Jentadueto Filmtabl 2.5 Mg/500 Mg 60 Stk

Jentadueto Filmtabl 2.5 Mg/500 Mg 60 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Linagliptin, Metforminhydrochlorid.

Hilfsstoffe: Excip. pro compr. obduct.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu

2.5 mg Linagliptin und 500 mg Metforminhydrochlorid oder

2.5 mg Linagliptin und 850 mg Metforminhydrochlorid oder

2.5 mg Linagliptin und 1000 mg Metforminhydrochlorid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Jentadueto ist als Ergänzung zu einer Diät und körperlicher Aktivität zur Verbesserung des Blutzuckerspiegels bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 indiziert, wenn eine Therapie mit Linagliptin und Metformin angezeigt ist und die Patienten mit Metformin alleine keine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreichen, oder die bereits mit einer Kombination von Linagliptin und Metformin behandelt werden.

Jentadueto ist auch als Ergänzung zu einer Diät und körperlicher Aktivität in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (als dreifache Kombinationstherapie) indiziert, wenn mit der maximal tolerierten Dosis an Metformin und Sulfonylharnstoff keine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreicht wird.

Jentadueto ist als Ergänzung zu einer Diät und körperlicher Aktivität in Kombination mit einem Basalinsulin indiziert, wenn mit Insulin und Metformin alleine keine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreicht wird.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis beträgt 2mal täglich 2.5/500 mg, 2.5/850 mg oder 2.5/1000 mg.

Die Dosierung der antihyperglykämischen Therapie mit Jentadueto sollte individuell auf der gegenwärtigen Therapie des Patienten, der Wirksamkeit und der Verträglichkeit basieren. Die empfohlene tägliche Maximaldosis beträgt 5 mg Linagliptin und 2000 mg Metformin.

Jentadueto sollte mit den Mahlzeiten eingenommen werden, um allfällige gastrointestinale Beschwerden wegen Metformin zu vermindern.

Patienten, bei denen mit einer maximal tolerierbaren Metformin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird

Als Initialdosis werden 2.5 mg Linagliptin plus die bisher verabreichte Metformindosis je 2mal täglich empfohlen (Bsp.: Bisherige Therapie: 2mal täglich 1000 mg Metformin. Neu Jentadueto 2.5 mg/1000 mg 2mal täglich).

Patienten, die von einer Kombinationstherapie mit Linagliptin und Metformin zu Jentadueto wechseln

Es kann die bisherige Dosis Linagliptin und Metformin in Form des Kombinationspräparates Jentadueto verabreicht werden wie vorher.

Patienten, die unter der maximal tolerierten Dosis Metformin plus einem Sulfonylharnstoff eine ungenügende Glykämiekontrolle erreichen

Es werden 2.5 mg Linagliptin plus die bisher verabreichte Metformindosis je 2mal täglich empfohlen. Wenn Jentadueto neu in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff eingenommen wird, sollte die Dosierung des Sulfonylharnstoffs initial tiefer angesetzt und die Kontrollen des Blutzuckers während der Übergangsphase intensiviert werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten, die unter Insulin und der maximal tolerierten Dosis Metformin eine ungenügende Glykämiekontrolle erreichen

Als Dosis werden 2mal täglich 2.5 mg Linagliptin (5 mg Tagesgesamtdosis) plus die bisher verabreichte Metformindosis empfohlen. Wenn Jentadueto neu in Kombination mit Insulin angewendet wird, sollte die Kontrolle der Glykämie intensiviert werden und es ist eventuell eine niedrigere Insulindosis nötig, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Da bei älteren Patienten die Nierenfunktion eingeschränkt sein kann, sollte die Dosis von Metformin vorsichtig unter Berücksichtigung der Nierenfunktionsparameter angepasst werden. Eine regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion ist notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Jentadueto wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit fehlen.

Ausgelassene Dosis

Wird die Einnahme einer Dosis vergessen, sollte der Patient die ausgelassene Dosis einnehmen sobald er dies feststellt. Es sollte jedoch keine doppelte Dosis zur gleichen Zeit eingenommen werden; in diesem Fall wird die vergessene Dosis ausgelassen.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen Linagliptin und/oder Metformin oder einen der sonstigen Bestandteile.
  • Diabetische Ketoazidose.
  • Diabetisches Koma und Präkoma.
  • Nierenversagen oder Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <60 ml/min).
  • Akute Zustände mit dem Potential, die Nierenfunktion zu verändern, z.B. Dehydration, schwere Infektion, Schock, intravaskuläre Verabreichung von jodhaltigen Kontrastmitteln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • Krankheiten (speziell akute Erkrankungen oder die Verschlimmerung einer chronischen Erkrankung), welche eine Gewebshypoxie verursachen können, wie z.B. dekompensierte Herzinsuffizienz, respiratorische Insuffizienz, kürzlich zurückliegender Myokardinfarkt, Sepsis oder Schock. In diesen Situationen ist das Risiko für die Entwicklung einer Laktatazidose erhöht.
  • Leberinsuffizienz.
  • Akute Alkoholvergiftung.
  • Alkoholismus.
  • Schwangerschaft und Stillzeit

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Jentadueto sollte nicht angewendet werden bei Patienten mit Typ-1-Diabetes.

Hypoglykämie

Linagliptin als Monotherapie zeigt eine vergleichbare Inzidenz an Hypoglykämie wie Placebo. Das Hypoglykämierisiko ist unter Insulinsekretagoga erhöht. Deshalb ist bei der Kombination von Jentadueto mit einem Sulfonylharnstoff Vorsicht geboten. Eine Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffs sollte in Betracht gezogen werden.

Das Hypoglykämierisiko ist unter Insulin erhöht. Deshalb ist bei der Kombination von Jentadueto mit Insulin Vorsicht geboten. Eine Dosisreduktion von Insulin sollte in Betracht gezogen werden.

Metformin als Monotherapie erhöht die Hypoglykämie-Episoden nicht; Hypoglykämie kann jedoch auftreten wenn die Kalorienaufnahme ungenügend ist, wenn starke körperliche Anstrengung kalorienmässig nicht kompensiert wird, oder während der gleichzeitigen Anwendung mit anderen blutzuckersenkenden Mitteln (wie Sulfonylharnstoffe und Insulin) oder Alkohol.

Laktatazidose

Laktatazidose ist eine sehr seltene, aber ernste metabolische Komplikation, die mit einer hohen Mortalität assoziiert ist, wenn keine frühzeitige Behandlung erfolgt. Sie kann als Folge einer Metforminakkumulation auftreten. Eine akute oder eine chronische Niereninsuffizienz kann die Ursache einer Metforminakkumulation sein.

