Fycompa Filmtabl 8 Mg 28 Stk

Fycompa Filmtabl 8 Mg 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Perampanelum.

Hilfsstoffe: Lactosum, Excip. pro compr. obduct. 10 mg und 12 mg: Color. E132.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 2 mg: orange, runde, bikonvexe Tablette, auf der Oberseite mit der Prägung Є 275 versehen, auf der Unterseite geprägt mit der Ziffer 2.

Filmtabletten zu 4 mg: rote, runde, bikonvexe Tablette, auf der Oberseite mit der Prägung Є 277 versehen, auf der Unterseite geprägt mit der Ziffer 4.

Filmtabletten zu 6 mg: rosarote, runde, bikonvexe Tablette, auf der Oberseite mit der Prägung Є 294 versehen, auf der Unterseite geprägt mit der Ziffer 6.

Filmtabletten zu 8 mg: violette, runde, bikonvexe Tablette, auf der Oberseite mit der Prägung Є 295 versehen, auf der Unterseite geprägt mit der Ziffer 8.

Filmtabletten zu 10 mg: grüne, runde, bikonvexe Tablette, auf der Oberseite mit der Prägung Є 296 versehen, auf der Unterseite geprägt mit der Ziffer 10.

Filmtabletten zu 12 mg: blaue, runde, bikonvexe Tablette, auf der Oberseite mit der Prägung Є 297 versehen, auf der Unterseite geprägt mit der Ziffer 12.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Fycompa ist angezeigt als

  • Zusatztherapie fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Epilepsiepatienten ab 12 Jahren.
  • Zusatztherapie bei primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Epilepsiepatienten ab 12 Jahren.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene und Jugendliche ab einem Alter von mindestens 12 Jahren

Fycompa muss entsprechend dem individuellen Ansprechen des Patienten titriert werden, um das Verhältnis von Wirksamkeit und Verträglichkeit zu optimieren.

Zwischen den Dosiserhöhungen sollte immer jeweils ein Zeitintervall von mindestens einer oder mindestens zwei Wochen liegen in Abhängigkeit von der Basis- bzw. Begleitmedikation (siehe unten stehende Empfehlungen sowie auch Abschnitt «Interaktionen») sowie dem individuellen Nutzen-Risiko Verhältnis.

Fokale Anfälle:

Perampanel ist in der Behandlung fokaler Anfälle in Dosen von 4 bis 12 mg/Tag wirksam. Jedoch sollte aufgrund der dosisabhängig zunehmenden Nebenwirkungen primär eine Dosis zwischen 4 mg/Tag bis 8 mg/Tag gewählt werden.

Die Behandlung mit Fycompa sollte mit einer Dosis von 2 mg/Tag begonnen werden. Die Dosis kann je nach klinischem Ansprechen und der Verträglichkeit in jeweils 2 mg Schritten (gemäss unten stehenden Empfehlungen in Intervallen von einer respektive zwei Wochen) bis auf eine Erhaltungsdosis von 4 mg/Tag bis 8 mg/Tag erhöht werden. In Einzelfällen kann im Falle einer mit dieser Dosis nicht ausreichenden Anfallskontrolle, in Abhängigkeit von der individuellen Verträglichkeit, eine weitere Aufdosierung in 2 mg Schritten in den oben bzw. auch unten genannten Zeitintervallen bis maximal 12 mg/Tag erfolgen, immer unter sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses.

Primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle:

Perampanel ist bei primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen in Dosen von bis zu 8 mg/Tag wirksam. Die Behandlung mit Fycompa sollte mit einer Dosis von 2 mg/Tag begonnen werden. Die Dosis kann je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit in jeweils 2 mg Schritten (gemäss unten stehenden Empfehlungen in Intervallen von einer respektive zwei Wochen) bis auf eine Erhaltungsdosis von 8 mg/Tag erhöht werden. In Abhängigkeit vom individuellen klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit kann eine weitere schrittweise Aufdosierung bis maximal 12 mg/Tag erfolgen, was bei einzelnen Patienten wirksam sein kann (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Wirksamkeit – primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle»).

Intervalle der Aufdosierung

Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel nicht verkürzen (siehe Abschnitt «Interaktionen»), sollte nicht früher als in 2-wöchigen Abständen titriert werden.

Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel verkürzen (siehe Abschnitt «Interaktionen»), sollte nicht früher als in 1-wöchigen Abständen titriert werden.

Art der Anwendung

Fycompa sollte einmal täglich beim Schlafengehen eingenommen werden. Die Filmtablette ist als ganzes mit einem Glas Wasser einzunehmen; sie sollte weder zerkaut, noch zerstossen oder geteilt werden. Die Filmtabletten haben keine Bruchrille und können nicht halbiert werden.

Fycompa kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Beim Absetzen von Fycompa sollte die Dosis schrittweise reduziert werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei einmalig vergessener Einnahme sollte der Patient warten und seine nächste Dosis wie vorgesehen einnehmen, da Perampanel eine lange Halbwertszeit besitzt.

Wenn mehr als eine Dosis über einen zusammenhängenden Zeitraum von weniger als 5 Halbwertszeiten vergessen wurde (3 Wochen bei Patienten, die keine den Perampanel-Metabolismus induzierende Antiepileptika einnehmen, 1 Woche bei Patienten, die den Perampanel-Metabolismus induzierende Antiepileptika einnehmen (siehe «Interaktionen»), ist zu erwägen, die Behandlung von der letzten Dosisstufe ausgehend neu zu beginnen.

Wenn ein Patient Perampanel über einen zusammenhängenden Zeitraum von mehr als 5 Halbwertszeiten nicht mehr eingenommen hat, wird empfohlen, die weiter oben für die Behandlungseinleitung gegebenen Empfehlungen zu befolgen.

Jugendliche

Bei Jugendlichen ist auf Anzeichen von Veränderungen im Verhalten zu achten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu Suizidalität und Aggression).

Kinder unter 12 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fycompa bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht gezeigt. Die Anwendung dieses Arzneimittels in dieser Altersgruppe wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu Suizidalität und Aggression).

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

In klinischen Studien mit Fycompa bei Epilepsie wurde keine ausreichende Zahl von Patienten ab 65 Jahren eingeschlossen, um feststellen zu können, ob diese anders als jüngere Patienten ansprechen. Das Nutzen-Risiko Verhältnis bzw. die Notwendigkeit der Anwendung von Perampanel bei älteren Patienten muss sehr sorgfältig abgewogen werden, da insbesondere bei polymedizierten, älteren Patienten zusätzlich das Potential für Arzneimittelinteraktionen in besonderer Weise zu berücksichtigen ist. Darüber hinaus siehe bitte auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», insbesondere zu Gleichgewichts- und Koordinationsstörungen sowie Sturzrisiko.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von Fycompa bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung oder bei Hämodialysepatienten ist kontraindiziert (siehe auch Abschnitt «Kontraindikationen» sowie «Präklinische Daten»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Leberfunktion sollten Dosiserhöhungen anhand des klinischen Ansprechens und der Verträglichkeit vorgenommen werden in einem Zeitintervall von mindestens zwei Wochen. Die Behandlung kann mit 2 mg begonnen und sollte in Dosisstufen von 2 mg jeweils im Abstand von mindestens 2 Wochen je nach Verträglichkeit und Wirksamkeit auftitriert werden bis auf höchstens 8 mg. Die Perampanel-Dosis sollte bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung 8 mg also nicht überschreiten. Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen» sowie «Präklinische Daten»).

