Gewichtsabnahme, Aggressivität, Exanthem, Verhaltensstörungen, Anorexie, Gleichgewichtsstörungen und Obstipation.

Tabelle 3: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von ≥2% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten angegeben wurden

Topiramat

Placebo

System/Organklasse

(n= 104)

(n= 102)

Unerwünschtes Ereignis

%

%

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Appetitminderung

19,2

12,7

Anorexie

5,8

1,0

Psychiatrische Störungen

Aggressivität

8,7

6,9

Verhaltensstörungen

5,8

3,9

Verwirrtheit

2,9

2,0

Veränderte Stimmungslage

2,9

2,0

Störungen des Nervensystems

Schläfrigkeit

15,4

6,9

Lethargie

13,5

8,8

Aufmerksamkeitsstörungen

10,6

2,0

Gleichgewichtsstörungen

5,8

2,0

Benommenheit

4,8

2,9

Gedächtnisstörungen

3,8

1,0

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Nasenbluten

4,8

1,0

Gastrointestinale Störungen

Obstipation

5,8

4,9

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Exanthem

6,7

5,9

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Abgeschlagenheit/Fatigue

16,3

4,9

Reizbarkeit

11,5

8,8

Gangstörung

4,8

2,0

Untersuchungen

Gewichtsabnahme

9,6

1,0

Epilepsie - Monotherapie

Qualitativ waren die beobachteten Nebenwirkungen bei Monotherapie- und Zusatztherapiestudien vergleichbar. Mit Ausnahme von Parästhesien und Abgeschlagenheit/Fatigue traten diese Nebenwirkungen bei den Monotherapiestudien mit gleicher oder kleinerer Inzidenz auf.

Erwachsene

In klinischen Doppelblind-Studien wurden folgende klinisch relevanten Nebenwirkungen beobachtet:

Stoffwechselstörungen

Sehr häufig: Gewichtsabnahme.

Störungen des Zentralnervensystems

Sehr häufig: Anorexie (13%), Schläfrigkeit, Parästhesien (63%), Kopfschmerzen (25%), Abgeschlagenheit/Fatigue (33%), Schwindel (25%).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (25%).

Daten aus kontrollierten Doppelblindstudien zur Monotherapie bei Epilepsie – Erwachsene

In Tabelle 4 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in kontrollierten Doppelblindstudien zur Epilepsie-Monotherapie von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden. Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit einer Inzidenz von >5% bei der empfohlenen Dosis (400 mg/Tag) gehörten (in absteigender Häufigkeit) Parästhesien, Gewichtsabnahme, Abgeschlagenheit/Fatigue, Anorexie, Depression, Gedächtnisstörungen, Angstgefühle, Diarrhö, Asthenie, Geschmacksstörungen und Hypästhesie.

Tabelle 4: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in kontrollierten Doppelblindstudien zur Epilepsie-Monotherapie von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden

Topiramat50 mg/Tag

Topiramat400 mg/Tag

System/Organklasse

(n= 257)

(n= 153)

Unerwünschtes Ereignis

%

%

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Anämie

0,8

2,0

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie

3,5

12,4

Appetitminderung

2,3

2,6

Psychiatrische Störungen

Depression

4,3

8,5

Angstgefühle

3,9

6,5

Verlangsamung der geistigen Funktionen

2,3

4,6

Störung der sprachl. Ausdrucksfähigkeit

3,5

4,6

Depressive Stimmung

0,8

2,6

Veränderte Stimmungslage

0,4

2,0

Stimmungsschwankungen

1,6

2,0

Störungen des Nervensystems

Parästhesien

18,7

40,5

Gedächtnisstörungen

1,2

7,2

Geschmacksstörungen

2,3

5,9

Hypästhesie

4,3

5,2

Gleichgewichtsstörungen

1,6

3,3

Sprechstörungen

1,6

2,6

Kognitive Störungen

0,4

2,0

Lethargie

1,2

2,0

Geistige Beeinträchtigung

0,8

2,0

Psychomotorische Verlangsamung

0

2,0

Sedierung

0

1,3

Gesichtsfeldausfälle

0,4

1,3

Augenleiden

Trockene Augen

0

1,3

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Ohrenschmerzen

0

1,3

Tinnitus

1,6

1,3

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Dyspnoe

1,2

2,0

Schnupfen

0

1,3

Gastrointestinale Störungen

Diarrhö

5,4

6,5

Orale Parästhesien

1,2

3,3

Mundtrockenheit

0,4

2,6

Gastritis

0,8

2,6

Bauchschmerzen

1,2

2,0

Gastroösophageale Refluxkrankheit

0,4

2,0

Zahnfleischbluten

0

1,3

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Exanthem

0,4

3,9

Haarausfall

1,6

3,3

Juckreiz

0,4

3,3

Hypästhesie im Gesicht

0,4

2,0

Generalisierter Juckreiz

0

1,3

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Muskelkrämpfe

2,7

3,3

Gelenkschmerzen

1,9

2,0

Muskelzuckungen

0,4

1,3

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Nephrolithiasis

0

2,6

Dysurie

0,8

2,0

Pollakisurie

0,8

2,0

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Erektile Dysfunktion

0,8

1,3

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Abgeschlagenheit/Fatigue

15,2

14,4

Asthenie

3,5

5,9

Reizbarkeit

3,1

3,3

Untersuchungen

Gewichtsabnahme

7,0

17,0

Kinder

In klinischen Doppelblind-Studien wurden folgende klinisch relevanten Nebenwirkungen bei mit Topiramat behandelten Kindern mit einer Inzidenz von ≥10% beobachtet: Kopfschmerzen, Abgeschlagenheit/Fatigue, Anorexie und Schläfrigkeit.