In den meisten der bisher bekannten Fällen von Laktatazidose unter Metformin litten die betroffenen Patienten an einer akuten schweren oder einer sich rasch verschlechternden Niereninsuffizienz. Das Risiko einer Laktatazidose steigt mit dem Grad der renalen Dysfunktion und dem Alter des Patienten. Bei Behandlung mit Metformin muss die renale Funktion regelmässig überprüft werden. Insbesondere bei älteren Patienten ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich, aber auch bei anderen Situationen, die zu einer raschen Verschlechterung der renalen Funktion führen können, z.B. Behandlung mit nicht-steroidalen Antirheumatika. Die Inzidenz von Laktatazidose kann und soll durch regelmässiges Überwachen auch Metformin-unabhängiger Risikofaktoren reduziert werden, wie schlecht kontrollierter Diabetes, Ketoazidose, längeres Fasten, Dehydratation (schwerer Durchfall oder wiederholtes Erbrechen), exzessiver Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz und alle Situationen, die zu Hypoperfusion oder zu Hypoxie führen, wie akute Herzinsuffizienz, akuter Herzinfarkt, Sepsis, Schock. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, exzessiven Alkoholkonsum, akut oder chronisch, zu vermeiden, da Alkohol den Effekt von Metformin auf den Laktatmetabolismus potenziert.

Die vorausgehende Symptomatik einer Laktatazidose ist unspezifisch und kann sich durch das Auftreten von Muskelkrämpfen, begleitet von gastrointestinalen Störungen, Bauchschmerzen, erhöhter Atemfrequenz und grosser Schwäche äussern. Diese Symptome sollten vom behandelnden Arzt beachtet werden. Auch sollte der Arzt den Patienten über mögliche Anzeichen einer Laktatazidose informieren.

Laktatazidose ist durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Hypothermie gefolgt von Koma charakterisiert. Anhand folgender Laborparameter kann die Symptomatik erkannt werden: erniedrigter Blut-pH-Wert, Plasmalaktatspiegel >5 mmol/l, vergrösserte Anionenlücke sowie ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis.

Bei Verdacht auf Laktatazidose muss das Metformin-haltige Jentadueto abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am effektivsten werden sowohl Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert (vgl. «Überdosierung»).

Nierenfunktion

Bei einer Kreatinin-Clearance oder GFR <60 ml/min ist Jentadueto kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).

Weil Metformin über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Kreatinin-Clearance oder GFR oder die eGFR vor Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden:

  • mindestens einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion,
  • nach ärztlichem Ermessen, jedoch mindestens zwei bis viermal pro Jahr bei Patienten mit einem Serum-Kreatinin-Spiegel an der oberen Grenze des Normalwertes und bei älteren Patienten.
  • Intensive Kontrollen sind bei jeder klinischen Situation indiziert, in der mit einer raschen Verschlechterung der Nierenfunktion zu rechnen ist.

Besondere Vorsicht ist in Fällen angezeigt, bei denen sich die Nierenfunktion durch zugrundeliegende prädisponierende Faktoren oder allfällig verwendete Begleitmedikation verschlechtern könnte (z.B. bei älteren Patienten, bei Dehydrierung, zu Beginn einer Therapie mit Diuretika, Antihypertensiva oder nicht-steroidalen Antirheumatika). In diesen Fällen wird ebenfalls empfohlen, die Nierenfunktion vor Behandlungsbeginn zu überprüfen.

Kardiale Funktion

Patienten mit Herzinsuffizienz haben ein höheres Risiko für Hypoxie und Niereninsuffizienz. In Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz kann eine Therapie mit Jentadueto erfolgen, wobei die kardiale und renale Funktion regelmässig überprüft werden sollen.

Bei Patienten mit akuter und dekompensierter Herzinsuffizienz ist Jentadueto kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Verabreichung von jodhaltigen Kontrastmitteln

Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu einem Nierenversagen führen. Da dies zu Metforminakkumulation und Laktatazidose führen kann, muss die Behandlung mit Jentadueto 48 h vor einer solchen Untersuchung unterbrochen werden, falls die Kreatinin-Clearance oder GFR <60 ml/min beträgt. Die Therapie mit Metformin darf nur fortgeführt werden, wenn eine Überprüfung der Nierenfunktion 48 h nach der Kontrastmitteluntersuchung keine weitere Verschlechterung ergeben hat.

Chirurgische Eingriffe

Die Behandlung mit Metforminhydrochlorid muss 48 Stunden vor einer geplanten Operation mit Narkose, Spinal- oder Periduralanästhesie abgesetzt werden. Jentadueto sollte frühestens 48 Stunden nach der Operation wieder eingenommen werden oder wenn eine normale Nahrungsaufnahme wieder möglich ist und die Nierenfunktion als normal eingestuft wurde.

Vitamin B12-Spiegel

Metformin ist bei einem kleinen Teil der Patienten mit einer Abnahme des Vitamin B12-Serum-Spiegels assoziiert worden. Eine solche Abnahme ist selten mit klinischen Symptomen gekoppelt und scheint bei Unterbrechung der Verabreichung von Metformin und/oder einer Erganzungstherapie mit Vitamin B12 schnell reversibel zu sein. Die Untersuchung der hämatologischen Parameter mindestens einmal im Jahr ist bei Patienten mit Jentadueto angezeigt. Jede auftretende Störung sollte angemessen untersucht und angegangen werden.

Alkoholeinnahme

Alkohol potenziert die Wirkung von Metformin im Laktatmetabolismus. Patienten sollten daher vor übermässigem Alkoholkonsum während der Therapie mit Jentadueto gewarnt werden.

Pankreatitis

Nach Markteinführung von Linagliptin gab es Spontanmeldungen über Fälle von akuter Pankreatitis unter Linagliptin. Die Patienten sollten über die Symptome der akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis festgestellt oder vermutet, sollte die Behandlung mit Jentadueto abgebrochen werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Anamnese ist Vorsicht geboten.

Interaktionen

Allgemein

Bei gesunden Probanden verändert die gleichzeitige Anwendung multipler Dosen von Linagliptin (10 mg einmal täglich) und Metformin (850 mg zweimal täglich) weder die Pharmakokinetik von Metformin noch von Linagliptin.

Pharmakokinetischen Studien zu Interaktionen mit Jentadueto wurden nicht durchgeführt, es liegen jedoch Studien mit den einzelnen Wirkstoffen von Jentadueto, Linagliptin und Metformin, vor.

Linagliptin

In-vitro-Untersuchungen von Arzneimittel-Interaktionen

Linagliptin ist ein schwacher bis mittelstarker Hemmer von CYP3A4. Andere CYP-Isoenzyme werden dagegen nicht gehemmt. Linagliptin ist kein Induktor von CYP-Isoenzymen.

Linagliptin ist ein Substrat des P-Glykoproteins und hemmt mit geringer Potenz den durch P-Glykoprotein vermittelten Transport von Digoxin. Aufgrund dieser Befunde und Ergebnissen der in-vivo-Studien zu Arzneimittel-Interaktionen gelten durch Linagliptin in therapeutischen Konzentrationen verursachte Interaktionen mit anderen P-gp-Substraten als unwahrscheinlich.

In-vivo-Untersuchungen von Arzneimittel-Interaktionen

Induktoren von CYP3A4 oder P-Glykoprotein (z.B. Rifampicin) bewirken eine Verringerung der Linagliptin-Exposition auf subtherapeutische und wahrscheinlich unwirksame Konzentrationen. Es wird geraten, Patienten, die derartige Medikamente benötigen, ein anderes Medikament als Linagliptin zu verordnen. Gemäss Hinweisen aus in-vivo-Studien besteht nur eine geringe Neigung zu Arzneimittelinteraktionen mit Substraten von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp und organischen Kationentransportern (OCT). Auf Basis der Ergebnisse der beschriebenen pharmakokinetischen Studien wird für Linagliptin keine Dosisanpassung empfohlen.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Linagliptin

Metformin: Die gleichzeitige Anwendung von dreimal täglich 850 mg Metformin zusammen mit einmal täglich 10 mg Linagliptin führte bei gesunden Probanden zu keiner klinisch bedeutsamen Veränderung der Pharmakokinetik von Linagliptin.

