Dacogen Trockensub 50 Mg I.v. Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Decitabin.

Hilfsstoffe: Kaliumdihydrogenphosphat, Natriumhydroxid.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat zur Herstellung eines Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung.

Durchstechflasche (zu 20 ml) enthält 50 mg Decitabin als Lyophilisat.

Nach Rekonstitution unter aseptischen Bedingungen mit 10 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke enthält 1 ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung 5 mg Decitabin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dacogen ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) indiziert, für welche eine intensive Chemotherapie und/oder Stammzelltransplantation nicht in Frage kommt.

Dosierung/Anwendung

Die Verabreichung von Dacogen muss unter Aufsicht eines in der Anwendung von Chemotherapeutika erfahrenen Arztes erfolgen.

Dacogen wird intravenös verabreicht. Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung: siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»

In einem Behandlungszyklus wird Dacogen einmal täglich in einer Dosierung von 20 mg/m2 Körperoberfläche als intravenöse Infusion über eine Stunde an 5 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht (d.h. insgesamt 5 Dosen pro Behandlungszyklus). Die Gesamt-Tagesdosis darf 20 mg/m2 und die Gesamtdosis pro Behandlungszyklus 100 mg/m2 nicht überschreiten. Falls eine Dosis ausgelassen wurde, muss die Behandlung so bald wie möglich fortgesetzt werden. Der Zyklus sollte abhängig vom klinischen Ansprechen des Patienten und einer eventuell auftretenden Toxizität alle 4 Wochen wiederholt werden.

Eine Behandlung über mindestens 4 Zyklen wird empfohlen; allerdings kann es länger als 4 Zyklen dauern, bis eine vollständige oder partielle Remission erzielt wird. Die Behandlung kann solange fortgesetzt werden, wie der Patient davon profitiert.

Falls sich nach 4 Zyklen kein Ansprechen zeigt, kann der Patient als Non-Responder betrachtet werden und es sollten Alternativen zu einer Behandlung mit Dacogen in Erwägung gezogen werden.

Eine Prämedikation zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen wird nicht routinemässig empfohlen, ist aber bei Bedarf zulässig.

Die Patienten sollten auf die Veränderung der Blutwerte überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine zeitliche Verschiebung der nächsten Verabreichung kann erforderlich sein.

Umgang mit Myelosuppression und damit verbundene Komplikationen

Myelosuppression und damit einhergehende unerwünschte Ereignisse (Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie und febrile Neutropenie) kommen sowohl bei behandelten als auch bei unbehandelten Patienten mit AML häufig vor. Zu den Komplikationen einer Myelosuppression zählen Infektionen und Blutungen. Beim Auftreten von mit der Myelosuppression assoziierten Komplikationen wie unten beschrieben liegt es im Ermessen des behandelnden Arztes, die Therapie auszusetzen.

  • Febrile Neutropenie (Körpertemperatur ≥38,5 °C und absolute Neutrophilenzahlen <1'000/µl)
  • Akute virale, bakterielle oder fungale Infektionen (d.h., Infektionen, die intravenöse Antiinfektiva oder intensive Krankenpflegemassnahmen erfordern)
  • Hämorrhagien (Magen-Darm- bzw. Urogenitaltrakt, Lungen mit Thrombozytenzahlen <25'000/µl oder in einem beliebigen Bereich des ZNS)

Die Behandlung mit Dacogen kann wieder aufgenommen werden, wenn die Beschwerden abgeklungen sind oder sich unter einer adäquaten Behandlung (Antiinfektiva, Transfusion oder Wachstumsfaktoren) stabilisiert haben. Eine Dosisreduktion ist nicht zu empfehlen.

Die pivotale Studie und somit auch diese Fachinformation basiert auf Daten von älteren Patienten (≥65 Jahre). Daten bei Patienten <65 Jahre liegen nicht vor.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es wurden keine Studien an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Falls eine Behandlung von Patienten mit Leberfunktionseinschränkung erforderlich ist, sollten die Leberwerte engmaschig kontrolliert und das Medikament bei einer Verschlechterung im Ermessen des behandelnden Arztes abgesetzt werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es wurden keine Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Falls eine Behandlung von Patienten mit Nierenfunktionsstörung erforderlich ist, sollten Kreatinin und Bikarbonatspiegel engmaschig kontrolliert und das Medikament bei einer Verschlechterung im Ermessen des behandelnden Arztes abgesetzt werden.

Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CrCl] <30 ml/min) und komplettem Nierenversagen liegen keine Daten vor, so dass hier eine Therapie nicht empfohlen werden kann.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dacogen bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen.