Kontraindikationen

  • Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Perampanel oder einem der Hilfsstoffe.
  • Mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung und bei Hämodialysepatienten.
  • Schwere Leberfunktionsstörung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Klinische Verschlechterung, Suizidrisiko und Verhaltensänderungen: Notwendigkeit von engmaschigem Monitoring und bei Bedarf rechtzeitigen Änderungen der Therapiestrategie

Es gibt Hinweise, dass bei Epileptikern ein erhöhtes Risiko für Suizidalität besteht. Eine im Januar 2008 veröffentlichte Analyse der FDA (USA) bzgl. der Daten aus 199 placebokontrollierten klinischen Studien mit insgesamt 11 Antiepileptika fand für Patienten mit Epilepsie unter diesen Präparaten ein 3,6-fach höheres Risiko für Suizidalität als unter Placebo. Die einzelnen untersuchten Substanzen unterschieden sich dabei nicht in relevanter Weise bezüglich ihres Risikos für Suizidalität. In dieser Analyse war die Risikoerhöhung bei Patienten mit Epilepsie sogar stärker ausgeprägt als bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen (wie z.B. bipolaren Störungen), wo eine Risikoerhöhung auf das 1,6-fache gefunden wurde. Insgesamt wurden unter den Antiepileptika in allen Indikationen Suizidgedanken oder suizidales Verhalten bei 0,43% der Behandelten beobachtet, unter Placebo hingegen nur in 0,22%.

Deshalb sollten Patienten auf Anzeichen von Veränderungen im Verhalten, z.B. erhöhte Irritierbarkeit, Gereiztheit, Veränderungen in der Stimmung, Feindseligkeit, neues Auftreten oder Verstärkung von aggressivem Verhalten bis hin zu Drohungen und fremdaggressiven Handlungen, sowie auf Anzeichen für das Auftreten von suizidalen Gedanken sehr gut und engmaschig überwacht werden.

Die bisher verfügbaren Daten können die Möglichkeit eines erhöhten Risikos für Fycompa nicht ausschliessen.

Patienten, die Fycompa zur Behandlung einer Epilepsie erhalten, sollten daher insbesondere zu Beginn eines neuen Behandlungszyklus oder bei einer Dosis- bzw. Plasmaspiegeländerungen (Eintitrierung, Dosiserhöhungen, aber auch Ausschleichen sowie bei möglichen Veränderungen der Plasmaspiegel durch Veränderungen der Begleitmedikationen) hinsichtlich einer klinischen Verschlechterung (einschliesslich der Entwicklung von neuen Symptomen) und Suizidalität engmaschig überwacht werden.

Bestimmte Patientengruppen, wie Patienten mit suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken in der Anamnese und junge Erwachsene, scheinen ein höheres Risiko für Suizidgedanken oder Suizidversuche aufzuweisen und sollten daher während der Behandlung streng überwacht werden. Dies gilt insbesondere auch für Patienten, bei welchen solche Symptome unmittelbar vor Einleitung der Therapie beobachtet wurden.

Bei Patienten mit einer klinischen Verschlechterung des Zustands (einschliesslich der Entwicklung von neuen Symptomen) und/oder dem Auftreten von Suizidalität ist ein Wechsel der Therapie in Erwägung zu ziehen, insbesondere wenn diese Symptome ausgeprägt sind, abrupt auftreten oder nicht zur ursprünglichen Symptomatik des Patienten gehörten. In solchen Fällen kann auch ein Absetzen der Medikation erforderlich werden.

Es muss in jedem Fall umgehend eine angemessene Therapie in Betracht gezogen werden. Patienten und deren Betreuer sollten angewiesen werden, sofort fachärztlichen Rat einzuholen, wenn sich Anzeichen von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten oder auch fremdaggressiven Verhaltensweisen ergeben.

Dies gilt in besonderer Weise für die Gruppe der adoleszenten Patienten. Für Jugendliche (12 bis 18 Jahre) zeigte sich eine höhere Inzidenz neuropsychiatrischer Ereignisse, insbesondere ein vermehrtes Auftreten von Aggressionen, von psychotischen Störungen, von verstärkter Irritierbarkeit und suizidalem Verhalten.

Patienten (und deren Betreuer) sollten auf die Notwendigkeit einer Überwachung im Hinblick auf das Auftreten von Suizidgedanken, suizidalem Verhalten oder selbst – bzw. fremdschädigenden Absichten hingewiesen werden. Im Falle des Auftretens derartiger Symptome sollte sofort der Arzt konsultiert werden.

Erkrankungen des Nervensystems

Perampanel kann Schwindel und Somnolenz hervorrufen und deshalb die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen stark beeinträchtigen (siehe Abschnitt «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).

Aggression

Über Fälle von Aggression wurde berichtet. Es liegt eine Dosisabhängigkeit vor, da unter höheren Dosen häufiger darüber berichtet wurde. Diese wurden häufiger bei Jugendlichen als bei Erwachsenen beobachtet. Daher sollte die Dosis titriert werden und bei anhaltender Aggressionssymptomatik eine Dosisreduktion und ggf. Therapiebeendigung erwogen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Diese Fälle und die Massnahmen sind vorab mit einem Facharzt zu besprechen und zu planen.

Die meisten dieser Ereignisse waren in den klinischen Studien leicht oder mässig ausgeprägt und bildeten sich entweder spontan oder nach Dosisanpassung wieder zurück. In einigen Fällen wurde aber über eine stark ausgeprägte Aggression berichtet, die zum Therapieabbruch führte. Es wird empfohlen, Patienten (und Betreuer) zu Behandlungsbeginn über das mögliche Auftreten erhöhter Reizbarkeit, Aggression und depressiver Verstimmungen zu informieren (siehe entsprechenden Abschnitt «Klinische Verschlechterung, Suizidrisiko und Verhaltensänderungen: Notwendigkeit von engmaschigem Monitoring und bei Bedarf rechtzeitigen Änderungen der Therapiestrategie»).