Sulfonylharnstoffe: Die Steady-State-Pharmakokinetik von 5 mg Linagliptin wurde durch die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 1.75 mg Glibenclamid (Glyburid) nicht verändert.

Ritonavir: Die gleichzeitige Einnahme einer Einzeldosis von 5 mg Linagliptin und mehrfacher Dosen von 200 mg Ritonavir, einem wirksamen Inhibitor von P-Glykoprotein und CYP3A4, erhöhte die AUC- und Cmax-Werte von Linagliptin um etwa das 2 bzw. 3fache. Der ungebundene Anteil, üblicherweise weniger als 1% der therapeutischen Dosis von Linagliptin, war nach der gleichzeitigen Anwendung von Ritonavir um das 4 bis 5fache erhöht. Simulationen von Steady-State-Plasmakonzentrationen von Linagliptin mit und ohne Ritonavir zeigten, dass der Anstieg der Exposition nicht mit einer erhöhten Akkumulation verbunden ist. Diese pharmakokinetischen Veränderungen bei Linagliptin wurden als klinisch nicht relevant eingestuft. Demnach sind klinisch relevante Interaktionen mit anderen P-Glykoprotein-/CYP3A4-Inhibitoren nicht zu erwarten.

Rifampicin: Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher Dosen von 5 mg Linagliptin und Rifampicin, einem wirksamen Induktor von P-Glykoprotein und CYP3A4, führte zu einem um 39.6% und 43.8% verringerten AUC- bzw. Cmax-Wert von Linagliptin im Steady-State sowie einer Verringerung der DPP-4-Inhibition um etwa 30% bei Vorliegen des Talspiegels. Demnach ist anzunehmen, dass die volle Wirksamkeit von Linagliptin in Kombination mit starken P-Glykoprotein- oder CYP3A4-Induktoren unter Umständen nicht erreicht werden kann, insbesondere wenn diese langfristig angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen starken Induktoren von P-Glykoproteinen und CYP3A4 wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin wurde nicht untersucht.

Wirkungen von Linagliptin auf andere Arzneimittel

Metformin: Die gleichzeitige tägliche Anwendung mehrfacher Dosen von 10 mg Linagliptin mit 850 mg Metformin, einem OCT-Substrat, führte zu keinem relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Metformin bei gesunden Probanden. Demnach ist Linagliptin kein Inhibitor von OCT-vermitteltem Transport.

Sulfonylharnstoffe: Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher oraler Dosen von 5 mg Linagliptin und einer oralen Einzeldosis von 1.75 mg Glibenclamid (Glyburid) führte zu einer klinisch nicht relevanten Verringerung der AUC- und Cmax-Werte von Glibenclamid um 14%. Da Glibenclamid hauptsächlich über CYP2C9 metabolisiert wird, unterstützen diese Daten die Schlussfolgerung, dass Linagliptin kein CYP2C9-Inhibitor ist. Klinisch bedeutsame Interaktionen mit anderen Sulfonlyharnstoffen (z.B. Glipizid, Tolbutamid und Glimepirid), die wie Glibenclamid vorwiegend über CYP2C9 abgebaut werden, sind nicht zu erwarten.

Digoxin: Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher Dosen von 5 mg Linagliptin mit mehrfachen Dosen von 0.25 mg Digoxin hatte bei gesunden Probanden keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Digoxin. Demnach ist Linagliptin in-vivo kein Inhibitor des P-Glykoprotein-vermittelten Transports.

Warfarin: Tägliche mehrfache Dosen von 5 mg Linagliptin bewirkten keine Änderung der Pharmakokinetik von S(-) oder R(+)-Warfarin, einem CYP2C9-Substrat, das als Einzeldosis angewendet wurde. Es gibt keine Interaktionsstudien mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon.

Simvastatin: Tägliche mehrfache Dosen von Linagliptin hatten bei gesunden Probanden eine minimale Wirkung auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Simvastatin, einem sensitiven CYP3A4-Substrat. Nach gleichzeitiger Anwendung einer supratherapeutischen Dosis von 10 mg Linagliptin und 40 mg Simvastatin täglich über einen Zeitraum von 6 Tagen erhöhten sich die Plasma-AUC-Werte von Simvastatin um 34% und die Plasma-Cmax-Werte um 10%.

Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Anwendung mit 5 mg Linagliptin führte zu keiner Veränderungen der Steady-State-Pharmakokinetik von Levonorgestrel und Ethinylestradiol.

Metformin

Bei gleichzeitiger Verabreichung der im Folgenden aufgeführten Arzneimittel mit Metformin sowie beim Absetzen dieser Arzneimittel unter Therapie mit Metformin sollte der Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden. Die Patienten sollten entsprechend informiert werden. Wenn notwendig, ist die Dosierung der antidiabetischen Behandlung während der Dauer der Begleitbehandlung anzupassen.

Interaktionen, welche die Wirkung von Metformin beeinflussen

Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung:

Glukokortikoide (systemisch und lokal), β2-Sympathomimetika, Diuretika, Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin), Schilddrüsenhormone, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Hormonersatzpräparate, Phenytoin, Nicotinsäure, Calciumkanalblocker, Isoniazid und Tetracosactid können den Blutzucker erhöhen.

Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung:

Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 22%, AUC um 15%) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.

Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20%, AUC um 9–20%) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.

Cimetidin erhöht die Cmax von Metformin um 60% und die AUC um 40%. Die Eliminationshalbwertszeit von Metformin wird nicht beeinflusst.

Andere Wirkstoffe (Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), welche über aktive renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, können potentiell eine Interaktion mit Metformin aufweisen. Patienten, die solche Arzneimittel erhalten, sollten bei der Behandlung mit Metformin deshalb sorgfältig beobachtet werden.

ACE-Hemmern können den Blutzucker reduzieren.

Ebenso kann der Blutzucker durch Betarezeptorenblocker reduziert werden, wobei kardioselektive (β1-selektive) Betablocker solche Wechselwirkungen in sehr viel geringerem Mass zeigen als nicht-kardioselektive.

Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern und oralen Antidiabetika kann die Glukosetoleranz verbessern und den hypoglykämischen Effekt verstärken.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Alkohol kann es zur Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin bis zum hypoglykämischen Koma kommen.

Verstärkung oder Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin:

H2-Antagonisten, Clonidin und Reserpin können die Wirkung von Metformin verstärken oder abschwächen.

Störungen der Blutzuckerkontrolle (einschliesslich Hyper- oder Hypoglykämie) wurden bei gleichzeitiger Gabe von Chinolonen und Metformin beobachtet.

Interaktionen, welche die Nebenwirkungen von Metformin erhöhen

Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt.

Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Alkohol: Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere bei vorherigem Fasten oder beim Vorliegen von Mangelernährung oder Leberinsuffizienz, ein erhöhtes Risiko für Laktatazidose.

Interaktionen, welche die Wirkung anderer Substanzen beeinflussen

Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (Cmax um 33%, AUC um 12%), und die terminale Halbwertzeit wird um 32% reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid.

Die Wirkung von Phenprocoumon kann verringert werden, da seine Ausscheidung durch Metformin beschleunigt wird.

Interaktionsstudien mit Glibenclamid, Nifedipin, Ibuprofen oder Propranolol ergaben keine klinisch relevanten Effekte auf die pharmakokinetischen Parameter dieser Substanzen.

Weitere Interaktionen

Unter dem Einfluss von sympatholytisch wirkenden Substanzen (z.B. Betablocker, Clonidin, Guanethidin, Reserpin) kann die Wahrnehmung der Warnzeichen einer Hypoglykämie beeinträchtigt sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es wurden keine adäquaten und streng kontrollierten Studien mit Jentadueto oder dessen einzelnen Inhaltsstoffen bei schwangeren Frauen durchgeführt. Präklinische Studien mit der Kombination zeigten bei trächtigen Ratten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung, die der gleichzeitigen Verabreichung von Linagliptin und Metformin zugeschrieben werden könnte.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Linagliptin bei schwangeren Frauen vor. Präklinische Studien deuten nicht auf eine direkte oder indirekte schädigende Wirkung der Reproduktion hin.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Metformin bei schwangeren Frauen vor. Metformin war bei Ratten bei einer Dosis von 200 mg/kg/Tag (das 4-fache der Exposition bei Menschen) nicht teratogen. Bei höheren Dosen (500 und 1000 mg/kg/Tag, dem 11- und 23-fachen der menschlichen Exposition) war Metformin teratogen.

Metformin ist in der Schwangerschaft kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»). Folglich ist auch Jentadueto in der Schwangerschaft kontraindiziert.

Diabetes sollte nicht mit Jentadueto behandelt werden wenn die Patientin schwanger werden möchte oder schwanger ist. Stattdessen sollte zur Blutzuckereinstellung Insulin verwendet werden.

Stillzeit

Es wurden keine Studien bei stillenden Tieren mit der Kombination von Metformin und Linagliptin durchgeführt. In präklinischen Studien konnte für die einzelnen Wirkstoffe eine Ausscheidung von Metformin und Linagliptin in die Milch bei stillenden Ratten beobachtet werden. Metformin wird in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Linagliptin in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Jentadueto sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden oder vor dem Behandlungsbeginn mit Jentadueto sollte abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Linagliptin 2.5 mg zweimal täglich (oder 5 mg einmal täglich) plus Metformin wurde in mehr als 3'500 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht.

Die Placebo-kontrollierten Studien umfassen vier Studien in denen Linagliptin als Zusatztherapie zu Metformin und eine Studie, in der Linagliptin als Zusatztherapie zu Metformin + Sulfonylharnstoff gegeben wurde.

Die folgende Auflistung erfolgt nach Systemorganklassen und Häufigkeit entsprechend der folgenden Einteilung: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Unerwünschte Reaktionen bei Patienten, die Linagliptin plus Metformin als fixe Kombination erhielten (gepoolte Analyse Placebo-kontrollierter Studien):

Infektionen

Gelegentlich: Nasopharyngitis*.

Immunsystem

Gelegentlich: Überempfindlichkeit (Urtikaria, Angioödem, bronchiale Über­empfindlich­keits­reaktionen)*.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Husten*.

Gastrointestinale Störungen1

Häufig: Diarrhoe**.

Häufigkeit

Nicht bekannt: Pankreatitis*.

Gelegentlich: Verminderter Appetit**, Übelkeit**, Erbrechen**.

Haut

Gelegentlich: pruritus**.

1 Gastrointestinale Beschwerden wie Schmerzen im Bereich des Abdomens sowie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und Appetitlosigkeit treten meist zu Beginn der Behandlung mit Metforminhydrochlorid auf und verschwinden in den meisten Fällen spontan. Zur Vorbeugung empfiehlt es sich, Jentadueto während oder nach den Mahlzeiten einzunehmen.

* unerwünschte Ereignisse, welche bei Patienten auch mit einer Linagliptin Monotherapie auftreten

** unerwünschte Ereignisse, welche bei Patienten auch mit einer Metformin Monotherapie auftreten

In den Placebo-kontrollierten Studien war Diarrhoe das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereigniss mit einer Rate von 0.9% für die Kombination Linagliptin + Metformin und 1.2% für Metformin + Placebo.

Unerwünschte Wirkungen, wenn Linagliptin und Metformin mit einem Sulfonylharnstoff kombiniert wurden:

Bei Verabreichung von Linagliptin und Metformin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff war Hypoglykämie die am häufigsten beobachtete zusätzliche Nebenwirkung (Linagliptin + Metformin + Sulfonylharnstoff 22.9% versus 14.8% unter Linagliptin plus Metformin).

Unerwünschte Wirkungen, wenn Linagliptin und Metformin mit Insulin kombiniert wurden:

Bei Verabreichung von Linagliptin und Metformin in Kombination mit Insulin war Hypoglykämie (inkl. asymptomatische Hypoglykämie mit BZ <3.9 mmol/l) die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung, die jedoch ähnlich häufig auftrat wie unter der Kombination von Placebo und Metformin mit Insulin (Linagliptin + Metformin + Insulin 31.4% versus 32.9% in der Gruppe von Placebo + Metformin + Insulin). Der Anteil schwerer Hypoglykämien, d.h. Ereignisse mit notwendiger Hilfe durch eine andere Person für die aktive Zufuhr von Kohlenhydraten, Glucagon oder andere Wiederbelebungsmassnahmen war niedrig (1.1% versus 1.7%).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Nasopharyngitis.

Erkrankung des Immunsystems

Häufigkeit nicht bekannt: Überempfindlichkeit.

Erkrankung der Atemwege

Gelegentlich: Husten.

Erkrankung des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Pankreatitis, Obstipation.

Zusätzliche Informationen zu den einzelnen Wirkstoffen

Unerwünschte Wirkungen, die bereits bei einem der einzelnen Wirkstoffe berichtet wurden, können unter Umständen auch mit Jentadueto auftreten, auch wenn sie in klinischen Studien mit Jentadueto bisher nicht beobachtet wurden.

Alle unerwünschten Wirkungen bei Patienten, welche Linagliptin als Monotherapie erhalten haben, wurden für Jentadueto ebenfalls aufgelistet und sind oben beschrieben.

Bekannte Nebenwirkungen von Metformin, die nicht berichtet wurden, werden unten aufgeführt.

Unerwünschte Reaktionen bei Patienten, die Metformin als Monotherapie erhielten:

Blut- und Lymphsystem

Einzelfälle: Leukopenie, Thrombopenie, hämolytische Anämie.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen1

Sehr selten: Laktatazidose, Vitamin-B12-Mangel1.

Nervensystem

Häufig: Geschmacksstörungen (Metallgeschmack).

Gastrointestinale Störungen2

Häufig: Schmerzen im Bereich des Abdomens.

