Mycamine Trockensub 50 Mg Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Micafungin als Natrium-Salz.

Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat, Citronensäure, Natriumhydroxid.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Micafungin 50 mg als Natrium-Salz. Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Micafungin 100 mg als Natrium-Salz. Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Mycamine soll nur angewendet werden, wenn andere systemische Antimykotika wie Azole oder andere Echinocandine nicht in Frage kommen.

Erwachsene und Jugendliche ≥16 Jahre

Behandlung der Candidämie

Mycamine wurde hauptsächlich bei Patienten mit Candidämie untersucht. Die Daten zu invasiven Erkrankungsformen (z.B. disseminierte Candidiasis, hepato-splenischer Befall) sind limitiert; bei Patienten mit Candida-Endokarditis, Candida-Meningitis oder Candida-Osteomyelitis wurde Micafungin nicht untersucht (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Behandlung der ösophagealen Candidiasis bei Patienten, bei welchen eine intravenöse Therapie indiziert ist

Mycamine wurde hauptsächlich bei Ösophagitiden durch Candida albicans untersucht. Die Anzahl an Fällen mit Nachweis anderer Species wie C. glabrata, C. krusei oder C. tropicalis war limitiert. Die Wirksamkeit bei therapierefraktären Fällen wurde nicht untersucht.

Kinder ab 4 Wochen und Jugendliche <16 Jahre

Behandlung der invasiven Candidiasis

Mycamine wurde hauptsächlich bei Patienten mit Candidämie untersucht, die Daten zu invasiven Erkrankungsformen (z.B. disseminierte Candidiasis, Candida-Endocarditis, hepato-splenischer Befall) sind limitiert (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Erfahrung mit Mycamine bei der Behandlung von Kindern unter 2 Jahren sind begrenzt.

Eine Verordnung von Mycamine soll nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und unter besonderer Berücksichtigung des potentiellen Risikos für Lebertumoren erfolgen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung/Anwendung

Offizielle/nationale Leitlinien über die angemessene Anwendung von Antimykotika sind zu berücksichtigen.

Die Behandlung mit Mycamine ist von einem Arzt einzuleiten, der Erfahrung mit der Behandlung von Pilzinfektionen hat.

Zur Isolierung und Identifizierung der (des) Krankheitserreger(s) sind vor der Behandlung Pilzkulturen anzulegen und andere relevante Laboruntersuchungen durchzuführen (einschliesslich histopathologischer Untersuchungen). Die Behandlung kann noch vor Bekanntwerden der Ergebnisse solcher Kulturen oder Untersuchungen begonnen werden. Wenn die Ergebnisse bekannt sind, ist die antimykotische Therapie jedoch entsprechend anzupassen.

Die Dosierung von Mycamine hängt vom Körpergewicht des Patienten ab (siehe folgende Tabellen):

Patienten ab 16 Jahren

Tabelle 1

Indikation             Körpergewicht   Körpergewicht
                       >40 kg          ≤40 kg      
Behandlung von         100 mg/Tag      2 mg/kg/Tag  
invasiver Candidiasis                               
Behandlung der öso-    150 mg/Tag      3 mg/kg/Tag  
phagealen Candidiasis                               

Kinder ab 4 Wochen und Jugendliche <16 Jahre

Tabelle 2

Indikation             Körpergewicht   Körpergewicht
                       >40 kg          ≤40 kg      
Behandlung von         100 mg/Tag      2 mg/kg/Tag  
invasiver Candidiasis                               

Nach Rekonstitution und Verdünnung soll die Lösung über eine Dauer von ca. 1 Stunde intravenös infundiert werden. Schnellere Infusionen können zu vermehrten histaminabhängigen Reaktionen führen.

Anleitung zur Rekonstitution siehe «Hinweise für die Herstellung der Infusionslösung».

Behandlungsdauer

Invasive Candidiasis: Candida-Infektionen sind mindestens 14 Tage lang zu behandeln. Nach zwei aufeinanderfolgenden negativen Blutkulturen und nach Abklingen der klinischen Symptomatik der Infektion sollte die antimykotische Therapie noch mindestens 1 Woche lang fortgesetzt werden.