Daten aus kontrollierten Doppelblindstudien zur Monotherapie bei Epilepsie – Pädiatrische Patienten

In Tabelle 5 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in kontrollierten Doppelblindstudien zur Epilepsie-Monotherapie von ≥2% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten (10–16 Jahre) angegeben wurden. Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit einer Inzidenz von >5% bei der empfohlenen Dosis (400 mg/Tag) gehörten (in absteigender Häufigkeit) Gewichtsabnahme, Parästhesien, Diarrhö, Aufmerksamkeitsstörungen, Pyrexie und Haarausfall.

Tabelle 5: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in kontrollierten Doppelblindstudien zur Epilepsie-Monotherapie von ≥2% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten angegeben wurden

Topiramat50 mg/Tag

Topiramat400 mg/Tag

System/Organklasse

(n= 77)

(n= 63)

Unerwünschtes Ereignis

%

%

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Appetitminderung

1,3

4,8

Psychiatrische Störungen

Verlangsamung der geistigen Funktionen

0

4,8

Veränderte Stimmungslage

1,3

4,8

Depression

0

3,2

Störungen des Nervensystems

Parästhesien

3,9

15,9

Aufmerksamkeitsstörungen

3,9

7,9

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Vertigo

0

3,2

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Nasenbluten

0

3,2

Gastrointestinale Störungen

Diarrhö

3,9

9,5

Erbrechen

3,9

4,8

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Haarausfall

0

6,3

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Pyrexie

0

6,3

Asthenie

0

4,8

Untersuchungen

Gewichtsabnahme

7,8

20,6

Soziale Umstände

Lernbehinderung

0

3,2

Migräne

Daten aus placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Migräneprophylaxe – Erwachsene

Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit einer Inzidenz von >5% bei der empfohlenen Dosis gehörten (in absteigender Häufigkeit) Parästhesien, Abgeschlagenheit/Fatigue, Übelkeit, Diarrhö, Gewichtsabnahme, Geschmacksstörungen, Anorexie, Appetitminderung, Schlafstörungen, Hypästhesie, Aufmerksamkeitsstörungen, Angstgefühle, Schläfrigkeit und Störung der sprachlichen Ausdrucksfähigkeit.

Patienten unter Topiramat erfuhren Gewichtsveränderungen, deren prozentuale Mittelwerte eine Dosisabhängigkeit zeigten. Bei den Patienten der Placebogruppe konnten keine derartigen Gewichtsveränderungen festgestellt werden. Durchschnittlich betrugen die Gewichtsveränderungen bei der Placebo-Gruppe 0,0% und bei den Gruppen mit 50, 100 bzw. 200 mg Topiramat –2,3%, –3,2% respektive –3,8%.

In Tabelle 6 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die in placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Migräneprophylaxe von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden.

Tabelle 6: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Migräneprophylaxe von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden

Topiramat50 mg/Tag

Topiramat100 mg/Tag

Topiramat200 mg/Tag

Placebo

System/Organklasse

(n= 227)

(n= 374)

(n= 501)

(n= 436)

Unerwünschtes Ereignis

%

%

%

%

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie

3,5

7,5

7,2

3,0

Appetitminderung

5,7

7,0

6,8

3,0

Psychiatrische Störungen

Schlafstörungen

4,8

7,0

5,6

3,9

Angstgefühle

4,0

5,3

5,0

1,8

Störung der sprachl. Ausdrucksfähigkeit

6,6

5,1

5,2

1,4

Depression

3,5

4,8

7,4

4,1

Depressive Stimmung

0,4

2,9

2,0

0,9

Verwirrtheit

0,4

1,6

2,0

1,1

Stimmungsschwankungen

1,8

1,3

1,0

0,2

Affektlabilität

0,4

1,1

0,2

0,2

Verlangsamung der geistigen Funktionen

1,8

1,1

3,4

1,4

Störungen des Nervensystems

Parästhesien

35,7

50,0

48,5

5,0

Geschmacksstörungen

15,4

8,0

12,6

0,9

Hypästhesie

5,3

6,7

7,4

1,4

Aufmerksamkeitsstörungen

2,6

6,4

9,2

2,3

Schläfrigkeit

6,2

5,1

6,8

3,0

Gedächtnisstörungen

4,0

4,5

6,2

1,6

Amnesie

3,5

2,9

5,2

0,5

Tremor

1,3

1,9

2,4

1,4

Gleichgewichtsstörungen

0,4

1,3

0,4

0

Geistige Beeinträchtigung

0,4

1,1

1,8

0,9

Augenleiden

Verschwommenes Sehen

4,0

2,4

4,4

2,5

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Tinnitus

0,4

1,3

1,6

0,7

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Dyspnoe

1,3

2,7

1,6

1,4

Nasenbluten

0,4

1,1

0,6

0,5

Gastrointestinale Störungen

Übelkeit

9,3

13,6

14,6

8,3

Diarrhö

9,3

11,2

10,0

4,4

Mundtrockenheit

1,8

3,2

5,0

2,5

Orale Parästhesien

1,3

2,9

1,6

0,5

Obstipation

1,8

2,1

1,8

1,4

Bauchblähung

0

1,3

0,2

0,2

Magenbeschwerden

2,2

1,3

1,0

0,2

Gastroösophageale Refluxkrankheit

0,4

1,1

1,2

0,5

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Muskelzuckungen

1,8

1,3

1,8

0,7

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Abgeschlagenheit/Fatigue

15,0

15,2

19,2

11,2

Asthenie

0,9

2,1

2,6

0,5

Reizbarkeit

3,1

1,9

2,4

0,9

Durst

1,3

1,6

1,0

0,5

Untersuchungen

Gewichtsabnahme

5,3

9,1

10,8

1,4

Daten aus anderen klinischen Studien

In Tabelle 7 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in den placebokontrollierten klinischen Doppelblindstudien von <1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden. Ferner sind darin unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die in klinischen Open-Label-Studien mit jeglicher Häufigkeit von den mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten berichtet wurden.