Leber und Galle

Einzelfälle: Leberfunktionsstörungen, Hepatitis.

Haut

Sehr selten: Erythem, Pruritus, Urtikaria.

1 Langzeit Behandlung mit Metformin wird mit einer Abnahme der Vitamin-B12-Absorption in Verbindung gebracht, die sehr selten zu klinisch signifikantem Vitamin B12-Mangel führen kann (z.B. Megaloblastenanämie).

2 Gastrointestinale Beschwerden wie Schmerzen im Bereich des Abdomens sowie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Appetitlosigkeit treten meist zu Beginn der Behandlung mit Metforminhydrochlorid auf und verschwinden in den meisten Fällen spontan. Zur Vorbeugung empfiehlt es sich, Metformin in 2 Tagesdosen während oder nach den Mahlzeiten einzunehmen.

Erfahrungen seit der Markteinführung

Nach Markteinführung von Linagliptin und Analyse der Spontanberichterstattung wurden Angioödem*, Urtikaria*, Mundulzerationen* und Hautausschlag* als zusätzliche Nebenwirkungen identifiziert.

* Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht feststellbar

Überdosierung

Symptome

In kontrollierten klinischen Studien an gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 600 mg Linagliptin (äquivalent der 120-fachen empfohlenen Dosis) im Allgemeinen gut vertragen. Es gibt keine Erfahrungen mit Dosen über 600 mg beim Menschen.

Hypoglykämie wurde mit Metforminhydrochlorid-Dosen von bis zu 85 g nicht beobachtet, obwohl eine Laktatazidose in einem solchen Fall aufgetreten ist. Bei starker Überdosierung von Metforminhydrochlorid kann es zu einer Laktatazidose kommen. Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall und muss im Krankenhaus behandelt werden.

Therapie

Im Falle einer Überdosierung, ist es sinnvoll, die üblichen unterstützenden Massnahmen anzuwenden, z.B. Entfernen des nicht resorbierten Arzneimittels aus dem Gastrointestinaltrakt, klinische Überwachung, und, falls erforderlich, klinische Massnahmen ergreifen. Die effektivste Methode, um Laktat und Metforminhydrochlorid zu entfernen, ist die Hämodialyse.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Kombinationen von oralen blutzuckersenkenden Arzneimittel

ATC-Code: A10BD11

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Linagliptin ist ein Inhibitor des Enzyms DPP-4 (Dipeptidylpeptidase 4, EC 3.4.14.5), das an der Inaktivierung der Inkretinhormone GLP-1 und GIP (Glukagon-artiges Peptid-1 und Glukose-abhängiges insulinotropes Polypeptid) beteiligt ist. Diese Hormone werden von dem Enzym DPP-4 rasch abgebaut. Beide Inkretinhormone sind an der physiologischen Steuerung des Glukosehaushalts beteiligt. Die Inkretine werden den ganzen Tag über in geringer basaler Menge sezerniert. Unmittelbar nach einer Mahlzeit steigen ihre Spiegel an. Bei normalem und erhöhtem Blutzuckerspiegel steigen GLP-1 und GIP die Biosynthese von Insulin und dessen Sekretion aus den Betazellen des Pankreas. Ausserdem reduziert GLP-1 die Glukagonsekretion aus den Alphazellen des Pankreas; dies führt zu einer Verminderung der Glukose-Freisetzung aus der Leber.

Linagliptin bindet reversibel an DPP-4 und führt so zu einem anhaltenden Anstieg der Inkretinspiegel und zu einer Verlängerung der Aktivität dieser Hormone. Je nach Blutzuckerspiegel steigert Linagliptin die Insulinsekretion und verringert die Glukagonsekretion. Auf diese Weise verbessert es die Blutzuckereinstellung. Linagliptin bindet selektiv an DPP-4 und weist für dieses in-vitro eine mehr als 10'000-mal stärkere Selektivität auf als für DPP-8 oder DPP-9.

Metforminhydrochlorid ist ein Biguanid mit blutzuckersenkenden Wirkungen und bewirkt eine Senkung sowohl des basalen und postprandialen Blutzuckerspiegels. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt daher nicht zu Hypoglykämie.

Metforminhydrochlorid kann via 3 Mechanismen wirken:

  1. Verminderung der hepatischen Glukose-Produktion durch Hemmung der Glukoneogenese und der Glykogenolyse
  2. in der Muskulatur durch Steigerung der Insulinsensitivität, Verbesserung der peripheren Glukoseaufnahme und -verwertung
  3. Hemmung der intestinalen Absorption der Glukose.

Metforminhydrochlorid erhöht die Transportkapazität von allen bisher bekannten Arten von membranständigen Transportproteinen für Glukose (GLUTs).

Bei Menschen, unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel, hat Metforminhydrochlorid günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel. Dies wurde in therapeutischer Dosierung in kontrollierten klinischen Studien nachgewiesen: Metforminhydrochlorid reduziert Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin- und Triglyzeridspiegel.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Linagliptin als Zusatztherapie zu Metformin

Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin in Kombination mit Metformin wurden in einer 24 Wochen dauernden, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie geprüft. Ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8% konnte durch Linagliptin eine signifikante Verbesserung des HbA1c-Werts erzielt werden (Veränderung -0.64% verglichen mit Placebo).

Linagliptin bewirkte auch Verbesserungen der Nüchtern-Plasmaglukose (NPG) um -21.1 mg/dl (-1.2 mmol/l) sowie der Glukosewerte 2 Stunden postprandial (PPG). Bei den Patienten, die Linagliptin erhielten, wurde eine ähnliche Hypoglykämie-Inzidenz beobachtet wie bei den Patienten unter Placebo.

In einer 24-wöchigen Placebo-kontrollierten Studie zeigte die Kombinationstherapie Linagliptin 2.5 mg zweimal täglich plus Metformin (500 mg oder 1000 mg zweimal täglich) eine signifikante Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle im Vergleich zu den Monotherapien; Zusammenfassung siehe Tabelle 1.

Tabelle 1: Blutzucker-Parameter bei der Schlussuntersuchung nach 24 Wochen je für Linagliptin und Metformin nach alleiniger Gabe und in Kombination bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus, die durch Diät und körperliche Bewegung unzureichend kontrolliert waren.