Ösophageale Candidiasis: Die Behandlung der ösophagealen Candidiasis mit Mycamine sollte nach dem Abklingen der klinischen Symptomatik noch mindestens 1 Woche lang fortgesetzt werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Neugeborene (<4 Wochen) und Frühgeborene: Für diese Altersgruppe liegen bisher nur limitierte Daten vor. Eine Anwendung von Mycamine wird daher bei Früh- und Neugeborenen nicht empfohlen.

Kinder von 4 Wochen bis <2 Jahre: Die Erfahrung mit Micafungin bei der Behandlung von Kindern unter 2 Jahren sind begrenzt. Eine Verordnung von Mycamine soll daher in dieser Altersgruppe nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht- bis mässiggradiger Leberinsuffizienz (Child Pugh A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Über die Anwendung von Mycamine bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen gegenwärtig keine ausreichenden Daten vor. Die Behandlung solcher Patienten mit Mycamine wird daher nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen andere Echinocandine oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Daten über eine Therapiedauer von mehr als 6 Wochen sind limitiert. Eine längere Behandlungsdauer wird daher nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung empfohlen.

Nach einer Behandlungsperiode von ≥3 Monaten wurden bei Ratten präneoplastische Hepatozyten (FAH, Foci of altered hepatocytes) und hepatozelluläre Tumore beobachtet. Der vermutliche Schwellenwert für die Tumorentwicklung bei Ratten befand sich in etwa im Bereich der klinischen Exposition. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass dieser Befund von Relevanz für die therapeutische Anwendung ist. Während der Behandlung mit Micafungin muss die Leberfunktion sorgfältig kontrolliert werden. Frühzeitiges Absetzen von Mycamine wird empfohlen, wenn die Transaminasen signifikant und dauerhaft erhöht sind, um das Risiko adaptiver Regenerierung und eventueller anschliessender Bildung von Lebertumoren zu minimieren. Eine Behandlung mit Micafungin sollte auf Basis einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen, insbesondere bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder chronischen Lebererkrankungen, welche präneoplastische Prozesse darstellen, wie fortgeschrittene Leberfibrose, Zirrhose, Virushepatitis, Lebererkrankung bei Neugeborenen oder kongenitale Enzymdefekte, sowie bei Patienten, die eine Begleittherapie (insbesondere mit hepatotoxischen und/oder genotoxischen Eigenschaften) erhalten.

Unter Behandlung mit Micafungin wurden sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit Pilzinfektionen Fälle einer klinisch relevanten Beeinträchtigung der Leberfunktion (Anstieg der Transaminasen und/oder des Gesamtbilirubins auf das Dreifache der oberen Normgrenze) beobachtet. Insgesamt wiesen in den klinischen Studien 8,6% der Patienten unerwünschte Wirkungen an der Leber auf. Wenige Patienten (1,1%, 0,4% schwerwiegend) brachen die Behandlung aufgrund eines hepatischen Ereignisses ab. Bei einigen Patienten wurden jedoch schwerere Leberfunktionsstörungen, Hepatitis oder Leberversagen (einschliesslich Todesfällen) berichtet.

Bei der Anwendung von Micafungin kann es zu anaphylaktischen/anaphylaktoiden Reaktionen bis hin zum Schock kommen. Im Rahmen klinischer Studien wurde über Symptome wie Hautausschlag und Schüttelfrost berichtet. Dabei handelte es sich in der Mehrzahl um Reaktionen leichten oder mässigen Schweregrades, die keine Einschränkung der Behandlung erforderlich machten.

Schwerwiegende Arzneimittelwirkungen wie anaphylaktoide Reaktionen traten während der Behandlung mit Micafungin in 0,2% (6/3028) auf. Unter diesen Umständen ist die Micafungin-Infusion abzubrechen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.