Kontraindikationen

Bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Decitabin oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myelosuppression

Unter der Behandlung mit Dacogen kommt es zu Neurtropenie und Thrombozytopenie. Ein vollständiges Blutbild sollte regelmässig und insbesondere vor jedem Behandlungszyklus sowie bei klinischer Anzeige durchgeführt werden, um das Ansprechen zu kontrollieren, eine mögliche Toxizität zu erfassen und die Therapie allenfalls zu unterbrechen oder abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Herzerkrankungen

Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz oder klinisch instabilen Herzerkrankungen waren von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen, daher wurde die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Dacogen bei diesen Patienten noch nicht nachgewiesen.

Männliche Fertilität

In tierexperimentellen Studien hat sich Decitabin als mutagen erwiesen und die männliche Fertilität beeinflusst. Aufgrund der Möglichkeit einer Unfruchtbarkeit als Folge einer Therapie mit Dacogen sollten sich Männer vor der Behandlung über die Konservierung von Sperma beraten lassen.

Interaktionen

Klinische Studien zur Interaktion zwischen Dacogen und anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt.

Es sind Wechselwirkungen mit Wirkstoffen anderer Arzneimittel möglich, die ebenfalls über sequenzielle Phosphorylierung (durch intrazelluläre Phosphokinase-Aktivitäten) aktiviert werden und/oder von Enzymen metabolisiert werden, die an der Inaktivierung von Decitabin beteiligt sind (z.B. Cytidin-Desaminase). Daher ist Vorsicht geboten, wenn diese Arzneimittel, unter anderem Antiinfektiva wie Flucytosin und diverse Virustatika, mit Dacogen kombiniert werden.

In vitro fanden sich keine Hinweise für eine Induktion oder Inhibition von CYP Enzymen durch Decitabin. In vitro Daten lassen darauf schliessen, dass Decitabin ein schwaches P-Glykoprotein- (P-gp) Substrat und daher nicht anfällig für Wechselwirkungen mit P-gp-Inhibitoren ist. Auch inhibiert es den P-gp vermittelten Transport nur schwach, so dass nicht von einem Einfluss auf den P-gp-vermittelten Transport gleichzeitig verabreichter Wirkstoffe ausgegangen wird (siehe «Pharmakokinetik»)

Schwangerschaft/Stillzeit

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Dacogen empfängnisverhütende Massnahmen anwenden und dürfen nicht schwanger werden. Es ist nicht bekannt, wie lange es nach einer Behandlung mit Dacogen dauert, bis eine Schwangerschaft unbedenklich ist.

Patientinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, sich hinsichtlich einer Kryokonservierung von Eizellen vor Beginn der Behandlung mit Dacogen beraten zu lassen.

Männern ist davon abzuraten, während der Behandlung mit Dacogen und für einen Zeitraum von 3 Monaten nach Abschluss der Behandlung ein Kind zu zeugen (siehe «Präklinische Daten»).

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien über Decitabin an Ratten und Mäusen haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Dacogen bei Schwangeren vor.

Dacogen sollte bei Schwangeren nicht angewendet werden.

Patientinnen im gebärfähigen Alter, die Dacogen erhalten, sollen angewiesen werden, dass sie nicht schwanger werden dürfen und während der Behandlung wirksame kontrazeptive Massnahmen ergreifen müssen.

Wenn bei der Patientin unter der Anwendung von Dacogen eine Schwangerschaft eintritt, ist eine Abschätzung der potenziellen Gefahr für den Fötus vorzunehmen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Decitabin oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Dacogen ist während der Stillzeit kontraindiziert; daher sollten mit Dacogen behandelten Frauen nicht stillen (siehe «Kontraindikation»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Auswirkungen von Dacogen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht untersucht. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass unter der Behandlung unerwünschte Wirkungen wie eine Anämie mit Müdigkeit auftreten können. Daher sollte zur Vorsicht beim Autofahren und beim Bedienen von Maschinen geraten werden.

Unerwünschte Wirkungen

Überblick über das Sicherheitsprofil

Die unter einer Behandlung mit Dacogen am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Pyrexie, gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Durchfall) und hämatologische Störungen (Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, febrile Neutropenie, Leukopenie).

Zu den häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen gehörten Thrombozytopenie, Neutropenie, febrile Neutropenie und Anämie. Schwerwiegende Infektionen wie septischer Schock, Sepsis sowie Pneumonie wurden im Zusammenhang mit Myelosuppression berichtet. Schwerwiegende Blutungen wie Hirnblutung und gastrointestinale Blutung wurden im Zusammenhang mit Thrombozytopenie beobachtet.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Häufigkeit gemäss der MedDRA-Konvention aufgelistet. Diese Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100, <1/10) Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), Selten (≤1/1000) und Sehr selten (≤1/10000).