Tabelle 7: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in placebokontrollierten klinischen Doppelblindstudien von <1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden, oder die in klinischen Open-Label-Studien mit jeglicher Häufigkeit von den mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten berichtet wurden

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Leukopenie, Lymphadenopathie, Thrombozytopenie

Störungen des Immunsystems

Überempfindlichkeit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hyperchlorämische Azidose, Hypokaliämie, Appetitsteigerung, metabolische Azidose, Polydipsie

Psychiatrische Störungen

Verhaltensstörungen, Anorgasmie, Apathie, Weinen, Ablenkbarkeit, Störung der sexuellen Erregung, Stottern, frühmorgendliches Erwachen, gehobene Stimmung, Euphorie, Affektverflachung, Halluzinationen, akustische Halluzinationen, optische Halluzinationen, Hypomanie, Einschlafstörungen, Mangel an spontanen Sprachäusserungen, Libidoabnahme, Teilnahmslosigkeit, Libidoverlust, Manie, Durchschlafstörungen, Abnahme der Orgasmusempfindung, Panikattacken, Panikstörungen, Panikreaktion, Paranoia, Perseveration, Lesestörungen, Ruhelosigkeit, Schlafstörungen, Suizidgedanken, Suizidversuch, Traurigkeit, abnormes Denken

Störungen des Nervensystems

Ausfall des Geschmackssinns, Akinesie, Anosmie, Aphasie, Gefühl des Brennens, zerebelläres Syndrom, zirkadiane Schlafrhythmusstörungen, Ungeschicklichkeit, Bewusstseinseinschränkung, orthostatischer Schwindel, Speichelfluss, Dysästhesie, Schreibstörung, Dyskinesie, Dysphasie, essenzieller Tremor, Kribbelgefühl, Hyperästhesie, Hypersomnie, verminderte Geschmacksempfindung, Hypokinese, Hyposmie, periphere Neuropathie, gestörte Geruchswahrnehmung, schlechte Schlafqualität, Präsynkope, repetitives Sprechen, sensorische Störungen, Verlust der sensorischen Wahrnehmung, Stupor, Synkope, Unempfindlichkeit gegenüber Reizen

Augenleiden

Akkommodationsstörungen, gestörte Tiefenwahrnehmung, Amblyopie, Blepharospasmus, transiente Blindheit, unilaterale Blindheit, Glaukom, erhöhter Tränenfluss, Mydriasis, Nachtblindheit, Photopsie, Presbyopie, Flimmerskotom, Skotom, reduzierte Sehschärfe

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Taubheit, neurosensorische Taubheit, unilaterale Taubheit, Ohrenbeschwerden, Hörstörungen

Funktionsstörungen des Herzens

Bradykardie, Sinusbradykardie, Palpitationen

Funktionsstörungen der Gefässe

Hautrötung (Flush), Hitzewallungen, orthostatische Hypotonie, Raynaud-Syndrom

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Dysphonie, Belastungsdyspnoe, verstopfte Nase, paranasale Hypersekretion der Nebenhöhlen

Gastrointestinale Störungen

Abdominale Beschwerden, Unterbauchschmerzen, abdominelle Empfindlichkeit, schlechter Atemgeruch, epigastrische Beschwerden, Flatulenz, Glossodynie, orale Hypästhesie, Mundschmerzen, übermässige Speichelsekretion

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Anhidrose, allergische Dermatitis, Erythem, makulöses Exanthem, Hautverfärbung, abnormer Hautgeruch, Gesichtsschwellung, Urtikaria, lokalisierte Urtikaria

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Flankenschmerzen, muskuläre Erschöpfung, Muskelschwäche, muskuloskelettale Steifheit

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Harnleiterstein, Steine in den ableitenden Harnwegen, Hämaturie, Inkontinenz, Dranginkontinenz, Nierenkolik, Nierenschmerzen, Harninkontinenz

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Sexuelle Funktionsstörungen

Allgemeine Störungen

Gesichtsödem, Gefühl der Abnormität, Trunkenheitsgefühl, Gefühl der «Zappeligkeit», Krankheitsgefühl, peripheres Kältegefühl, Schwerfälligkeit

Untersuchungen

Verminderte Bicarbonatkonzentration, Vorliegen von Harnkristallen, abnormer Tandem-Gang-Test, verminderte Leukozytenzahl

In Tabelle 8 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in den kontrollierten klinischen Doppelblindstudien von <1% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten angegeben wurden. Ferner sind darin unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die in klinischen Open-Label-Studien mit jeglicher Häufigkeit von den mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten berichtet wurden.

Tabelle 8: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in kontrollierten klinischen Doppelblindstudien von <1% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten angegeben wurden, oder die in klinischen Open-Label-Studien mit jeglicher Häufigkeit von den mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten berichtet wurden

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Eosinophilie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Thrombozytopenie

Störungen des Immunsystems

Überempfindlichkeit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hyperchlorämische Azidose, Hypokaliämie, Appetitsteigerung

Psychiatrische Störungen

Wut, Apathie, Weinen, Ablenkbarkeit, Störung der sprachl. Ausdrucksfähigkeit, Einschlafstörungen, Schlaflosigkeit, Durchschlafstörungen, Stimmungsschwankungen, Perseveration, Schlafstörungen, Suizidgedanken, Suizidversuch

Störungen des Nervensystems

Zirkadiane Schlafrhythmusstörungen, Sprechstörungen, Geschmacksstörungen, Hypästhesie, mentale Beeinträchtigung, Nystagmus, gestörte Geruchswahrnehmung, schlechte Schlafqualität, psychomotorische Hyperaktivität, psychomotorische Verlangsamung, Synkope, Tremor