Unter Micafungin wurde selten über eine Hämolyse berichtet, einschliesslich Fällen einer akuten intravasalen Hämolyse oder einer hämolytischen Anämie. Patienten, die während einer Behandlung mit Micafungin Hinweise auf eine Hämolyse entwickeln, sind engmaschig auf eine Verschlechterung dieses Zustandes hin zu überwachen. In solchen Fällen ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Fortsetzung der Micafungin-Therapie zu prüfen.

Micafungin kann eine Niereninsuffizienz bzw. pathologische Nierenfunktionswerte verursachen. Patienten sollten engmaschig hinsichtlich einer Verschlechterung der Nierenfunktion überwacht werden.

In den klinischen Studien war die Inzidenz einiger Nebenwirkungen bei Kindern höher als bei Erwachsenen (z.B. Thrombopenie, Tachykardie, akutes Nierenversagen). Insbesondere zeigten Kinder <1 Jahr etwa zweimal häufiger einen Anstieg von ALT, AST und AP als ältere Kinder. Hierbei sind allerdings die unterschiedlichen Grunderkrankungen im Vergleich zu Erwachsenen und älteren Kindern zu berücksichtigen.

In Tierstudien wurde eine testikuläre Toxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Micafungin kann möglicherweise die männliche Fertilität beim Menschen beeinträchtigen.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen angeborenen Galaktoseintoleranz dürfen dieses Medikament nicht erhalten.

Interaktionen

Micafungin hat ein geringes Potenzial für Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über CYP3A-Enzyme metabolisiert werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Micafungin und Amphotericin B-Desoxycholat war mit einem 30%igen Anstieg der Amphotericin B-Desoxycholat-Exposition verbunden. Da dies klinisch relevant sein kann, sollte die gleichzeitige Anwendung nur erfolgen, wenn der Nutzen klar das Risiko überwiegt; dabei sollte engmaschig auf Zeichen einer Amphotericin B-Desoxycholat-Toxizität geachtet werden. Umgekehrt hatte Amphotericin B keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Micafungin.

Die Plasmaspiegel (AUC) von Itraconazol, Sirolimus und Nifedipin waren bei gleichzeitiger Behandlung mit Micafungin leicht erhöht (um 22%, 21% bzw. 18%). Patienten, die eines dieser Arzneimittel zusammen mit Mycamine erhalten, sind daher auf eine toxische Wirkung von Sirolimus, Nifedipin oder Itraconazol zu überwachen. Bei Bedarf ist die Dosierung von Sirolimus, Nifedipin oder Itraconazol zu reduzieren.

In Interaktionsstudien an gesunden Probanden mit Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Rifampicin, Ciclosporin, Mycophenolatmofetil, Tacrolimus, Sirolimus und Prednisolon ergab sich kein Anhalt für Veränderungen der Pharmakokinetik von Micafungin.

Schwangerschaft/Stillzeit

Über die Anwendung von Micafungin bei schwangeren Patientinnen liegen keine klinischen Daten vor. In Tierstudien passierte Micafungin die Plazentabarriere und induzierte eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Es ist nicht bekannt, ob für den Menschen ein potenzielles Risiko besteht.

Micafungin darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist unbedingt erforderlich.

In Tierstudien wurde Micafungin in die Muttermilch ausgeschieden. Ob Micafungin auch in die menschliche Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt. Es wird empfohlen, während einer Behandlung mit Micafungin nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es kann allerdings zu unerwünschten Reaktionen wie Schwindel oder Schläfrigkeit kommen, welche die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinflussen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die Angaben zum Sicherheitsprofil von Mycamine basieren auf den Daten von 3028 Patienten, die im Rahmen klinischer Studien mit Micafungin behandelt wurden: 2002 Patienten mit Candida-Infektionen (Candidämie, invasive Candidiasis und ösophageale Candidiasis), 375 Patienten mit invasiver Aspergillose (hauptsächlich behandlungsresistente Infektionen) und 651 Fälle einer Prophylaxe systemischer Pilzinfektionen.