Sturzrisiko

Es besteht ein erhöhtes Sturzrisiko, insbesondere bei älteren Patienten. Die Ursache ist unklar, Gleichgewichtsstörungen, Schwindel und Benommenheit als mögliche Nebenwirkungen könnten beteiligt sein. Patienten und Betreuer müssen diesbezüglich aufmerksam sein, insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei Änderungen der Dosis und/oder der Begleitmedikation (inklusive Änderungen der Dosis der Begleitmedikation).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Gleichzeitige Anwendung von CYP3A-induzierenden Antiepileptika

Fokale Anfälle:

Die Ansprechraten nach zusätzlicher Gabe von Perampanel in fixen Dosen waren geringer, wenn die Patienten gleichzeitig CYP3A-induzierende Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Oxcarbazepin) erhielten, als bei Patienten, die gleichzeitig mit nicht-enzyminduzierenden Antiepileptika behandelt wurden. Die 50%-Responderraten in den 4-mg-, 8-mg- und 12-mg-Gruppen betrugen bei Kombination mit enzyminduzierenden Antiepileptika 23,0%, 31,5% bzw. 30,0% gegenüber 33,3%, 46,5% bzw. 50,0%, wenn Perampanel zusammen mit nicht-enzyminduzierenden Antiepileptika gegeben wurde. Das Ansprechen der Patienten ist zu überwachen, wenn diese von gleichzeitig angewendeten nicht-enzyminduzierenden Antiepileptika auf enzyminduzierende Substanzen oder umgekehrt umgestellt werden. Je nach individuellem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit kann die Dosis um jeweils 2 mg erhöht oder reduziert werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle:

Die Ansprechraten nach zusätzlicher Gabe von Perampanel in fixen Dosen von 8 mg waren geringer, wenn die Patienten gleichzeitig CYP3A-induzierende Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Oxcarbazepin) erhielten, als bei Patienten, die gleichzeitig mit nicht-enzyminduzierenden Antiepileptika behandelt wurden. Die 50%-Responderrate betrug bei Kombination mit enzyminduzierenden Antiepileptika 22,2% gegenüber 69,4%, wenn Perampanel zusammen mit nicht-enzyminduzierenden Antiepileptika gegeben wurde. Die Anzahl der Patienten, die Perampanel mit enzyminduzierende Antiepileptika einnahmen war jedoch klein (n = 9).

Sonstige gleichzeitig angewendete (nicht zu den Antiepileptika gehörende) Cytochrom P450-Induktoren oder -Inhibitoren

Wenn Cytochrom P450-Induktoren oder -Inhibitoren zusätzlich angewendet oder abgesetzt werden, sollten die Patienten hinsichtlich Verträglichkeit und klinischem Ansprechen engmaschig überwacht werden, da die Perampanel-Plasmaspiegel abfallen bzw. ansteigen können; die Perampanel-Dosis ist gegebenenfalls entsprechend anzupassen.

Orale Kontrazeptiva

Aufgrund der nachgewiesenen Interaktion mit Levonorgestrel kann die Wirksamkeit gestagenhaltiger oraler Kontrazeptiva grundsätzlich herabgesetzt sein (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Dies ist zu berücksichtigen und es wird empfohlen eine zusätzliche, nicht-hormonelle Verhütungsmethode (Intrauterinpessar (IUP), Kondom) anzuwenden.

Missbrauchspotential

Bei Patienten mit Suchtmittelmissbrauch in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte auf Symptome eines Missbrauchs von Perampanel überwacht werden.

Behandlungsende

Zur Minimierung einer möglichen Gefahr von Rebound-Anfällen wird ein ausschleichendes Absetzen empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Aufgrund seiner langen Halbwertszeit und des nachfolgend langsamen Rückgangs der Plasmakonzentrationen kann Perampanel jedoch auch abrupt abgesetzt werden, falls dies absolut notwendig ist.

Lactoseintoleranz

Fycompa enthält Lactose. Deshalb sollten Patienten mit seltener heriditärer Galactoseintoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

In-vitro Daten

Arzneimittelmetabolismus Enzyminhibition

In humanen Lebermikrosomen hatte Perampanel (30 µmol/l) bei den wichtigsten hepatischen CYP- und UGT-Enzymen eine schwach hemmende Wirkung auf CYP2C8 und UGT1A9.

Arzneimittelmetabolismus Enzyminduktion

Verglichen mit Positivkontrollen (einschliesslich Phenobarbital, Rifampicin), wurde für Perampanel bei den wichtigsten hepatischen CYP und UGT-Enzymen eine schwach induzierende Wirkung auf CYP2B6 (30 µmol/l) und CYP3A4/5 (≥3 µmol/l) in gezüchteten humanen Hepatozyten gefunden.

In-vivo Daten

CYP3A-Substrate

Bei gesunden Probanden bewirkte Fycompa (6 mg/Tag über 20 Tage) eine Abnahme der AUC von Midazolam um 13%. Eine grössere Abnahme der Exposition gegenüber Midazolam (oder anderen sensitiven CYP3A-Substraten) kann bei höheren Fycompa-Dosen nicht ausgeschlossen werden.

Cytochrom P450-Induktoren

Bei starken Induktoren von Cytochrom P450 wie Rifampicin und Hypericum ist mit einer Abnahme der Perampanel-Konzentrationen zu rechnen. Felbamat vermindert nachweislich die Konzentrationen bestimmter Arzneistoffe und könnte auch die Perampanel-Konzentrationen vermindern.

Cytochrom P450-Inhibitoren

Bei gesunden Probanden erhöhte der CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol (400 mg/Tag über 10 Tage) die AUC von Perampanel um 20% und verlängerte die Halbwertszeit von Perampanel um 15% (67,8 h gegenüber 58,4 h). Stärkere Wirkungen können nicht ausgeschlossen werden, wenn Perampanel mit einem CYP3A-Inhibitor mit längerer Halbwertszeit als Ketoconazol kombiniert wird oder wenn der Inhibitor über eine längere Behandlungsdauer angewendet wird. Starke Inhibitoren anderer Cytochrom P450-Isoformen könnten die Perampanel-Konzentrationen möglicherweise ebenfalls erhöhen.

Levodopa

Bei gesunden Probanden hatte Fycompa (4 mg/Tag über 19 Tage) keinen Einfluss auf die Cmax oder die AUC von Levodopa.

Antiepileptika

Mögliche Wechselwirkungen zwischen Fycompa (bis zu 12 mg/Tag) und anderen Antiepileptika (AED) wurden in klinischen Studien untersucht und in der populations-pharmakokinetischen Analysen von vier gepoolten Phase-3-Studien, mit Patienten mit fokalen sowie primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, beurteilt. Die Auswirkungen dieser Wechselwirkungen auf die durchschnittliche Steady-State-Konzentration werden in der folgenden Tabelle zusammengefasst (die in der Tabelle angegebenen Werte basieren auf populationskinetischen Modellen).