Augenleiden

Diplopie, erhöhter Tränenfluss, verschwommenes Sehen

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Ohrenschmerzen

Funktionsstörungen des Herzens

Palpitationen, Sinusbradykardie

Funktionsstörungen der Gefässe

Orthostatische Hypotonie

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Verstopfte Nase, Hypersekretion der Nasennebenhöhlen, Schnupfen

Gastrointestinale Störungen

Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Flatulenz, Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, Zahnfleischbluten, Glossodynie, orale Parästhesien, Magenbeschwerden

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Gelenkschmerzen, muskuloskelettale Steifheit, Myalgie

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Inkontinenz, Dranginkontinenz, Pollakisurie

Allgemeine Störungen

Gefühl der Abnormität, Hyperthermie, Krankheitsgefühl, Schwerfälligkeit

Laboruntersuchungen

In klinischen Studien wurde im Zusammenhang mit der Verabreichung von Topiramat eine durchschnittliche Abnahme der Serum-Bikarbonatkonzentration um 4 mmol/l festgestellt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In Doppelblindstudien wurde Hypokaliämie, definiert als Abnahme des Serumkaliumspiegels unter 3,5 mmol/l, bei 0,4% der mit Topiramat behandelten Patienten und bei 0,1% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet.

Erfahrungen nach der Markteinführung

Neben den unerwünschten Wirkungen, die während klinischen Prüfungen von Topiramat aufgetreten sind, sind folgende unerwünschte Wirkungen von Patienten, die Topiramat nach der Zulassung erhielten, weltweit gemeldet worden.

In Tabelle 9 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die erstmals nach der Markteinführung von Topiramat als UAW festgestellt wurden. Die Häufigkeitsangaben entsprechen dabei folgender Konvention:

Sehr häufig: ≥1/10

Häufig: ≥1/100 bis <1/10

Gelegentlich: ≥1/1'000 bis <1/100

Selten: ≥1/10'000 bis <1/1'000

Sehr selten <1/10'000, einschliesslich Einzelfälle.

In Tabelle 9 sind die UAW nach Häufigkeitskategorie entsprechend den Spontanberichtsraten aufgeführt.

Tabelle 9: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die nach der Markteinführung von Topiramat festgestellt wurden, nach Häufigkeitskategorie geschätzt auf Grundlage von Spontanberichtsraten

Infektionen und Infestationen

Sehr selten

Nasopharyngitis

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr selten

Neutropenie

Störungen des Immunsystems

Sehr selten

Allergisches Ödem

Psychiatrische Störungen

Sehr selten

Verzweiflungsgefühl

Augenleiden

Sehr selten

Abnorme Wahrnehmungen im Auge

Engwinkelglaukom

Bewegungsstörung der Augen

Lidödem

Myopie, Maculopathie

Bindehautödem

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Sehr selten

Husten

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten

Erythema multiforme

Periorbitales Ödem

Stevens-Johnson-Syndrom

Toxische epidermale Nekrolyse

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Sehr selten

Gelenkschwellung

Beschwerden in den Extremitäten

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Sehr selten

Renale tubuläre Azidose

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr selten

Generalisiertes Ödem

Grippeähnliche Symptome

Untersuchungen

Sehr selten

Gewichtszunahme

Überdosierung

Symptome

Von Überdosierung mit Topiramat wurde berichtet. Die beobachteten Symptome waren Konvulsionen, Schläfrigkeit, Sprechstörungen, verschwommenes Sehen, Diplopie, mentale Beeinträchtigung, Lethargie, Koordinationsstörungen, Stupor, Hypotonie, Bauchschmerzen, Erregung, Schwindel und Depression. Es gab in den meisten Fällen keine schwerwiegenden klinischen Konsequenzen. Im Zusammenhang mit Überdosierungen mit mehreren Arzneimitteln, einschliesslich Topiramat, wurde jedoch von Todesfällen berichtet. Eine Überdosierung mit Topiramat kann zu schwerer metabolischer Azidose führen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die höchste berichtete Topiramat-Überdosis lag zwischen 96 und 110 g und hatte ein 20 bis 24 Stunden anhaltendes Koma mit anschliessender vollständiger Genesung nach 3 bis 4 Tagen zur Folge.

Behandlung

Bei akuter Überdosierung mit Topiramat sollte der Magen sofort mittels Magenspülung oder durch induziertes Erbrechen geleert werden, falls die Einnahme vor kurzem erfolgte. Für Aktivkohle konnte in in-vitro Untersuchungen gezeigt werden, dass es Topiramat absorbiert. Die Hämodialyse ist eine geeignete Massnahme, um Topiramat aus dem Körper zu entfernen. Der Patient muss gut hydriert sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03AX11

Topiramat ist als Sulphamat-substituiertes Monosaccharid klassifiziert. Es sind drei pharmakologische Eigenschaften festgestellt worden, die möglicherweise zu seiner antikonvulsiven Wirkung beitragen:

Topiramat vermindert die Erzeugung von Aktionspotentialen quantitativ. Wenn Neurone einer anhaltenden Depolarisierung ausgesetzt werden, vermindert Topiramat die Anzahl Aktionspotentiale. Dies weist auf eine («state dependent») Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle hin.

Topiramat erhöht deutlich die Aktivität von GABA an gewissen GABA-Rezeptoren, beeinflusst aber offenbar nicht die Wirkung von N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) am NMDA-Rezeptorsubtyp.

Topiramat antagonisiert schwach die aktivierende Wirkung von Glutamat an den Kainat/AMPA-Subtypen der Glutamatrezeptoren.

Topiramat hemmt zudem gewisse Isoenzyme der Carboanhydrase. Diese pharmakologische Wirkung ist viel schwächer als die von Acetazolamid, einem bekannten Carboanhydrase-Hemmer, und gilt nicht als wesentliche Komponente der antiepileptischen Wirkung von Topiramat.