Bei den im Rahmen klinischer Studien mit Micafungin behandelten Patienten handelt es sich um eine schwerstkranke Population, die eine Vielzahl anderer Arzneimittel einschliesslich antineoplastisch wirksamer Chemotherapeutika, hochwirksamer systemischer Immunsuppressiva und Breitbandantibiotika benötigte. Diese Patienten litten an verschiedensten, komplexen Grunderkrankungen wie malignen hämatologischen Erkrankungen und HIV-Infektionen, waren Transplantatempfänger und/oder befanden sich auf einer Intensivstation.

Insgesamt kam es bei 32,2% der Patienten zu unerwünschten Wirkungen. Am häufigsten wurde über Übelkeit (2,8%), erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (2,7%), Phlebitis (2,5%, hauptsächlich bei HIV-infizierten Patienten mit peripheren Kathetern), Erbrechen (2,5%) und erhöhte Aspartataminotransferase (2,3%) berichtet.

Zu den schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen wird auch auf die Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» verwiesen.

Nachfolgend werden die unerwünschten Wirkungen nach den verschiedenen Organsystemen unter Verwendung der MedDRA-Terminologie aufgelistet (häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10’000, <1/1000; nicht bekannt: Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar, da Angaben aus der Post-Marketing-Überwachung).

Blut- und Lymphsystem

Häufig: Leukopenie, Anämie, Neutropenie.

Gelegentlich: Eosinophilie, Thrombozytopenie, Panzytopenie.

Selten: Hämolyse, hämolytische Anämie.

Nicht bekannt: disseminierte intravasale Gerinnung.

Immunsystem

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliess­lich anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen).

Stoffwechsel und Ernährung

Häufig: Hypokaliämie, Hypomagnesiämie.

Gelegentlich: Anorexie, Hypocalciämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie, Hypoalbuminämie, Hyperkaliämie.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Ängstlichkeit, Verwirrtheit.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (18%).

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schwindel, Tremor, Geschmacksstörungen, Somnolenz.

Herz

Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie, Bradykardie.

Gefässe

Gelegentlich: Flush, Hypertonie, Hypotonie.

Nicht bekannt: Schock.

Atemwege

Gelegentlich: Dyspnoe.

Gastrointestinaltrakt

Sehr häufig: Diarrhö (26%), Übelkeit (24%), Erbrechen (23%), Bauchschmerzen (10%).

Gelegentlich: Dyspepsie, Obstipation.

Leber/Galle

Häufig: Transaminasenerhöhung, Erhöhung der alkalischen Phosphatase, Bilirubinerhöhung.

Gelegentlich: Erhöhung der γ-GT, Erhöhung der LDH, Ikterus, Cholestase, Hepatomegalie, Hepatitis, Leberversagen.

Haut

Häufig: Hautausschlag, Pruritus.

Gelegentlich: Erythem, Urtikaria.

Nicht bekannt: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom).

Niere und ableitende Harnwege

Gelegentlich: Kreatininanstieg, Harnstoffanstieg, Verschlechterung einer Niereninsuffizienz.

Nicht bekannt: Nierenfunktionsstörungen, akutes Nierenversagen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Fieber, Schüttelfrost, Phlebitis.

Gelegentlich: Schmerzen an der Injektionsstelle, Entzündung im Infusionsbereich, Thrombose an der Injektionsstelle, Hyperhidrosis, periphere Ödeme.

Überdosierung

Erfahrungen mit Überdosierungen von Micafungin gibt es nicht. In klinischen Studien wurden erwachsene Patienten mehrere Tage lang mit Dosen bis zu 8 mg/kg/Tag behandelt (maximale Gesamtdosis: 896 mg), ohne dass es zu toxischen Wirkungen kam, die eine Dosisreduktion erforderlich machten. Im Fall einer Überdosierung sind allgemeine supportive und symptomatische Massnahmen einzuleiten.

Micafungin ist in hohem Masse eiweissgebunden und nicht dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J02AX05

Wirkungsmechanismus

Micafungin bewirkt eine nicht-kompetitive Hemmung der Synthese von 1,3-β-D-Glucan, einem Grundbestandteil der Pilzzellwand, der in Säugetierzellen nicht vorkommt.