Gleichzeitig angewendetes AEDEinfluss des AED auf die Perampanel-KonzentrationEinfluss von Perampanel auf die AED-Konzentration
CarbamazepinAbnahme auf ein Drittel<10% Abnahme
Clobazamkein Einfluss<10% Abnahme
Clonazepamkein Einflusskein Einfluss
Lamotriginkein Einfluss<10% Abnahme
Levetiracetamkein Einflusskein Einfluss
OxcarbazepinAbnahme auf die Hälfte35% Zunahme1)
Phenobarbitalkein Einflusskein Einfluss
PhenytoinAbnahme auf die Hälftekein Einfluss
Topiramat20% Abnahmekein Einfluss
Valproinsäurekein Einfluss<10% Abnahme
Zonisamidkein Einflusskein Einfluss

1) Der aktive Metabolit Monohydroxycarbazepin wurde nicht untersucht.

Für einige als Enzyminduktoren bekannte Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Oxcarbazepin) wurde gezeigt, dass sie die Perampanel-Clearance erhöhen und folglich die Plasmakonzentrationen von Perampanel vermindern.

Carbamazepin, ein bekanntermassen potenter Enzyminduktor, führte in einer bei gesunden Probanden durchgeführten Studie zu einer Abnahme der Perampanelspiegel um zwei Drittel.

Ein ähnliches Ergebnis fand sich in einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen und Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, die in placebokontrollierten klinischen Studien Perampanel in einer Dosierung von bis zu 12 mg/Tag erhielten. Die Gesamtclearance von Fycompa war erhöht, wenn es zusammen mit Carbamazepin (3-fach), Phenytoin (2-fach) und Oxcarbazepin (2-fach), bekannte Induktoren von Metabolisierungsenzymen, angewendet wurde (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Dieser Effekt ist bei der zusätzlichen Anwendung bzw. beim Absetzen dieser Antiepileptika im Rahmen des Therapieschemas eines Patienten zu berücksichtigen und bei der Therapieführung zu beachten.

In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen, die in placebokontrollierten klinischen Studien Perampanel in einer Dosierung von bis zu 12 mg/Tag erhielten und Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen mit bis zu 8 mg/Tag, hatte Fycompa in der höchsten untersuchten Perampaneldosis (8 resp. 12 mg/Tag) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von Clonazepam, Levetiracetam, Phenobarbital, Phenytoin, Topiramat, Zonisamid, Carbamazepin, Clobazam, Lamotrigin und Valproinsäure.

Die an der Epilepsie-Patientenpopulation durchgeführte pharmakokinetische Analyse zeigte, dass Perampanel die Clearance von Oxcarbazepin um 26% vermindert. Oxcarbazepin wird von der zytosolischen Reduktase rasch in den aktiven Metaboliten Monohydroxycarbazepin umgewandelt. Der Einfluss von Perampanel auf die Monohydroxycarbazepin-Konzentrationen ist nicht bekannt.

Perampanel wird unabhängig von anderen AED entsprechend der klinischen Wirkung dosiert.

Orale Kontrazeptiva

Aufgrund der nachgewiesenen Interaktion mit Levonorgestrel kann die Wirksamkeit gestagenhaltiger oraler Kontrazeptiva grundsätzlich herabgesetzt sein. Es wird empfohlen eine zusätzliche, nicht-hormonelle Verhütungsmethode (Intrauterinpessar (IUP), Kondom) anzuwenden.

Bei gesunden Frauen bewirkte Fycompa in einer kontrollierten klinischen Studie bei Gabe von 12 mg (jedoch nicht bei 4 oder 8 mg/Tag) über 21 Tage zusammen mit einem kombinierten oralen Kontrazeptivum nachweislich eine Abnahme der Levonorgestrel-Exposition (die mittleren Cmax- und AUC-Werte nahmen um jeweils 40% ab). Die AUC-Werte von Ethinylestradiol wurden von Fycompa 12 mg nicht beeinflusst, während die Cmax um 18% abnahm. Die Möglichkeit einer verminderten Wirksamkeit gestagenhaltiger oraler Kontrazeptiva ist bei Mädchen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die Fycompa benötigen, generell in angemessener Weise zu berücksichtigen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Alkohol

Die Wirkungen von Perampanel auf Tätigkeiten, die Aufmerksamkeit und Vigilanz erfordern, waren zu den Eigenwirkungen von Alkohol additiv oder sogar supraadditiv. Die Mehrfachdosierung von Perampanel 12 mg/Tag verstärkte die Wirkungen von Alkohol auch bezüglich Wachsamkeit und Aufmerksamkeit und erhöhte das Niveau von Wut, Verwirrtheit und Depression (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Diese Wirkungen können auch beobachtet werden, wenn Fycompa in Kombination mit anderen, das Zentralnervensystem (ZNS) dämpfenden Substanzen, verwendet wird.

Pädiatrische Population

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur mit Erwachsenen durchgeführt. Die diesbezügliche Datenlage in der pädiatrischen Population ist begrenzt:

In einer populations-pharmakokinetischen Analyse jugendlicher Patienten in den klinischen Studien der Phase 3 wurden keine nennenswerten Unterschiede zwischen dieser Population und der Gesamtpopulation gefunden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter und Kontrazeption

Die Anwendung von Fycompa bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Kontrazeption anwenden, wird nicht empfohlen. Aufgrund der nachgewiesenen Interaktion mit Levonorgestrel kann die Wirksamkeit gestagenhaltiger oraler Kontrazeptiva herabgesetzt sein (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Fertilität

Die Wirkung von Perampanel auf die Fertilität wurde beim Menschen nicht untersucht. In Tierstudien beobachtete Effekte hatten keine Auswirkungen auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Schwangerschaft

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschafts-Ausgänge) über die Anwendung von Perampanel bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen bei Ratten oder Kaninchen, jedoch wurde bei Ratten bei Gabe maternal-toxischer Dosen Embryotoxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Studien mit säugenden Ratten zeigten, dass Perampanel und/oder seine Metaboliten in die Milch übergehen (für Details siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Es ist nicht bekannt, ob Perampanel bei Menschen in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kleinkind kann nicht ausgeschlossen werden. Unter Abwägung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Therapievorteils für die Frau muss entschieden werden, ob abgestillt oder die Therapie mit Fycompa abgebrochen wird.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Fycompa hat einen starken Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Perampanel kann unter anderem Benommenheit, Schwindel, Schläfrigkeit, Übelkeit, verstärkte Reizbarkeit und Irritierbarkeit hervorrufen und kann daher die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, stark beeinträchtigen. Die Patienten sind anzuweisen, so lange kein Fahrzeug zu führen, keine Maschinen zu bedienen und keine sonstigen potenziell gefährlichen Aktivitäten zu betreiben bzw. Tätigkeiten zu verrichten, bis untersucht bzw. bekannt ist, ob Perampanel ihre Fähigkeit zur Verrichtung dieser beeinflusst.