PlaceboLinagliptin 5 mg einmal täglich*Metformin 500 mg zweimal täglichLinagliptin 2.5 mg zweimal täglich* + Metformin 500 mg zweimal täglichMetformin 1000 mg zweimal täglichLinagliptin 2.5 mg zweimal täglich* + Metformin 1000 mg zweimal täglich

HbA1c (%)

Anzahl Patientenn=65n=135n=141n=137n=138n=140
Baseline (Mittelwert)8.78.78.78.78.58.7
Veränderung zur Baseline (bereinigter Mittelwert)0.1-0.5-0.6-1.2-1.1-1.6
Differenz zu Placebo (bereinigtes Mittel) (95% CI)--0.6(‑0.9, ‑0.3)-0.8(-1.0, -0.5)-1.3(-1.6, -1.1)-1.2(-1.5, -0.9)-1.7(-2.0, -1.4)
Patienten (n, %) HbA1c <7% erreichend7 (10.8)14(10.4)27(19.1)42(30.7)43(31.2)76(54.3)
Patienten (%) mit Zusatz­medikation (wegen ungenügender Blut­zucker­kontrolle)29.211.113.57.38.04.3

NPG (mg/dl)

Anzahl Patientenn=61n=134n=136n=135n=132n=136
Baseline (Mittelwert)203195191199191196
Veränderung zur Baseline (bereinigter Mittelwert)10-9-16-33-32-49
Differenz zu Placebo (bereinigtes Mittel) (95% CI)--19(-31, -6)-26(-38, -14)-43(-56, -31)-42(-55, -30)-60(-72, -47)

* Tägliche Gesamtdosis von Linagliptin = 5 mg

Die mittleren Senkungen gegenüber dem Ausgangswert des HbA1c waren in der Regel grösser für Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert. Die Auswirkungen auf die Blutfette waren in der Regel neutral. Die Abnahme des Körpergewichts mit der Kombination Linagliptin plus Metformin war ähnlich wie bei Metformin allein oder unter Placebo; Patienten, die Linagliptin allein erhielten, zeigten keine Änderung gegenüber dem Ausgangswert. Die Inzidenz von Hypoglykämien war in allen Behandlungsgruppen vergleichbar (Placebo 1.4%, Linagliptin 5 mg 0%, Metformin 2.1% und Linagliptin 2.5 mg plus Metformin zweimal täglich 1.4%).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin 2.5 mg zweimal täglich versus 5 mg einmal täglich in Kombination mit Metformin bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin-Monotherapie wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie über 12 Wochen Dauer ausgewertet. Linagliptin (2.5 mg zweimal täglich und 5 mg einmal täglich) zusätzlich zu Metformin führte zu einer signifikanten Verbesserung der glykämischen Parameter im Vergleich zu Placebo.

Die Gabe von Linagliptin 5 mg einmal täglich und 2.5 mg zweimal täglich führte zu einer vergleichbaren HbA1c Reduktion von im Mittel 0.80% (von einem Ausgangswert von 7.98%) unter Linagliptin 5 mg einmal täglich gegenüber einer Reduktion von im Mittel 0.74% (von einem Ausgangswert von 7.96%) unter Linagliptin 2.5 mg zweimal täglich (Unterschied: 0.06%, 95% CI [0.07; 0.19]. Die beobachtete Inzidenz von Hypoglykämien bei Patienten, die mit Linagliptin behandelt wurden, war mit Placebo vergleichbar. Das Körpergewicht unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen.

Linagliptin in Kombination mit Metformin und Insulin

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin (5 mg einmal täglich) wurden in einer 24-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studie zusätzlich zu Insulin und mit oder ohne Metformin ausgewertet. In dieser Studie erhielten 83% der Patienten Metformin in Kombination mit Insulin. Mit Linagliptin in Kombination mit Metformin plus Insulin wurden in dieser Subgruppe signifikante Verbesserungen des HbA1c erzielt. Die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert betrug -0.68% (95% Cl:-0.78, -0.57) (mittlerer HbA1c–Ausgangswert: 8.28%) im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin plus Insulin. Das Körpergewicht veränderte sich gegenüber dem Ausgangsgewicht in beiden Gruppen nicht signifikant.

Die Kombination von Jentadueto mit Sulfonylharnstoffen wurde klinisch nicht untersucht. Ergebnisse von Studien, die mit der freien Kombination von Linagliptin mit Metformin und einem SH gemacht wurden, sind in der Fachinformation von Trajenta beschrieben.

Linagliptin als Zusatztherapie bei älteren Patienten (Alter: ≥70 Jahre) mit Typ-2-Diabetes

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin bei älteren Patienten (Alter: ≥70 Jahre) mit Typ-2-Diabetes wurde in einer 24-wochigen doppelblinden Studie im Vergleich zu Placebo untersucht. Linagliptin führte zu einer signifikanten Verbesserung des HbA1c-Werts um ‑0.64% (95%-KI ‑0.81, ‑0.48, p <0,0001) im Vergleich zu Placebo, bezogen auf einen mittleren Ausgangswert des HbA1c von 7.8%.

Insgesamt wurden in der Placebogruppe bei 60 Patienten (75.9%) unerwünschte Ereignisse berichtet, während in der Linagliptin-Gruppe bei 123 Patienten (75.9%) unerwünschte Ereignisse berichtet wurden. Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Die häufigste Nebenwirkung über Placebo hinaus war Hypoglykämie (16.5% Placebo; 22.8% Linagliptin), gefolgt von Nasopharyngitis (8.9% Placebo; 10.5% Linagliptin). Es gab keine Hinweise auf besondere Sicherheitsbedenken bei älteren Patienten.

In einer Analyse von gepoolten Daten älterer Patienten (Alter ≥70 Jahre) mit Typ-2-Diabetes, die Metformin und Basalinsulin als Basistherapie erhielten, führte Linagliptin in Kombination mit Metformin plus Insulin (n=93 Patienten) zu einer signifikanten Verbesserung des HbA1c-Werts um -0.81 (KI: -1.01, -0.61) im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin plus Insulin (n=90 Patienten), bezogen auf die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (mittlerer HbA1c-Ausgangswert 8.13%). Die Inzidenz von Hypoglykämien bei Patienten ≥70 Jahre betrug 37.2% unter Linagliptin in Kombination mit Metformin plus Insulin vs. 39.8% unter Placebo in Kombination mit Metformin plus Insulin.

Kardiovaskuläres Risiko

In einer prospektiven Meta-Analyse der Daten von 9459 Patienten mit Typ-2-Diabetes aus 19 klinischen Studien der Phase III (mit einer Dauer zwischen 18 Wochen und 24 Monaten) war die Behandlung mit Linagliptin nicht mit einem Anstieg des kardiovaskulären Risikos verbunden. Der primäre Endpunkt, – ein zusammengesetzter Endpunkt aus: Häufigkeit oder Zeit bis zum ersten Auftreten eines kardiovaskulär bedingten Todes, eines nicht tödlichen Herzinfarktes, eines nicht tödlichen Schlaganfalls oder einer stationären Behandlung wegen instabiler Angina pectoris – wurde unter Linagliptin nicht-signifikant seltener erreicht als in den kombinierten Vergleichsgruppen unter aktiver Behandlung oder Placebo [Hazard Ratio 0.78 (95%-Konfidenzintervall 0.55; 1.12)].

Total wurden unter Linagliptin 60 primäre Ereignisse und unter den Vergleichssubstanzen deren 62 beobachtet.

In placebo-kontrollierten Studien, traten insgesamt 43 (1.03%) primäre Ereignisse unter Linagliptin und 29 (1.35%) unter Placebo auf.

In der oben erwähnten klinischen Studie, in der die Kombination von Linagliptin plus Metformin plus Insulin gegen die Kombination von Placebo plus Metformin plus Insulin bei n=1261 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht wurde, hatten 2.7% der Patienten unter Linagliptin/Metformin/lnsulin und 1.9% der Patienten unter Placebo/Metformin/lnsulin ein kardiovaskuläres Ereignis (kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Hirnschlag, Hospitalisation wegen instabiler Angina pectoris).