Micafungin entfaltet eine fungizide Wirkung gegen die meisten Candida-Spezies.

Resistenzmechanismen

Wie bei allen antimikrobiellen Wirkstoffen sind Fälle verminderter Empfindlichkeit und Resistenz bekannt, und eine Kreuzresistenz mit anderen Echinocandinen kann nicht ausgeschlossen werden. Eine verminderte Empfindlichkeit gegen Echinocandine wurde mit Mutationen im Fks1-Gen, das für die Hauptuntereinheit der Glucansyn­thase codiert, in Verbindung gebracht.

Die Prävalenz von Resistenzen kann für bestimmte Spezies regional und temporär unterschiedlich sein. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – regionale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich.

Breakpoints

Für die Klasse der Echinocandine stehen noch keine standardisierten Methoden zur Empfindlichkeitstestung zur Verfügung. Empfindlichkeitstestungen wurden in Anlehnung an die vom Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) herausgegebene Methode M27–A2 (für Candida-Spezies) vorgenommen.

Etablierte MHK-Breakpoints für Echinocandine gegenüber Candida-Species existieren bisher nicht. Die MHK-Werte für Micafungin sollten daher nicht für eine klinische Prognose herangezogen werden, da eine Korrelation zwischen den MHK-Werten und dem klinischen Behandlungsergebnis nicht etabliert und die klinische Relevanz der MHK’s daher nicht bekannt ist.

Klinische Studien

Candidämie und invasive Candidiasis: In einer randomisierten, multinationalen, doppelblinden Non-inferiority-Studie erhielten n= 392 nicht antimykotisch vorbehandelte Patienten mit Candidämie und/oder invasiver Candidiasis entweder Micafungin (100 mg/Tag bzw. 2 mg/kg/Tag) oder liposomales Amphotericin B (3 mg/kg/Tag) über eine mediane Behandlungsdauer von 15 Tagen (4–42 Tage). Für Micafungin konnte Non-Inferiority gegenüber liposomalem Amphotericin B gezeigt werden.

Die Responserate lag insgesamt (d.h. sowohl komplette als auch partielle Response) unter Micafungin bei 89,6% (181/202), unter liposomalem Amphotericin B bei 89,5% (170/190). Bei den insgesamt 24 Patienten, welche zu Beginn der Behandlung eine Neutropenie aufwiesen, lag die Responserate unter Micafungin bei 75% (liposomales Amphotericin B: 80%).

Die Responseraten für Micafungin waren für Infektionen durch Candida albicans (n= 102) und solche durch non albicans-Species (n= 151) weitgehend vergleichbar (89,2% bzw. 88,1%). Für C. glabrata (n= 23) war die Responserate mit 82,6% geringfügig niedriger als für die übrigen Species.

Ösophageale Candidiasis: In einer randomisierten Doppelblindstudie erhielten n= 518 nicht antimykotisch vorbehandelte Patienten mit ösophagealer Candidiasis entweder Micafungin (150 mg/Tag) oder Fluconazol (200 mg/Tag) über eine mediane Behandlungsdauer von 14 Tagen. Am Behandlungsende wurde ein endoskopischer Schweregrad von 0 (endoskopische Heilung) bei 87,7% (228/260) der Patienten in der Micafungin-Gruppe bzw. 88,0% (227/258) in der Fluconazol-Gruppe beobachtet (95% KI für Differenz: [-5,9%, 5,3%]). Non-Inferiority von Micafungin gegenüber Fluconazol konnte gezeigt werden.

Pharmakokinetik

Absorption

Micafungin ist für die intravenöse Anwendung bestimmt.

Innerhalb eines Dosisbereichs von 12,5 mg bis 200 mg bzw. 3 mg/kg bis 8 mg/kg ist die Pharmakokinetik linear. Es gibt keine Hinweise auf eine systemische Akkumulation nach mehrmaliger Gabe. Das Steady-State wird im Allgemeinen innerhalb von 4–5 Tagen erreicht.