Unerwünschte Wirkungen

Insgesamt erhielten in allen kontrollierten und nicht-kontrollierten Studien mit Patienten mit fokalen Anfällen 1639 Patienten Perampanel, wovon 1'147 während 6 Monaten und 703 länger als 12 Monate behandelt wurden.

In den kontrollierten und nicht-kontrollierten Studien mit Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen erhielten 114 Patienten Perampanel, davon 68 während 6 Monaten und 36 länger als 12 Monate.

Fokale Anfälle:

Unerwünschte Wirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten: In kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 lag die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die randomisiert wurden, um Perampanel in den empfohlenen Dosen von 4 mg, 8 mg und 12 mg/Tag zu erhalten bei 2,9%, 7,7% und 19,2% und bei 4,8% bei Patienten der Placebogruppe. Schwindel und Somnolenz waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>10% in der gesamten Perampanel Gruppe und häufiger unter Placebo), die zum Therapieabbruch führten.

Primär generalisierte Anfälle:

In der kontrollierten Phase 3 Studie der primär generalisierten tonisch-klonischen Anfälle betrug die Abbruchrate in der für die Perampanel-Gruppe (bis 8 mg/d) aufgrund von unerwünschten Wirkungen 4,9%, in der Placebo-Gruppe 1,2%. Schwindel war die häufigste unerwünschte Wirkung, die zum Therapieabbruch führte (>2% in der gesamten Perampanel Gruppe und häufiger unter Placebo).

In der nachfolgenden Liste sind die unerwünschten Wirkungen nach Organklasse und Häufigkeit geordnet. Die folgenden Häufigkeitsangaben wurden für die Klassifizierung der unerwünschten Wirkungen verwendet: sehr häufig: ≥1/10, häufig: ≥1/100, <1/10, gelegentlich: ≥1/1'000, <1/100, selten: ≥1/10'000, <1/1'000.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: verminderter Appetit, erhöhter Appetit.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Angst, Aggressivität, Wutgefühle, Verwirrtheit, Entwicklung depressiver Symptomatik.

Gelegentlich: Suizidalität, Risiko für Eigen- und Fremdgefährdung.

Nervensystem

Sehr häufig: Schwindel (32%), Somnolenz (15%).

Häufig: Ataxie, Gleichgewichtsstörungen, Dysarthrie, Reizbarkeit.

Augen

Häufig: Verschwommenes Sehen, Diplopie.

Ohr

Häufig: Vertigo.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit.

Muskelskelettsystem

Häufig: Rückenschmerzen.

Allgemeine Störungen

Häufig: Fatigue, Stürze, Gangstörungen, Gewichtszunahme.

Pädiatrische Population

Basierend auf den klinischen Studiendaten von 165 Jugendlichen (12 bis 18 Jahre) traten psychiatrische Nebenwirkungen wie Aggression und Angst bei Jugendlichen häufiger auf als bei Erwachsenen. Damit ist insbesondere in dieser Population das Risiko für Eigen- und Fremdgefährdung in angemessener Weise zu beachten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ansonsten ist auf der Basis des limitierten Datenbestands zu 143 Jugendlichen derzeit davon auszugehen, dass die Nebenwirkungen bei Jugendlichen hinsichtlich Häufigkeit, Art und Schweregrad mit denen bei Erwachsenen vergleichbar sind.

Überdosierung

Es besteht nur eine limitierte klinische Erfahrung bezüglich Überdosierung von Perampanel bei Menschen. In einem Bericht über eine absichtliche Überdosierung, bei der eventuell bis zu 264 mg Fycompa eingenommen wurden, wies der Patient Bewusstseinstrübung, gesteigerte Erregbarkeit/Agitiertheit und aggressives Verhalten auf. Er konnte ohne Folgeerscheinungen wiederhergestellt werden.

Es gibt kein spezifisches Antidot für Perampanel. Allgemeine unterstützende Massnahmen inklusive Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Status des Patienten sind indiziert. Angesichts der langen Halbwertszeit könnten die durch Perampanel hervorgerufenen Wirkungen verlängert sein. Aufgrund der niedrigen renalen Clearance sind spezielle Massnahmen wie forcierte Diurese, Dialyse oder Hämoperfusion wahrscheinlich nicht von Nutzen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03AX22

Wirkungsmechanismus

Perampanel ist ein first-in-class, selektiver, nicht-kompetitiver Antagonist des ionotropen α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionsäure (AMPA) Glutamat-Rezeptors auf post-synaptischen Neuronen. Glutamat ist der primäre exzitatorische Neurotransmitter im zentralen Nervensystem. Es wird angenommen, dass die Aktivierung von AMPA-Rezeptoren durch Glutamat für die meisten schnellen exzitatorischen synaptischen Übertragungen im Gehirn verantwortlich ist. In in-vitro Studien hemmte Perampanel die AMPA-induzierte Erhöhung von intrazellulärem Calcium.

Der exakte Mechanismus, durch welchen Perampanel in Menschen seine antiepileptische Wirkung entfaltet, ist noch nicht vollständig aufgeklärt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Basierend auf den zusammengefassten Daten der 3 Wirksamkeitsstudien über fokale Anfälle wurde eine pharmakokinetisch-pharmakodynamische (Wirksamkeits-) Analyse durchgeführt. Eine solche wurde ebenfalls mit der Studie zu den primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen durchgeführt. In beiden Analysen korreliert die Perampanel-Exposition mit der Abnahme der Anfallshäufigkeit.

Psychomotorische Leistungsfähigkeit

In einer Studie mit gesunden Probanden wurden Standardbewertungsmethoden inklusive simuliertes Fahren verwendet, um die Wirkungen von Perampanel auf die psychomotorische Leistungsfähigkeit zu beurteilen. Einfache psychomotorische Aufgaben, die Fahrfähigkeit oder die sensorisch-motorische Koordination wurden durch tägliche Einzel- und Mehrfachdosen von 4 mg Perampanel nicht beeinträchtigt. Einzel- und Mehrfachdosen von 8 mg und 12 mg beeinträchtigten dosisabhängig die psychomotorische Leistungsfähigkeit. Die Fähigkeit ein Auto zu lenken, war nach Dosierung von 12 mg Perampanel vermindert, aber die Haltungsstabilität wurde nicht signifikant beeinträchtigt. Innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen der Behandlung mit Perampanel erreichte die Leistungsfähigkeit wieder den Ausgangswert. Nachdem gesunden Probanden in der gleichen Studie Alkohol verabreicht wurde, um eine Blutkonzentration von 80-100 mg/100 ml zu erreichen, beeinträchtigte Perampanel die einfache psychomotorische Leistungsfähigkeit durchwegs nach Einzeldosen von 4 bis 12 mg (n = 35) sowie nach 21 Tagen mit Mehrfachdosen von 12 mg/Tag (n = 24). Die Wirkungen von Perampanel auf komplexe Tätigkeiten wie auf die Fahrtüchtigkeit waren additiv oder supraadditiv zu den beeinträchtigenden Wirkungen des Alkohols.