Klinische Wirksamkeit:

Epilepsie:

Die Ergebnisse aus klinischen Studien belegen die Wirksamkeit von Topiramat als Monotherapie bei Epilepsie bei Erwachsenen und Kindern (Alter ≥6 Jahre) und als Zusatztherapie bei Erwachsenen und Kindern (Alter 2–16 Jahre) in der Behandlung von partiellen Anfällen, primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen und bei Lennox-Gastaut-Syndrom bei Patienten im Alter von 2 Jahren und älter.

1. Epilepsie – Zusatztherapie

Kontrollierte Versuche bei Patienten mit partiellen Anfällen

Erwachsene mit partiellen Anfällen

Die Wirksamkeit von Topiramat als Zusatztherapie für Erwachsene mit partiellen Anfällen wurde in fünf randomisierten, Placebo-kontrollierten Multicenter-Doppelblindstudien gezeigt. Zwei Studien verglichen unterschiedliche Topiramatdosierungen und Placebo, drei Studien verglichen eine Dosierung mit Placebo. Eingeschlossen wurden Patienten mit vorangegangenen partiellen Anfällen mit oder ohne sekundär generalisierten Anfällen.

Zusätzlich zu Topiramat bzw. Placebo durften die Patienten in diesen Studien maximal zwei Antiepileptika einnehmen. Bei allen Studien wurden die Patienten während einer 4- bis 12-wöchigen Baseline-Phase auf die optimale Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Patienten, die während der Baseline-Phase eine vorher spezifizierte minimale Anzahl von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundärer Generalisierung hatten (12 Anfälle bei 12-Wochen-Baseline-Phase, 8 Anfälle bei 8-Wochen und 3 Anfälle bei 4 Wochen) wurden randomisiert der Einnahme von Placebo oder einer festgelegten Dosis Topiramat zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika zugeteilt.

Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Die Patienten erhielten als Anfangsdosis 100 mg Topiramat pro Tag; die Dosis wurde dann in ein- oder zweiwöchigen Abständen in Schritten von 100 oder 200 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis erhöht, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titrationsphase begannen die Patienten die 4-, 8- oder 12-wöchige Stabilisierungsphase. Die Anzahl der den einzelnen Dosen randomisiert zugeordneten Patienten und die Mittel- und Medianwerte der tatsächlichen Dosen in der Einstellungsphase sind in Tabelle 10 dargestellt.

Pädiatrische Patienten von 2–16 Jahren mit partiellen Anfällen

Die Wirksamkeit von Topiramat als Zusatztherapie für pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis 16 Jahren mit partiellen Anfällen wurde in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Multicenter-Doppelblindstudie gezeigt. In dieser Studie wurden Patienten eingeschlossen, bei denen in der Vergangenheit partielle Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung aufgetreten waren.

Zusätzlich zu Topiramat bzw. Placebo durften die Patienten in dieser Studie maximal zwei Antiepileptika einnehmen. Die Patienten wurden während einer 8-wöchigen Baseline-Phase auf die optimalen Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Patienten, die in der Baseline-Phase mindestens sechs partielle Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung hatten, wurden randomisiert der Einnahme von Placebo oder Topiramat zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika zugeteilt.

Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Die Anfangsdosis von Topiramat betrug 25 oder 50 mg/Tag; diese Dosis wurde in zweiwöchigen Abständen in Schritten von 25 bis 150 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis von 125, 175, 225 oder 400 mg/Tag, abhängig vom Gewicht der Patienten, erhöht, so dass letztendlich eine Tagesdosis von ca. 6 mg/kg verabreicht wurde, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titration folgte eine 8-wöchige Stabilisierungsphase.

Kontrollierte Studien bei Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen

Die Wirksamkeit von Topiramat als Zusatztherapie für Patienten im Alter von 2 Jahren und älter mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen wurde in zwei randomisierten, kontrollierten Multicenter-Doppelblindstudien gezeigt, in denen eine Topiramat-Dosierung mit Placebo verglichen wurde.

Zusätzlich zu Topiramat bzw. Placebo durften die Patienten in diesen Studien maximal zwei Antiepileptika einnehmen. Die Patienten wurden während einer 8-wöchigen Baseline-Phase auf die optimalen Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Patienten, die in der Baseline-Phase mindestens drei primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle hatten, wurden randomisiert der Einnahme von Placebo oder Topiramat zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika zugeteilt.

Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Zu Anfang erhielten die Patienten 4 Wochen lang 50 mg Topiramat pro Tag; diese Dosis wurde in zweiwöchigen Abständen in Schritten von 50 bis 150 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis von 175, 225 oder 400 mg/Tag, abhängig vom Gewicht der Patienten, erhöht, so dass letztendlich eine Tagesdosis von ca. 6 mg/kg verabreicht wurde, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titration folgte eine 12-wöchige Stabilisierungsphase.

Kontrollierte Studien bei Patienten mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom

Die Wirksamkeit von Topiramat als Zusatztherapie bei Anfällen in Verbindung mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom wurde in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Multicenter-Doppelblindstudie gezeigt. Bei Patienten im Alter ≥2 Jahren wurde eine Topiramat-Dosierung gegen Placebo verglichen.

Zusätzlich zu Topiramat bzw. Placebo durften die Patienten in dieser Studie maximal zwei Antiepileptika einnehmen. Patienten, die vor der Teilnahme an der Studie mindestens 60 Anfälle pro Monat hatten, wurden in einer 4-wöchigen Baseline-Phase auf die optimalen Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Nach der Baseline-Phase wurden die Patienten randomisiert der Einnahme von Placebo oder Topiramat zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika zugeteilt. Begonnen wurde mit einer Topiramatdosis von 1 mg/kg pro Tag während einer Woche; diese Dosis wurde in der darauf folgenden Woche auf 3 mg/kg pro Tag und schliesslich auf 6 mg/kg pro Tag erhöht. Nach der Titration folgte eine 8-wöchige Stabilisierungsphase. Die Hauptkriterien für die Wirksamkeit waren die prozentuale Verringerung der Zahl der Drop-Anfälle und eine Globalbewertung der Anfallsschwere durch die Eltern.