Distribution

Micafungin wird rasch im Gewebe verteilt.

Im Steady-State beträgt das Verteilungsvolumen (Vss) ca. 18–19 l.

Im Plasma wird Micafungin zu >99% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin.

Metabolismus

Im systemischen Kreislauf liegt die Substanz hauptsächlich als unverändertes Micafungin vor. Micafungin weist mehrere Metaboliten auf. Der Metabolit M-5 (Hydroxylierung an der Seitenkette) macht im Plasma 6,5% der applizierten Dosis aus. Die Metaboliten M-1 (Katecholform) und M-2 (Methoxyform von M-1) können im Plasma nur in Spuren nachgewiesen werden. Die Metaboliten leisten keinen Beitrag zur Gesamtwirkung von Micafungin.

Obgleich Micafungin CYP3A in vitro als Substrat dient, zählt die Hydroxylierung durch CYP3A in vivo nicht zu den Haupt-Stoffwechselwegen von Micafungin.

Elimination und Ausscheidung

Nach intravenöser Gabe kommt es zu einem biexponentiellen Absinken der Micafungin-Plasmakonzentrationen.

Die mittlere terminale Halbwertzeit beträgt ca. 10–17 Stunden und bleibt in einem Dosisbereich bis zu 8 mg/kg unverändert. Die Gesamtclearance war ebenfalls dosisunabhängig und betrug bei gesunden Probanden und erwachsenen Patienten 0,15–0,3 ml/min/kg.

Nach einmaliger intravenöser Gabe von 14C-Micafungin (25 mg) wurden bei gesunden Probanden innerhalb eines Zeitraums von 28 Tagen 11,6% der Radioaktivität im Harn und 71,0% im Stuhl nachgewiesen.

Besondere Patientengruppen

Die Clearance von Micafungin war altersabhängig. Ihre Mittelwerte lagen bei jüngeren Kindern (2–11 Jahre) um etwa das 1,3Fache höher als bei älteren Kindern (12–17 Jahre), mit der Folge entsprechend niedrigerer Plasmakonzentration bei jüngeren Kindern. Die bei älteren Kindern gefundenen Werte waren dabei jenen bei Erwachsenen vergleichbar. Bei Frühgeborenen (etwa 26. Schwangerschaftswoche) war die Clearance hingegen etwa 5-mal so hoch wie bei Erwachsenen.

Ältere Patienten: Bei einmaliger Verabreichung von 50 mg in Form einer einstündigen Infusion war die Pharmakokinetik von Micafungin bei älteren Patienten (66–78 Jahre) ähnlich wie bei jüngeren (20–24 Jahre).

Patienten mit Leberinsuffizienz: In einer Studie an Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassifikation 7–9) (n= 8) unterschied sich die Pharmakokinetik von Micafungin nicht signifikant von jener bei gesunden Probanden (n= 8).

In einer Studie an Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score 10–12 (n= 8) wurden im Vergleich zu gesunden Freiwilligen (n= 8) niedrigere Micafungin-Konzentrationen und höhere Konzentrationen des Hydroxid-Metaboliten (M-5) gesehen. Diese Daten sind nicht ausreichend, um eine Dosierungsempfehlung für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz zu erlauben.

Patienten mit Niereninsuffizienz: Eine schwere Niereninsuffizienz (Glomeruläre Filtrationsrate [GFR] <30 ml/min) hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Micafungin.

Geschlecht/ethnische Zugehörigkeit: Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit (Kaukasier, Schwarze, Orientalen) hatten keinen signifikanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Micafungin. Aufgrund dieser Merkmale ist keine Anpassung der Micafungindosis erforderlich.

Präklinische Daten

Chronische Toxizität

Toxische Effekte von Micafungin nach wiederholter intravenöser Dosierung bei Ratten und/oder Hunden zeigten sich in Leber, Harnwegen, Erythrozyten und den männlichen Reproduktionsorganen. Die Expositionen, bei denen diese Wirkungen nicht auftraten (NOAEL), lagen im Bereich der klinischen Exposition oder darunter. Somit muss mit dem Auftreten dieser unerwünschten Reaktionen auch bei der klinischen Anwendung von Micafungin beim Menschen gerechnet werden.