Kognitive Funktion

In einer Studie mit gesunden Probanden wurden Standardbewertungsmethoden verwendet, um die Wirkungen von Perampanel auf die Wachsamkeit und das Gedächtnis zu beurteilen. Nach einzelnen und mehrfachen Dosen von bis zu 12 mg Perampanel pro Tag wurde keine Beeinträchtigung gefunden.

Aufmerksamkeit und Stimmung

Bei gesunden Probanden nahm der Grad der Aufmerksamkeit (Reaktionsbereitschaft) unter Perampanel in Dosierungen von 4 bis 12 mg/Tag dosisabhängig ab. Die Stimmung verschlechterte sich bei gesunden Probanden nur nach Dosen von 12 mg/Tag; die Stimmungsveränderungen waren gering und widerspiegelten eine allgemeine generelle Dämpfung. Die wiederholte Verabreichung von Perampanel 12 mg/Tag verstärkte auch die Wirkungen von Alkohol bezüglich Wachsamkeit und Aufmerksamkeit sowie die Intensität von Wutgefühlen, Verwirrtheit und Depression.

Kardiale Elektrophysiologie

Elektrokardiographische Wirkungen von Perampanel wurden in einer doppelblinden, randomisierten, Placebo- und mit Moxifloxazin kontrollierten klinischen Pharmakologiestudie bei gesunden Probanden bestimmt. Perampanel wurde in täglichen Dosen von bis zu 12 mg/Tag während 7 Tagen appliziert. Perampanel verlängerte das QTc Intervall nicht und es hatte keinen dosisabhängigen oder klinisch bedeutsamen Effekt auf die QRS-Dauer.

Klinische Wirksamkeit - fokale Anfälle

Der Nachweis der Wirksamkeit von Perampanel als Zusatztherapie bei fokalen Anfällen wurde in drei 19-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studien mit erwachsenen und jugendlichen Patienten bestimmt. Die Patienten wiesen fokale Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung auf und konnten mit einem bis drei gleichzeitig verabreichten Antiepileptika nicht angemessen kontrolliert werden.

Während einer 6-wöchigen Baseline-Periode mussten die Patienten mehr als fünf Anfälle und keine anfallsfreie Periode über 25 Tagen aufweisen. In diesen drei Studien betrug die mittlere Epilepsiedauer der Patienten ungefähr 21,06 Jahre. Zwischen 85,3% und 89,1% der Patienten nahmen zwei bis drei gleichzeitig verabreichte Antiepileptika in Kombination mit oder ohne gleichzeitiger Vagus-Stimulation ein.

Zwei Studien verglichen Perampanel in Dosen von 8 und 12 mg/Tag mit Placebo und die dritte Studie verglich Dosen von 2, 4 und 8 mg/Tag mit Placebo. Nach einer 6-wöchigen Baseline-Phase zur Ermittlung der Anfallshäufigkeit vor der Randomisierung wurden die Patienten in allen drei Studien randomisiert und bis zur randomisierten Dosis titriert. Während der Titrationsphase wurde in allen drei Studien die Behandlung mit 2 mg/Tag begonnen und in wöchentlichen Schritten von 2 mg/Tag bis zur Zieldosis erhöht. Patienten, welche nicht tolerierbare unerwünschte Wirkungen hatten, konnten bei der gleichen Dosis bleiben oder ihre Dosis auf die vorher verträgliche Dosis reduzieren. In allen drei Studien folgte nach der Titrationsphase eine 13-wöchige Erhaltungsphase, während derer Patienten auf einer stabilen Dosis von Perampanel bleiben sollten.

Die gepoolten 50%-Responderraten lagen unter Placebo bei 19%, unter 4 mg bei 29%, unter 8 mg bei 35% und unter 12 mg bei 35%. Eine statistisch signifikante Wirkung hinsichtlich der Reduktion der Anfallshäufigkeit pro 28 Tage (von der Baseline- zur Behandlungsphase) im Vergleich zur Placebogruppe wurde unter der Behandlung mit Fycompa für die Dosierungen 4 mg/Tag (Studie 306), 8 mg/Tag (Studien 304, 305 und 306) und 12 mg/Tag (Studien 304 und 305) beobachtet. Diese Studien zeigen, dass die einmal tägliche Gabe von Perampanel in Dosen von 4 mg bis 12 mg in dieser Population als Zusatztherapie signifikant wirksamer war als Placebo.

Daten aus placebokontrollierten Studien belegen, dass bei einmal täglicher Gabe von Fycompa 4 mg eine Verbesserung der Anfallskontrolle beobachtet wird und dass dieser Nutzen bei Steigerung der Dosis auf 8 mg/Tag noch verstärkt wird. Im Gesamtkollektiv wurde für die 12 mg-Dosis im Vergleich zur 8 mg-Dosis kein Wirksamkeitsnutzen beobachtet. Ein Nutzen wurde unter der 12 mg-Dosis bei manchen Patienten beobachtet, welche die 8 mg-Dosis vertrugen und bei dieser Dosis ein unzureichendes klinisches Ansprechen aufwiesen.

Kinder und Jugendliche:

In den drei pivotalen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase 3 Studien gab es insgesamt n = 143 Jugendliche im Alter zwischen 12 und 18 Jahren, die in diese Studien zusätzlich zu den erwachsenen Patienten aufgenommen worden waren. Die bei diesen Jugendlichen erhaltenen Ergebnisse waren mit denjenigen der erwachsenen Population vergleichbar. Es liegen derzeit keine Ergebnisse aus zusätzlichen Studien vor, die gezielt in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der gleichen Indikation durchgeführt worden sind.

Klinische Wirksamkeit – primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit von Perampanel bei Patienten ab 12 Jahren, die an idiopathisch generalisierter Epilepsie mit primär tonisch-klonischen Anfällen litten, untersucht.

Eingeschlossen wurden Patienten, die mit einem bis drei gleichzeitig verabreichten Antiepileptika während der 8-wöchigen Baseline-Periode mindestens 3 primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle hatten. Die Studie umfasste 164 Patienten (Perampanel n = 82, Placebo n = 82), die über vier Wochen auf die Zieldosis von 8 mg/Tag, oder die höchst tolerierte Dosis, auftitriert wurden und über weitere 13 Wochen auf dem Dosislevel behandelt wurden. Die gesamte Behandlungsdauer betrug 17 Wochen. Die Studienmedikation wurde einmal täglich eingenommen.