In allen Studien zur Zusatztherapie wurde während der gesamten Doppelblindphase die Reduktion der Anfallsrate in Bezug auf die Basislinie gemessen. Die mittlere prozentuale Reduktion der Anfallsraten und die Responder-Raten (Anteil der Patienten mit mindestens 50% Reduktion) pro Behandlungsgruppe und Studie sind in Tabelle 10 aufgeführt. In der Studie zum Lennox-Gastaut-Syndrom wurde auch eine globale Verbesserung hinsichtlich der Anfallsschwere bewertet.

Tabelle 10: Wirksamkeitsdaten aus den Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Epilepsiebehandlung mit Topiramat als Zusatztherapie

Zieldosis (mg/Tag)

Protokoll

ResultateWirksamkeit

Placebo

200

400

600

800

1000

≈6 mg/kg/Tag*

Partielle Anfälle

Studien bei Erwachsenen

YD

N

45

45

45

46

% mittlere Reduktion der Anfallsrate

11.6

27.2a

47.5b

44.7c

% Responder

18

24

44d

46d

YE

N

47

48

48

47

% mittlere Reduktion der Anfallsrate

1.7

40.8c

41.0c

36.0c

% Responder

9

40c

41c

36d

Y1

N

24

23

% mittlere Reduktion der Anfallsrate

1.1

40.7e

% Responder

8

35d

Y2

N

30

30

% mittlere Reduktion der Anfallsrate

-12.2

46.4f

% Responder

10

47c

Y3

N

28

28

% mittlere Reduktion der Anfallsrate

-20.6

24.3c

% Responder

0

43c

Studien bei Kindern

YP

N

45

41

% mittlere Reduktion der Anfallsrate

10.5

33.1d

% Responder

20

39

Primär generalisierter tonisch-klonische Anfälle

YTC

N

40

39

% mittlere Reduktion der Anfallsrate

9.0

56.7d

% Responder

20

56c

YTCE

N

40

39

% mittlere Reduktion der Anfallsrate

33.2

57.1d

% Responder

35

54c

Lennox-Gastaut Syndromi

YL

N

49

46

% mittlere Reduktion der Anfallsrate

-5.1

14.8d

% Responder

14

28g

Verbesserung der Anfallsschwerej

28

52d

Vergleiche mit Placebo:

a p= 0.080;

b p ≤0.010;

c p ≤0.001;

d p ≤0.050;

e p= 0.065;

f p ≤0.005;

g p= 0.071;

h % Mittlere Reduktion und % Responder sind für PGTC-Anfälle angegeben;

i % Mittlere Reduktion und % Responder für Sturzanfälle, d.h. tonische oder atonische Anfälle;

j Prozent der Probanden, die minimale, grosse oder sehr grosse Verbesserungen ab Basislinie aufwiesen.

* Für die Protokolle YP, YTC und YTCE wurden Protokoll-spezifische Zieldosierungen (<9,3 mg/kg/Tag) auf der Basis des Probandengewichts zur Annäherung an eine Dosierung von 6 mg/kg pro Tag zugewiesen; diese Dosierungen entsprechen mg/Tag-Dosierungen von 125, 175, 225 und 400 mg/Tag.

Subgruppenanalysen dieser Studien zur antiepileptischen Wirksamkeit von Topiramat Filmtabletten ergaben keine Unterschiede hinsichtlich Geschlecht, Rasse, Alter, Anfallsrate in Bezug auf die Basislinie oder zusätzliche Antiepileptika.

2. Epilepsie – Monotherapie

Um die Wirksamkeit und Sicherheit von Topiramat als Monotherapie zu evaluieren, wurden drei randomisierte, klinische Parallelgruppen-Doppelblindstudien durchgeführt. Die Studien YI und EPMN-104 untersuchten das Ansprechen auf unterschiedliche Dosierungen, wobei ein Dosierungsschema mit niedrigen Dosierungen mit einem mit hohen Dosierungen verglichen wurde. In der Studie EPMN-105 wurde die Topiramat Monotherapie mit Carbamazepin oder Valproat bei Patienten mit neu diagnostizierter Epilepsie verglichen.

In der Studie YI (Studie mit einem Zentrum) wurden Patienten (n= 48) im Alter von 15 bis 63 Jahren mit refraktären partiellen Anfällen von ihrer aktuellen Behandlung auf eine Monotherapie mit Topiramat 100 mg/Tag oder 1000 mg/Tag umgestellt. Die Hochdosisgruppe war der Niedrigdosisgruppe bezüglich der Wirksamkeitsparametern statistisch überlegen. Bei 54% der Patienten der Hochdosisgruppe wurde das Ziel der Umstellung auf Monotherapie erreicht, im Vergleich zu 17% in der Niedrigdosisgruppe, wobei der Unterschied zwischen den Dosierungen statistisch signifikant war (p= 0.005). Die durchschnittliche Zeit bis zum Ausstieg war in der Hochdosisgruppe signifikant länger (p= 0.002). In der von Prüfern und Patienten vorgenommenen allgemeinen Beurteilung des klinischen Ansprechens schnitt die Hochdosisgruppe statistisch besser ab (p ≤0.002).