Mutagenität und Kanzerogenität

Micafungin zeigte in Standarduntersuchungen zur Genotoxizität, einschliesslich einer in vitro-Studie zur ausserplanmässigen DNA-Synthese (UDS-Test) an Hepatozyten der Ratte, weder eine in vitro noch in vivo Mutagenität oder Klastogenität.

Bei Ratten entwickelten sich zeit- und dosisabhängig präneoplastische Hepatozyten (FAH) und hepatozelluläre Tumore. Die nach einer Behandlung von ≥13 Wochen beobachteten FAH waren auch nach Absetzen der Behandlung über 13 Wochen nicht reversibel und bildeten sich nach einer behandlungsfreien Periode, die der Lebenserwartung von Ratten entspricht, zu hepatozellulären Tumoren aus. Es wurden keine Standard-Karzinogenizitätsstudien durchgeführt. Die Entwicklung der FAH wurde allerdings bei weiblichen Ratten bis zu 20 bzw. 18 Monate nach Ende einer 3- bzw. 6-monatigen Behandlung beobachtet. Beide Studien zeigten eine erhöhte Inzidenz/Anzahl hepatozellulärer Tumore nach 18 und 20 Monaten behandlungsfreier Zeit in der Gruppe mit hoher Dosierung von 32 mg/kg/Tag sowie in einer Gruppe mit niedrigerer Dosierung (auch wenn nicht statistisch signifikant). Die Plasmaexposition am vermutlichen Schwellenwert für Tumorentwicklung bei Ratten (d.h. die Dosis, bei der keine FAH und Lebertumore nachgewiesen wurden) befand sich im selben Bereich wie die klinische Exposition. Die Relevanz des hepatokarzinogenen Potenzials von Micafungin für die therapeutische Anwendung beim Menschen ist nicht bekannt.

Reproduktionstoxizität

In Studien zur Reproduktionstoxizität und Entwicklung wurde ein verringertes Geburtsgewicht der Jungtiere beobachtet. Bei Gabe von 32 mg/kg/Tag abortierte ein Kaninchen. In männlichen Ratten, die über neun Wochen intravenös behandelt wurden, zeigten sich eine Vakuolisierung der Epithelzellen des Nebenhodengangs, ein erhöhtes Nebenhodengewicht und eine Verringerung der Spermienzahl (um 15%). Diese Veränderungen traten allerdings bei Studien mit einer Dauer von 13 bzw. 26 Wochen nicht auf. Beim erwachsenen Hund kam es nach einer verlängerten Behandlung über 39 Wochen, jedoch nicht nach einer 13-wöchigen Behandlung, zu einer Atrophie der Hodenkanälchen mit Vakuolisierung des Keimepithels und einer Verringerung der Spermienzahl in den Nebenhoden. Bei heranwachsenden Hunden wurden am Ende einer 39-wöchigen Behandlung keine dosisabhängigen Läsionen von Hoden und Nebenhoden beobachtet. Allerdings zeigte sich nach einer 13-wöchigen behandlungsfreien Periode eine dosisabhängige Zunahme dieser Läsionen. Keine Störung der männlichen oder weiblichen Fertilität wurde in der Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder zusammen mit ihnen infundiert werden.

Haltbarkeit und Lagerungshinweise

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Ungeöffnete Durchstechflaschen

Nicht über 25 °C lagern.

Rekonstituiertes Konzentrat in der Durchstechflasche

Bei Rekonstitution mit Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9%) oder Glucose-Lösung 50 mg/ml (5%) zur Infusion wurde die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität bei 25 °C bis zu 48 Stunden nachgewiesen.

Verdünnte Infusionslösung

Bei Verdünnung mit Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9%) oder Glucose-Lösung 50 mg/ml (5%) zur Infusion wurde die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität bei 25 °C unter Lichtschutz über 96 Stunden nachgewiesen.