Pharmakokinetik

Jentadueto

Bioäquivalenz-Studien an gesunden Probanden zeigten, dass Jentadueto (die Kombination von Linagliptin und Metforminhydrochlorid) bioäquivalent mit der gleichzeitigen Verabreichung von Linagliptin und Metforminhydrochlorid als einzelne Tabletten ist.

Die Verabreichung von Jentadueto 2.5/1000 mg bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme führt zu keiner Veränderung in der Gesamtaufnahme von Linagliptin. Die AUC von Metformin war unverändert, jedoch verringerte sich bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme der Mittelwert der maximalen Serum-Konzentration von Metformin um 18%. Ausserdem wurde die maximale Serum-Konzentration um 2 Stunden verzögert erreicht. Diese Veränderungen sind wahrscheinlich klinisch nicht relevant.

Die folgenden Angaben entsprechen den pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffe von Jentadueto.

Linagliptin

Die Pharmakokinetik von Linagliptin ist bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Typ-2 Diabetes charakterisiert worden. Nach oraler Verabreichung einer Dosis von 5 mg an gesunde Probanden bzw. an Patienten wurde Linagliptin rasch resorbiert; die maximalen Plasmakonzentrationen (medianes tmax) wurden 1.5 Stunden nach der Einnahme erreicht.

Die Abnahme der Plasmakonzentration von Linagliptin erfolgt in mindestens zwei Phasen mit langer terminaler Halbwertszeit (terminale Halbwertszeit für Linagliptin mehr als 100 Stunden), die vor allem mit der sättigbaren, festen Bindung von Linagliptin an DPP-4 begründet ist und nicht zur Akkumulation der Substanz beiträgt. Die effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Linagliptin, die nach oraler Verabreichung mehrerer Dosen von je 5 mg Linagliptin bestimmt wurde, beträgt ca. 12 Stunden. Bei einmal täglicher Verabreichung von 5 mg Linagliptin wird das Steady State nach der dritten Dosis erreicht. Die Plasma-AUC von Linagliptin nahm nach Verabreichung von 5-mg-Dosen im Steady-State um ca. 33% gegenüber der ersten Dosis zu. Die intraindividuellen und interindividuellen Variationskoeffizienten für die AUC von Linagliptin waren niedrig (12.6% bzw. 28.5%). Die Plasma-AUC von Linagliptin zeigte mit steigender Dosis einen unterproportionalen Anstieg. Die Pharmakokinetik von Linagliptin war im Allgemeinen bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes vergleichbar.

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Linagliptin beträgt etwa 30%. Die gleichzeitige Einnahme von Linagliptin mit einer fettreichen Mahlzeit verlängerte die Zeit bis zum Erreichen der Cmax um 2 Stunden und senkte Cmax um 15%. Ein Einfluss auf die AUC0-72 h wurde jedoch nicht beobachtet.

Klinisch relevante Auswirkungen werden durch die Änderung von Cmax bzw. tmax nicht erwartet. Daher kann die Anwendung von Linagliptin zu oder unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Distribution

Das mittlere apparente Verteilungsvolumen beträgt im Steady-State nach intravenöser Gabe einer Einmaldosis von 5 mg Linagliptin bei gesunden Probanden ca. 1110 Liter; dies zeigt, dass Linagliptin sich in grossem Umfang in die Gewebe verteilt. Die Plasmaproteinbindung von Linagliptin ist konzentrationsabhängig und nimmt von ca. 99% bei einer Konzentration von 1 nmol/l auf 75–89% bei ≥30 nmol/l ab. Hierin spiegelt sich eine Sättigung der Bindung an DPP-4 bei zunehmender Linagliptin-Konzentration wider. Bei hohen Konzentrationen, d.h. vollständiger Sättigung des DPP-4, waren 70–80% der Linagliptin-Menge an andere Plasmaproteine als DPP-4 gebunden; 20% bis 30% lagen somit ungebunden im Plasma vor.

Metabolismus

Nach Verabreichung einer oralen Dosis von 10 mg [14C]Linagliptin wurden ca. 5% der Radioaktivität mit dem Urin ausgeschieden. Die Elimination von Linagliptin erfolgt nur in geringem Masse durch Metabolisierung. Nachgewiesen wurde ein Hauptmetabolit mit einer im Vergleich zu Linagliptin relativen Exposition von 13.3% im Steady-State; er erwies sich als pharmakologisch inaktiv und trägt somit nicht zur Hemmwirkung von Linagliptin auf das DPP-4 Enzym im Plasma bei.

Exkretion

Nach Verabreichung einer oralen [14C]Linagliptin-Dosis an gesunde Probanden wurden innerhalb von 4 Tagen ca. 85% der verabreichten Radioaktivität mit dem Stuhl (80%) oder dem Urin (5%) ausgeschieden. Die renale Clearance im Steady-State betrug ca. 70 ml/min.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit Niereninsuffizienz

In einer offenen Multiple-Dose-Studie wurde die Pharmakokinetik von Linagliptin (5 mg) bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz verschiedenen Grades mit der von gesunden Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion verglichen. In die Studie wurden Patienten mit leichter (50 bis <80 ml/min), mittelschwerer (30 bis <50 ml/min) oder schwerer (<30 ml/min) Niereninsuffizienz bzw. mit hämodialysepflichtiger ESRD eingeschlossen. Ausserdem wurden Patienten mit Typ-2-Diabetes mit stark eingeschränkter (<30 ml/min) und mit normaler Nierenfunktion mit einander verglichen. Die Kreatinin-Clearance wurde mittels Messung des Kreatiningehalts des 24-Stunden-Urins ermittelt oder mithilfe der Cockcroft-Gault-Formel aus dem Serumkreatinin berechnet.

Unter Steady-State-Bedingungen war die Exposition gegenüber Linagliptin bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion mit der bei gesunden Probanden vergleichbar. Bei mässig eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine mässige Zunahme der Exposition auf ungefähr das 1.7-fache im Vergleich zu den Kontrollpersonen beobachtet. Bei Typ-2-Diabetikern mit stark eingeschränkter Nierenfunktion war die Exposition im Vergleich zu Patienten mit Typ-2-Diabetes mit normaler Nierenfunktion auf das 1.4-fache erhöht. Berechnungen der Steady-State-AUC von Linagliptin bei Patienten mit ESRD ergaben eine vergleichbare Exposition mit der von Patienten mit mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion. Es ist nicht zu erwarten, dass Linagliptin durch eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse in therapeutisch relevantem Umfang eliminiert wird. Eine Anpassung der Linagliptin-Dosis ist daher bei Patienten mit Niereninsuffizienz aller Schweregrade nicht erforderlich.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Nach wiederholter Verabreichung von Linagliptin in Dosen von jeweils 5 mg wurden bei Patienten mit leichter, mässiger und schwerer Leberinsuffizienz (entsprechend Child-Pugh-Klassifikation) ähnliche mittlere AUC- und Cmax-Werte der Substanz ermittelt wie bei vergleichbaren gesunden Kontrollpersonen. Eine Anpassung der Linagliptin-Dosis ist bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz nicht erforderlich.