In der Studie EPMN-104 wurden erwachsene und pädiatrische Patienten (n= 252) im Alter von 6 bis 85 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie nach ihrem Körpergewicht in die Niedrigdosis- (25 oder 50 mg/Tag) oder die Hochdosisgruppe (200 oder 500 mg/Tag) randomisiert. Insgesamt waren 54% der Hochdosisgruppe und 39% der Niedrigdosisgruppe während der Doppelblindphase anfallsfrei (p= 0.022). Die Hochdosisgruppe war der Niedrigdosisgruppe auch hinsichtlich der Verteilung der Anfallsfrequenz (p= 0.008) und des Zeitunterschieds bis zum ersten Anfall über drei Topiramat-Plasmakonzentrationsbereiche hinweg überlegen (p= 0.015).

In der Studie EPMN-105 wurden Patienten (n= 613) im Alter von 6 bis 84 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie randomisiert, und erhielten entweder 100 bzw. 200 mg/Tag Topiramat oder eine Standard-Antiepileptika-Behandlung (Carbamazepin oder Valproat). Topiramat war bezüglich der Anfallsreduktion bei diesen Patienten mindestens so wirksam wie Carbamazepin oder Valproat; die 95% Konfidenzintervalle für den Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen waren eng und schlossen Null ein – ein Hinweis darauf, dass kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen vorlag. Die zwei Behandlungsgruppen waren auch hinsichtlich aller Endpunkte zum klinischen Nutzen und zur Wirksamkeit vergleichbar, einschliesslich der Zeit bis zum Ausstieg, dem Anteil der anfallsfreien Probanden und der Zeit bis zum ersten Anfall.

3. Migräne

Die Ergebnisse von 2 randomisierten, Placebo-kontrollierten, klinischen Multicenter-Parallelgruppen-Versuchen (MIGR-001 und MIGR-002) zeigten die Wirksamkeit von Topiramat in der prophylaktischen Behandlung von Migränekopfschmerz. Primärer Endpunk der Wirksamkeit war die Reduktion der Häufigkeit der Migränekopfschmerzen. Als Messgrösse diente die Änderung der Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindbehandlungs-Phase in jeder Topiramat Behandlungsgruppe verglichen mit Placebo der ITT (Intent-to-treat) Population.

In der ersten Studie (MIGR-001) wurden insgesamt 469 Patienten randomisiert und lieferten Daten zur Wirksamkeit. 265 Patienten schlossen die komplette 26-wöchige Doppelblindphase ab. Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 47.8 mg/Tag, 88.3 mg/Tag und 132.1 mg/Tag in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 bzw. 200 mg/Tag.

Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen während der Basislinienphase betrug ungefähr 5.5 Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in der mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war –1.3, –2.1 und –2.2 in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit –0.8 in der Placebogruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topiramat 100 und 200 mg/Tag versus Placebo waren statistisch signifikant (p <0.001 für beide Vergleiche).

In der zweiten Studie (MIGR-002) wurden insgesamt 468 Patienten randomisiert und lieferten Wirksamkeitsdaten. 265 Patienten schlossen die komplette 26-wöchige Doppelblindphase ab. Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 46.5 mg/Tag, 85.6 mg/Tag und 150.2 mg/Tag in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag. Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen in der Basislinienphase betrug ungefähr 5.5 Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in der mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war –1.4, –2.1 und –2.4 in den Zieldosisgruppen von Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit –1.1 in der Placebogruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topiramat 100 und 200 mg/Tag versus Placebo waren statistisch signifikant (p= 0.008 bzw. <0.001).

In beiden Studien waren keine offensichtlichen Unterschiede im Behandlungseffekt innerhalb alters- oder geschlechtsspezifischer Untergruppen festzustellen.

In einer Ergänzungsstudie MIGR-003 wurde gezeigt, dass die monatliche Häufigkeit der Migräneperioden (primärer Endpunkt) im Vergleich mit der Basisperiode unter Placebo um –0.8 Perioden/Monat abnahm, die Reduktion betrug unter Topiramat 100 mg/Tag (–1.6 Perioden/Monat) und unter Topiramat 200 mg/Tag (–1.1 Perioden/Monat). Diese Unterschiede waren gemäss statistischem Protokoll nicht signifikant. Als sekundärer Endpunkt wurden Topiramat 100 mg/Tag und Topiramat 200 mg/Tag auch mit der aktiven Kontrolle Propanolol 160 mg/Tag verglichen (–1.6, –1.1, –1.6 Perioden/Monat), es wurde nicht geprüft, ob die aktive Kontrolle (Propanolol) statistisch signifikant besser war als Placebo.

Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 87.9 mg/Tag, 124.2 mg/Tag bzw. 129.6 mg/Tag in den Zieldosisgruppen Topiramat 100 mg/Tag, 200 mg/Tag bzw. Propranolol 160 mg/Tag.

In einer weiteren Studie CAPSS-155 wurden hinsichtlich der primären Wirksamkeitsanalyse keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Topiramat und Placebo festgestellt (Änderung der monatlichen Migräne-Episodenrate bezüglich der Basislinie). Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 116.3 mg/Tag in der Zieldosisgruppe Topiramat 200 mg/Tag.

Pharmakokinetik

Absorption

Topiramat wird rasch und gut resorbiert. Aufgrund der im Urin gefundenen Radioaktivität beträgt die mittlere Resorption bei einer Dosis von 100 mg 14C-Topiramat mindestens 81%. Nahrungsmittel haben keine klinisch signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Topiramat.

Distribution

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen für Einzeldosen von bis zu 1200 mg beträgt 0,55–0,8 l/kg und liegt bei Frauen tiefer als bei Männern. Die Plasmaproteinbindung beträgt im Allgemeinen 13–17%.

Die Plasmakonzentrationen von Topiramat schwanken zwischen einzelnen Individuen nur sehr wenig, weshalb sich seine Pharmakokinetik gut voraussagen lässt. Es handelt sich um eine lineare Kinetik, wobei die Plasmaclearance konstant bleibt und die Plasma-AUC bei gesunden Probanden über einen Bereich von 100–400 mg dosisproportional zunimmt. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion kann es 4–8 Tage dauern, bis der Steady-State erreicht ist. Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Niereninsuffizienz kann es 10–15 Tage dauern, bis der Steady-state erreicht ist. Die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) nach mehrfachen oralen Gaben von zweimal 100 mg/Tag lagen bei gesunden Probanden bei 6,76 µg/ml.