Die 50%-Responderrate für primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle während des Erhaltungstherapiezeitraums war in der Perampanel-Gruppe statistisch signifikant höher (58,0%) als in der Placebo-Gruppe (35,8%), p=0,0059. Die mediane prozentuale Veränderung der Häufigkeit von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen pro 28-Tage-Zeitraum war während der Titrations- und Erhaltungstherapiephase (kombiniert) im Verhältnis zur Vorrandomisierung unter Perampanel grösser (-76,5%) als unter Placebo (-38,4%), p<0,001. Während der 3-monatigen Erhaltungsphase wurden 30,9% (25/81) der Patienten, die in den klinischen Studien mit Perampanel behandelt wurden, frei von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, verglichen mit 12,3% (10/81) unter Placebo. Die Studie zeigt, dass die einmal täglich Gabe von 8 mg Perampanel als Zusatztherapie signifikant wirksamer als Placebo ist.

Offene Verlängerungsphase: Von den 140 Patienten (81,4%), welche die kontrollierte Studie abschlossen traten 114 in die offene Verlängerungsphase. Die Patienten auf Placebo wurden innerhalb von sechs Wochen auf Perampanel umgestellt. Gefolgt von einer Erhaltungstherapie (≥1 Jahr). In der Verlängerungsphase ≥1 Jahr erhielten 73,7% der Patienten mehr als 4 bis 8 mg/Tag und 16,7% 8 bis 12 mg/Tag.

Die Studie schloss 22 Jugendliche im Alter zwischen 12 und 18 Jahren ein. Die Ergebnisse dieser Population sind mit denen der Erwachsenen vergleichbar.

Andere Anfallstypen generalisierter Anfälle:

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Perampanel bei Patienten mit myoklonischen Anfällen ist nicht belegt; mit den verfügbaren Daten kann keine abschliessende Beurteilung vorgenommen werden. Die Wirksamkeit von Perampanel in der Behandlung von Absencen wurde nicht gezeigt.

In der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie 332 waren von den Patienten mit PGTC- und zusätzlichen myoklonischen Anfällen 16.7% (4/24) unter Perampanel verglichen mit 13.0% (3/23) unter Placebo anfallsfrei. Bei Patienten, die zusätzlich zu den PGTC-Anfällen auch Absencen hatten, waren 22.2% (6/27) auf Perampanel verglichen mit 12.1% (4/33) auf Placebo anfallsfrei. Anfallsfrei (PGTC-, myoklonische Anfälle und Absencen) waren 23.5% (19/81) der Patienten auf Perampanel verglichen mit 4.9% (4/81) auf Placebo.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Perampanel wurde bei gesunden Erwachsenen (18 bis 79 Jahre), Erwachsenen und Jugendlichen mit fokalen und primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen sowie bei Erwachsenen mit Parkinson, diabetischer Neuropathie, Multipler Sklerose und Leberfunktionsstörungen untersucht.

Absorption

Perampanel wird nach oraler Applikation schnell und vollständig absorbiert und weist einen vernachlässigbaren First-Pass-Effekt auf (die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 100%). Nahrungsmittel beeinflussen das Ausmass der Absorption nicht, verlangsamen aber die Absorptionsrate. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme ist die maximale Plasmakonzentration verringert und im Vergleich zur Einnahme in nüchternem Zustand um 2 Stunden verzögert.

Bei gesunden Probanden erhöhten sich die Plasmaspiegel von Perampanel im Bereich von 2 bis 12 mg direkt proportional zu den verabreichten Dosen. In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen, die bis zu 12 mg/Tag und mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen mit bis zu 8 mg/Tag Perampanel in placebokontrollierten klinischen Studien erhielten, wurde ein linearer Zusammenhang zwischen der Dosis und der Plasmakonzentration von Perampanel gefunden.

Distribution

Daten von in-vitro Studien weisen darauf hin, dass Perampanel zu ungefähr 95% an Plasmaproteine gebunden wird.

In-vitro Studien zeigen, dass Perampanel kein Substrat oder signifikanter Inhibitor der organischen anion-transportierenden Polypeptide (OATP) 1B1 und 1B3, der organischen Anionentransporter (OAT) 1, 2, 3 und 4, der organischen Kationtransporter (OCT) 1, 2 und 3 sowie der Efflux-Transporter P-Glykoprotein und Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) ist.

Metabolismus

Perampanel wird durch primäre Oxidation und fortlaufende Glukuronidierung umfassend metabolisiert. Basierend auf Resultaten von in-vitro Studien, in welchen rekombinantes humanes CYP und humane Lebermikrosomen verwendet wurden, wird der primäre oxidative Metabolismus durch CYP3A4 und/oder CYP3A5 vermittelt.

Nach Anwendung von radioaktiv markiertem Perampanel wurden nur Spuren von Perampanel-Metaboliten im Plasma beobachtet.

Elimination

Nach Einnahme einer radioaktiv markierten Perampanel Dosis wurde bei 8 gesunden älteren Probanden 30% der wiedergefundenen Radioaktivität im Urin und 70% in den Fäzes gemessen. Die wiedergefundene Radioaktivität im Urin und in den Fäzes bestand hauptsächlich aus einer Mischung von oxidativen und konjugierten Metaboliten. In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von zusammengefassten Daten aus 19 Phase I Studien betrug die mittlere t½ von Perampanel 105 Stunden. Bei einer Dosierung in Kombination mit dem potenten CYP3A Induktor Carbamazepin betrug die t½ 25 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Pharmakokinetik von Perampanel nach einer einzigen 1 mg Dosis wurde in 12 Patienten mit schwacher und mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A respektive B) evaluiert und mit 12 gesunden, demographisch vergleichbaren Probanden verglichen. Die mittlere scheinbare Clearance von ungebundenem Perampanel bei geringfügig beeinträchtigten Patienten lag bei 188 ml/min gegenüber 338 ml/min bei der Kontrollgruppe; bei den mässig beeinträchtigten Patienten lag sie bei 120 ml/min gegenüber 392 ml/min bei der Kontrollgruppe. Die t½ verlängerte sich bei geringfügig beeinträchtigten (306 h gegenüber 125 h) und mässig beeinträchtigten Patienten (295 h gegenüber 139 h) verglichen mit vergleichbaren gesunden Probanden der Kontrollgruppe.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Perampanel wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht systematisch untersucht. Perampanel wird fast ausschliesslich durch Metabolisierung eliminiert, gefolgt von einer schnellen Ausscheidung der Metaboliten; nur Spuren von Perampanel-Metaboliten werden im Plasma beobachtet. In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen mit einer Kreatinin-Clearance im Bereich von 39 bis 160 ml/min, die Perampanel in Dosen bis zu 12 mg/Tag in placebokontrollierten klinischen Studien erhielten, wurde die Perampanel-Clearance durch die Kreatinin-Clearance nicht beeinflusst.