Body Mass Index (BMI)

Eine Dosisanpassung aufgrund des BMI ist nicht erforderlich. Einer populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus Phase-I- und Phase-II-Studien zufolge hatte der Body Mass Index keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Linagliptin.

Geschlecht

Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts ist nicht erforderlich. Einer populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus Phase-I- und Phase-II-Studien zufolge hatte das Geschlecht keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Linagliptin.

Geriatrische Patienten

Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht erforderlich. Einer populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus Phase-I- und Phase-II-Studien zufolge hatte das Alter keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Linagliptin. Die Plasmakonzentrationen von Linagliptin bei älteren Probanden (65 bis 80 Jahre) waren mit denen bei jüngeren Probanden vergleichbar.

Pädiatrische Patienten

Studien zur Charakterisierung der Pharmakokinetik von Linagliptin bei pädiatrischen Patienten wurden nicht durchgeführt.

Ethnische Herkunft

Eine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Herkunft ist nicht erforderlich. Der kombinierten Analyse der vorliegenden pharmakokinetischen Daten von Patienten europäischer, hispanischer, afroamerikanischer und asiatischer Herkunft zufolge hatte die ethnische Zugehörigkeit keine erkennbaren Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen von Linagliptin. Einschlägige Phase-I-Studien ergaben zudem ähnliche pharmakokinetische Charakteristika von Linagliptin bei gesunden Japanern, Chinesen und Kaukasiern.

Metformin

Absorption

Nach einer oralen Dosis von Metformin, wird tmax innert 2.5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500-mg- oder 850-mg-Metforminhydrochlorid-Tablette beträgt bei gesunden Probanden etwa 50-60%. Nach oraler Gabe ist die Absorption von Metforminhydrochlorid sättigbar und unvollständig, was bei Dosen zwischen 500 mg und 2000 mg zu einem unterproportionalen Anstieg der Plasmakonzentrationen führt.

Bei den für Metforminhydrochlorid empfohlenen Dosen und Dosierungsschemata werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht und betragen in der Regel weniger als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien erreichten die maximalen Plasmaspiegel von Metforminhydrochlorid (Cmax) selbst bei maximaler Dosierung nicht mehr als 4 µg/ml.

Durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme wird die Absorption von Metforminhydrochlorid vermindert und leicht verzögert. Nach Gabe einer Dosis von 850 mg wird eine um 40% geringere maximale Plasmakonzentration, eine 25%-ige Verminderung der AUC und eine 35 Minuten verlängerte Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung ist vernachlässigbar. Metforminhydrochlorid verteilt sich in Erythrozyten. Die maximale Konzentration im Vollblut ist geringer als im Plasma und stellt sich ungefähr zur gleichen Zeit ein. Die Erythrozyten stellen wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) schwankt zwischen 63-276 l.

Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert und ob es in die Muttermilch gelangt. Bei der Ratte gelangen geringe Mengen in die Muttermilch.

Metabolismus

Metforminhydrochlorid wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden keine Metaboliten identifiziert.

Ausscheidung

Die renale Clearance von Metforminhydrochlorid beträgt >400 ml/min, was darauf hinweist, dass Metforminhydrochlorid durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden wird. Nach oraler Einnahme beträgt die terminale Halbwertszeit ca. 6.5 Stunden, im Vollblut ca. 17.6 Stunden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance im Verhältnis zu Kreatinin vermindert, damit verlängert sich die Eliminations-Halbwertszeit, was zu erhöhten Plasmaspiegeln von Metforminhydrochlorid führt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Pädiatrische Patienten

Einzeldosis-Studie: Nach Einzeldosen von 500 mg Metformin wurde bei pädiatrischen Patienten ein ähnliches pharmakokinetisches Profil wie bei gesunden Erwachsenen beobachtet.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance oder GFR vermindert bzw. die Eliminationshalbwertszeit verlängert und es besteht ein Akkumulationsrisiko.

Präklinische Daten

Allgemeine Toxizitätsstudien an Ratten über bis zu 13 Wochen wurden mit dem Kombinationspräparat Jentadueto durchgeführt. Die einzige beobachtete Interaktion zwischen Linagliptin und Metformin war eine Reduktion der Gewichtszunahme. Es wurden keine andere additive Toxizität durch die Kombination von Linagliptin und Metformin beobachtet.

Eine Reproduktionsstudie mit trächtigen Ratten ergab keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung durch die gleichzeitige Verabreichung von Linagliptin und Metformin.

Die folgenden Daten sind Ergebnisse von Studien, die mit Linagliptin oder Metformin einzeln durchgeführt worden waren.

Linagliptin

In den präklinischen Studien wurden nur bei Expositionen, die über der maximalen Exposition beim Menschen liegen Effekte beobachtet. Dies deutet auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hin.

Gentoxizität: Mit und ohne metabolische Aktivierung war Linagliptin im Ames-Test auf Mutagenität bei Bakterien, in einem Chromosomenaberrationstest an menschlichen Lymphozyten und in einem in-vivo-Mikrokerntest nicht mutagen oder klastogen.

Kanzerogenität: In einer Kanzerogenitätsstudie in Ratten war bei Gabe von bis zu 60 mg/kg/Tag in keiner Organgruppe eine Zunahme der Tumorinzidenz festzustellen. Bei dieser Dosierung beträgt die Exposition in der Ratte das ca. 418-fache der Exposition des Menschen bei der für Erwachsene maximal empfohlenen Tagesdosis (maximum recommended human dose, MRHD) von 5 mg/Tag. In einer Kanzerogenitätsstudie in Mäusen ergaben sich bei Dosen von bis zu 80 mg/kg/Tag, d.h. dem ca. 242-fachen der Exposition des Menschen bei Gabe der MRHD, keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.

Reproduktionstoxizität: In Fertilitätsstudien an Ratten wurden keine unerwünschten Auswirkungen der Behandlung mit Dosen von bis zu 240 mg/kg/Tag (entspricht dem ca. 943-fachen der Exposition des Menschen bei der MRHD von 5 mg/Tag) auf die frühe Embryonalentwicklung, das Paarungsverhalten, die Fertilität und das Austragen lebensfähiger Jungtiere beobachtet.

In den Studien zur embryonalen und fetalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen hat sich Linagliptin in Dosen von bis zu 240 mg/kg/Tag (943× MRHD) bei Ratten und 150 mg/kg/Tag (1943× MRHD) bei Kaninchen nicht als teratogen erwiesen.

Metformin

Die präklinischen Daten zeigen keine besonderen Gefahren für den Menschen aufgrund von konventionellen Studien zur Sicherheit, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial. In einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie an Ratten mit Metformin wurden bei Dosen die dem 7-fachen oder höher der Humanexposition entsprechen in Herz, Leber, Nieren, Speicheldrüsen, Ovarien, Thymus, Magen-Darm-Trakt und Nebennieren toxische Wirkungen beobachtet.

Metformin war nicht teratogen bei Ratten bei einer Dosis von 200 mg/kg/Tag (dem 4-fachen der Exposition bei Menschen). Bei höheren Dosen (500 und 1000 mg/kg/Tag, dem 11- und 23-fachen der menschlichen Exposition) wurde bei Ratten Teratogenität beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

62492 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.

Stand der Information

Februar 2016.

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