Metabolismus

Topiramat wird bei gesunden Probanden nur zu 20% metabolisiert. Bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen als Enzym-Induktoren bekannten Antiepileptika behandelt werden, wird Topiramat bis zu 50% metabolisiert. Aus Plasma, Urin und Fäzes wurden sechs Metaboliten isoliert.

Zwei Metaboliten, welche die Struktur von Topiramat weitgehend beibehielten, entfalteten in Tests nur eine geringe oder gar keine antikonvulsive Wirkung.

Elimination

Beim Menschen werden unverändertes Topiramat und seine Metaboliten hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Nach oraler Gabe lag die totale Plasmaclearance bei rund 20–30 ml/min.

Nach mehrfachen Dosen von zweimal 50 mg bzw. 100 mg/Tag Topiramat lag die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertzeit bei ca. 21 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz (CLCR ≤70 ml/min) ist die Plasmaclearance und die renale Clearance von Topiramat erniedrigt. Aus diesem Grund werden bei einer gegebenen Dosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz höhere Steady-State-Plasmakonzentrationen von Topiramat als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion erwartet. Ausserdem benötigen Patienten mit Niereninsuffizienz bei allen Dosen eine längere Zeitspanne zum Erreichen des Steady-State. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz wird die Hälfte der üblichen Anfangsdosis und der üblichen Erhaltungsdosis empfohlen.

Die Plasmaclearance von Topiramat ist bei älteren Patienten unverändert, sofern keine Nierenkrankheiten vorliegen.

Topiramat wird durch Hämodialyse wirkungsvoll aus dem Plasma entfernt. Eine verlängerte Dauer der Hämodialyse kann einen Abfall der Topiramatkonzentration unter den für die Aufrechterhaltung einer antiepileptischen Wirkung erforderlichen Wert verursachen. Um einen raschen Abfall der Plasmakonzentration von Topiramat während der Hämodialyse zu vermeiden, kann eine zusätzliche Dosis Topiramat erforderlich sein. Die effektive Dosisanpassung sollte 1) die Dauer der Dialyse, 2) die Clearancerate des angewendeten Dialysesystems und 3) die effektive renale Clearance von Topiramat bei dem dialysierten Patienten berücksichtigen.

Die Plasmaclearance von Topiramat nimmt bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Leberfunktionsstörung durchschnittlich um 26% ab. Deshalb sollte Topiramat bei Patienten mit Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.

Kinetik bei Kindern von 2–12 Jahren

Die Pharmakokinetik von Topiramat bei Kindern verläuft wie bei Erwachsenen unter «Add-On»-Therapie linear, wobei die Plasmaclearance dosisunabhängig ist und die Steady-State-Plasmakonzentrationen sich proportional zur verabreichten Dosis erhöhen. Bei Kindern wird eine höhere Clearance und eine kürzere Halbwertszeit beobachtet als bei Erwachsenen, weshalb die Plasmakonzentrationen für dieselbe mg/kg-Dosis bei Kindern tiefer liegen können als bei Erwachsenen. Wie auch bei Erwachsenen werden durch die gleichzeitige Verabreichung von anderen als Enzym-Induktoren bekannten Antiepileptika die Steady-State-Plasmakonzentrationen bei Kindern verringert.

Präklinische Daten

Wiederholte orale Behandlung mit Topiramat verursachte in Nagern reversible Hyperplasien von Epithelzellen des Magens(12 Monate Rattenstudie mit Dosen von 10, 55 und 300 mg/kg). Diese Befunde traten im Bereich humantherapeutischer Exposition auf.

In der Karzinogenesestudie der Maus traten Tumoren der glatten Muskulatur der Harnblase auf (männliche Tiere bei 300 mg/kg; in allen Dosisgruppen).

Topiramat war in allen Studien der genetischen Toxizität frei von mutagenen Effekten.

Topiramat passiert in der Ratte die Plazentaschranke. In reproduktionstoxikologischen Studien wurden in allen Spezies (Maus, Ratte und Kaninchen) teratogene Effekte beobachtet, die mit denen von Carboanhydrasehemmern vergleichbar sind. Jungtiere wiesen auch in der Laktationsphase geringere Körpergewichte auf.

Trotz Toxizität beim Mutter- und Vatertier schon ab 8 mg/kg/Tag wurden in nicht klinischen Studien zur Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten bei Dosen bis 100 mg/kg/Tag keine Effekte auf die Fertilität beobachtet, trotz Toxizität beim Mutter- und Vatertier schon ab 8 mg/kg/Tag.

Bei juvenilen Ratten führte die orale Verabreichung von Topiramat in Dosierungen von bis zu 300 mg/Tag in der Entwicklungsphase, welche dem Säuglingsalter, der Kindheit bzw. der Jugend entspricht, zu ähnlichen Toxizitäten wie bei erwachsenen Tieren (verminderte Futteraufnahme mit geringerer Gewichtszunahme, zentrolobuläre hepatozelluläre Hypertrophie und leichte urotheliale Hyperplasie der Harnblase). Es waren keine bedeutsamen Auswirkungen auf das Wachstum der langen Röhrenknochen (Tibia) oder die Knochenmineraldichte (Femur) nachweisbar; ebenso wenig zeigten sich Auswirkungen auf die Entwöhnung und reproduktive Entwicklung, die neurologische Entwicklung (einschliesslich Untersuchungen von Gedächtnis und Lernen), das Paarungsverhalten, die Fruchtbarkeit oder Hysterotomie-Parameter.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung und bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

58869 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

April 2015.

Interne Versionssnummer: 5.2

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