Mycamine enthält keine Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischer Sicht sind rekonstituierte und verdünnte Lösungen sofort anzuwenden. Die Lösung darf normalerweise höchstens 24 Stunden bei 2–8 °C aufbewahrt werden, sofern die Rekonstitution und die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden haben.

Hinweise für die Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Ausser mit den nachstehend aufgeführten Arzneimitteln darf Mycamine nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder zusammen mit ihnen infundiert werden. Die Substanz ist unter Beachtung aseptischer Bedingungen und bei Raumtemperatur wie folgt zu rekonstituieren und zu verdünnen:

1. Kunststoffkappe von der Durchstechflasche entfernen und Stopfen mit Alkohol desinfizieren.

2. 5 ml Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9%) zur Infusion oder Glucose-Lösung 50 mg/ml (5%) zur Infusion (aus einer 100-ml-Infusionsflasche oder einem 100-ml-Infusionsbeutel) sind langsam und unter aseptischen Bedingungen entlang der Innenwand der Durchstechflasche zu injizieren. Schaumbildung kann nicht vermieden werden, sollte aber unbedingt auf ein Mindestmass beschränkt werden. Um die benötigte Dosis (in mg) zu erreichen, ist der Inhalt einer ausreichenden Zahl von Mycamine Durchstechflaschen zu rekonstituieren (siehe nachstehende Tabelle).

3. Durchstechflasche leicht drehen, NICHT SCHÜTTELN. Das Pulver wird vollständig gelöst. Das Konzentrat ist sofort zu verwenden. Die Durchstechflaschen sind zur einmaligen Verwendung bestimmt. Nicht verbrauchtes rekonstituiertes Konzentrat ist daher unverzüglich zu entsorgen.

4. Aus jeder Durchstechflasche ist das gesamte rekonstituierte Konzentrat zu entnehmen und in die Infusionsflasche/den Infusionsbeutel, der/dem das Lösungsmittel entnommen wurde, zurückzuführen. Die verdünnte Infusionslösung ist sofort zu verwenden. Bei Verdünnung nach diesen Anweisungen ist die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität bei 25 °C unter Lichtauschluss für eine Zeitspanne von 96 Stunden belegt.

5. Zum Dispergieren der verdünnten Lösung ist die Infusionsflasche/der Infusionsbeutel vorsichtig auf den Kopf zu stellen. Zur Vermeidung von Schaumbildung darf sie/er NICHT geschüttelt werden. Trübe oder ausgefällte Lösungen dürfen nicht verwendet werden.

6. Zum Schutz gegen Lichteinwirkung ist die Infusionsflasche/der Infusionsbeutel mit der verdünnten Infusionslösung in einen verschliessbaren, lichtundurchlässigen Beutel zu stellen.

Herstellung der Infusionslösung

Tabelle 3

Dosis  Benötigte  Hinzuzu-      Volumen    Endkon-  
(mg)   Anzahl     fügendes      (Konzen-   zentra-  
       Mycamine-  Volumen       tration)   tion der 
       Durch-     an Natrium-   rekonsti-  Standard-
       stech-     chlorid       tuiertes   infusion 
       flaschen   (0,9%)- oder  Pulver     (ergänzt 
       (mg/       Glucose                  auf      
       Flasche)   (5%)-Lösung              100 ml)  
                  pro Durch-                        
                  stechflasche                      
50     1× 50      5 ml          ca. 5 ml   0,5 mg/ml
                                (10 mg/ml)          
100    1× 100     5 ml          ca. 5 ml   1,0 mg/ml
                                (20 mg/ml)          
150    1× 100 +   5 ml          ca. 10 ml  1,5 mg/ml
       1× 50                                        
200    2× 100     5 ml          ca. 10 ml  2,0 mg/ml

Nach Rekonstitution und Verdünnung soll die Lösung über ca. 1 Stunde intravenös infundiert werden.

Zulassungsnummer

60724 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.

Stand der Information

Juli 2011.

Verwendung dieser Informationen

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