In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit primär-generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, die in einer placebokontrollierten Studie bis zu 8 mg/Tag Perampanel erhielten, wurde die Perampanel-Clearance durch die Kreatinin-Clearance nicht beeinflusst.

Geschlecht

In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen, die Perampanel in Dosen bis zu 12 mg/Tag und von Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen die Perampanel in Dosen bis zu 8 mg/Tag in placebokontrollierten klinischen Studien erhielten, war die Perampanel-Clearance bei Frauen (0.54 l/h) um 18% tiefer als bei Männern (0.66 l/h).

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen (Alter 12 bis 74 Jahre) und mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen (Alter 12 bis 58 Jahre), die Perampanel in Dosen bis zu 8 mg/Tag respektive 12 mg/Tag in placebokontrollierten klinischen Studien erhielten, wurde kein signifikanter Effekt des Alters auf die Perampanel-Clearance gefunden.

Jugendliche (12-18 Jahre)

In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von jugendlichen Patienten in den klinischen Studien der Phase 3 wurden keine namhaften Unterschiede zwischen dieser Population und der Gesamtpopulation gefunden.

Präklinische Daten

Präklinische Daten mit möglicher Relevanz für die klinische Anwendung sind nachfolgend zusammengefasst:

In einer pharmakologischen Sicherheitsstudie an Ratten wurde ein dosisabhängiger Anstieg der Körpertemperatur (bis zu +0,6 °C bei 5 mg/kg) beobachtet. In Toxizitätsstudien wurde nach wiederholter Gabe manchmal eine Hypothermie bei höheren Dosierungen beobachtet. In klinischen Studien wurde keine eindeutige Erhöhung oder Verringerung der Körpertemperatur festgestellt.

Die Leber ist als Target nach der wiederholten Gabe hoher Dosierungen in den Toxizitätsstudien ermittelt worden (erhöhtes Gewicht, Zellatrophie und/oder -nekrose). Basierend auf kovalenter Bindung an Makromoleküle akkumuliert Perampanel und erreicht hohe Gewebekonzentrationen in diesem Organ und interagiert mit Cytochrom P450- und UGT-Enzymen sowie dem OAT2-Transportprotein. Bezogen auf die systemische Exposition (AUC) bei an Tieren ermitteltem no-observed-adverse-effect level (NOAEL) und Patienten mit gestörter Leberfunktion beträgt der Sicherheitsabstand ≤1.

Perampanel zeigte keine Gentoxizität in den durchgeführten in vitro- oder in vivo-Studien.

In einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurden Keratoakanthome (in männlichen Tieren) und Phäochromozytome (in weiblichen Tieren) in der Kontroll- und, mit höherer Inzidenz, den Perampanel-behandelten Gruppen beobachtet, bei fehlender statistischer Signifikanz. Die Inzidenz lag innerhalb des Bereiches für spontanes Auftreten in älteren Ratten.

In tierexperimentellen Studien wurde eine erhöhte Inzidenz von Hautreaktionen nach UV-Licht Exposition (Faltenbildung, Auftreten weisser oder erythemischer/geröteter Regionen), mit einem Sicherheitsabstand von ≤3 (bezogen auf die systemische Exposition, AUC, und einer klinischen Dosis von 12 mg Perampanel/Tag) beobachtet. Gewebe-Verteilungs-Studien mit 14C-Perampanel zeigten lange Retentionszeiten für die Radioaktivität (bis zu 110 Wochen) im Bulbus oculi bei Nagern und Nichtnagern. Zwar zeigten allgemeine Toxizitätsstudien bei wiederholter Verabreichung keine behandlungsbedingten ophthalmoskopische oder histopathologische Befunde am Auge.In der 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie wurden allerdings eine dosisabhängige Keratitis (≥3 mg/kg/Tag, Sicherheitsabstand <1 bezogen auf die systemische Exposition, AUC und einer klinischen Dosis von 12 mg Perampanel/Tag) sowie Infiltrationen inflammatorischer Zellen/Ulzera der Haut (≥3 mg/kg/Tag, Sicherheitsabstand <1 bezogen auf die systemische Exposition, AUC und einer klinischen Dosis von 12 mg Perampanel/Tag) bei Mäusen beobachtet. Die in dieser Studie aufgetretenen nicht-neoplastischen Effekte am Urogenitaltrakt (Dilatationen und mesenchymale Läsionen) lassen sich mit Harnretention/Obstruktionen in Niere und Blase erklären.

In den Fruchtbarkeitsstudien an Ratten wurden bei Weibchen nach hohen Dosen (30 mg/kg; Sicherheitsabstand von <1 bezogen auf die systemische Exposition am no-observed-effect level, NOEL, und einer klinischen Dosis von 12 mg Perampanel/Tag) verlängerte und unregelmässige Zyklen beobachtet; jedoch beeinflussten diese Veränderungen die Fruchtbarkeit und die frühe embryonale Entwicklung nicht. Es gab keine Auswirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit.

Der Übergang in die Muttermilch wurde in Ratten 10 Tage nach der Geburt gemessen. Die Maximalwerte wurden nach einer Stunde erreicht und waren 3,65 mal höher als die Plasmawerte. Perampanel überwindet die Plazentaschranke. Jedoch war der Transfer durch die Plazenta relativ gering; 0,09% oder weniger der applizierten Dosis wurde im Fötus nachgewiesen.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen bei Ratten oder Kaninchen, jedoch wurde bei Ratten bei Gabe maternal-toxischen Dosen Embryotoxizität beobachtet (Sicherheitsabstand <1 bezogen auf die systemische Exposition, AUC und einer klinischen Dosis von 12 mg Perampanel/Tag). In einer peri- und postnatalen Entwicklungstoxizitätsstudie in Ratten wurden bei toxischen Dosen abnormale Geburten und Pflegebedingungen beobachtet und die Anzahl von Totgeburten beim Nachwuchs war erhöht (Sicherheitsabstand von <1 bezogen auf die systemische Exposition, AUC, am NOEL und einer klinischen Dosis von 12 mg Perampanel/Tag). Zusätzlich neigte der Geburtenindex und der Lebensfähigkeitsindex 4 Tage nach der Geburt zu tiefen Werten, und es wurde eine Unterdrückung der Gewichtszunahme und eine verzögerte morphologische Differenzierung (verzögerte Öffnung der Vaginalöffnung oder Teilung der balanopreputial Hautfalte) beim Nachwuchs beobachtet. Jedoch wurden im Nachwuchs keine Auswirkungen auf Verhaltens- oder Reproduktionsfunktionen beobachtet.

In Toxizitätstudien an juvenile Ratten und Hunden wurde eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Perampanel im Vergleich zu erwachsenen Tieren bei ähnlicher systemischer Exposition beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern. Das Arzneimittel ist ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Zulassungsnummer

62440 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Eisai Pharma AG, Zürich.

Stand der Information

September 2015.

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