Infektionen und Infestationen

Sehr häufig: Pneumonie (20%)*, Harnwegsinfektionen (10%)*, andere Infektionen* (62%).

Häufig: septischer Schock*, Sepsis*, Sinusitis.

* Einschliesslich Fälle mit tödlichem Verlauf.

Blut- und Lymphsystem

Sehr häufig: febrile Neutropenie (29%)*, Neutropenie (32%)*, Thrombozytopenie (35%) einschliesslich Thrombozytopenie assoziierte Hämorrhagien und Fälle mit tödlichem Verlauf, Anämie (33%), Leukopenie (14%).

Häufig: Panzytopenie*.

* Einschliesslich Fälle mit tödlichem Verlauf.

Immunsystem

Häufig: Überempfindlichkeit einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen (Überempfindlichkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock, anaphylaktoide Reaktion, anaphylaktoider Schock).

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (20%).

Atmungsorgane

Sehr häufig: Epistaxis (15%).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhoe (31%), Erbrechen (19%), Stomatitis (10%) und Übelkeit (38%).

Haut

Gelegentlich: akute fieberhafte neutrophile Dermatose (Sweet Syndrom).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Pyrexie (40%).

Überdosierung

Über eine Überdosierung beim Menschen liegen keine Erfahrungen vor. Es existiert kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient durch Bestimmung des Blutbildes überwacht werden und falls erforderlich eine supportive Behandlung erhalten

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01BC08

Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, Pyrimidin-Analoga;

Wirkungsmechanismus

Decitabin (5-Aza-2′-Desoxycytidin) ist ein Analogon des Cytidin-Desoxynukleosids und unterscheidet sich vom Deoxycytidin durch eine C-Substitution in Position 5 des Pryridin-Ringes durch ein Stickstoffatom. Basierend auf dieser Modifikation, inhibiert Decitabin in niedrigen Dosen die DNA-Methyltransferase (DNMT) durch kovalente Bindung zwischen dem Enzym und dem 5-AZA-Cytosin-Ring. Dies führt zur Hypomethylierung von Genpromotoren, was Tumorsuppressorgene reaktivieren und so Zelldifferenzierung und Apoptose herbeiführen kann.

Decitabin wirkt durch kovalente Bindung der DNMT analog einem DNA Schaden direkt zytotoxisch und stimuliert unabhängig von seinem Einbau in die DNA die Ubiquitinierung und damit den Abbau der DNMT via Proteasomen.

Klinische Wirksamkeit

Dacogen wurde in einer unverblindeten, randomisierten multizentrischen Studie der Phase 3 (DACO-016) an Patienten ≥65 Jahre mit neu diagnostizierter de novo oder sekundärer akuter myeloischer Leukämie (AML) gemäss der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation untersucht.

Dacogen (n= 242) 20 mg/m2 i.v. täglich an 5 aufeinander folgenden Tagen alle 4 Wochen wurde mit einer Therapie der Wahl (treatment choice, TC, n= 243) verglichen, wobei die Patienten ausschliesslich supportiv (n= 28, 11,5%) oder mit täglich 20 mg/m2 Cytarabin subkutan an 10 aufeinander folgenden Tagen in Abständen von 4 Wochen (n= 215, 88,5%) behandelt wurden. Das mittlere Alter betrug 73 Jahre. Bei 36 Prozent der Teilnehmer lag Baseline eine Poor-Risk-Zytogenetik vor. Die übrigen Teilnehmer zeigten eine Intermediate-Risk-Zytogenetik.

Das mediane Gesamtüberleben (primärer Endpunkt) betrug bei den mit Dacogen behandelten Patienten 7,7 Monate gegenüber 5,0 Monaten im TC-Arm (Hazard Ratio 0,85; 95% KI: 0,69, 1,04, p= 0,1079). Statistische Signifikanz wurde somit nicht erreicht.

In einer explorativen Analyse, die ein weiteres Jahr mit verlässlichen Überlebensdaten umfasste, konnte für die Wirkung von Dacogen auf das Gesamtüberleben eine klinisch signifikante Verbesserung im Vergleich zum TC-Arm nachgewiesen werden (7,7 Monate bzw. 5,0 Monate, Hazard Ratio = 0,82, 95% KI: 0,68, 0,99, p= 0,0373).

Die Komplettremissionsrate (CR + CRp) war im Dacogen-Arm 17,8% (43/242) im Vergleich zum TC-Arm mit 7,8% (19/243) signifikant besser (p= 0,0011). Der mediane Zeitraum bis zum besten Ansprechen und die mediane Dauer des besten Ansprechens betrug bei den Patienten, die eine CR bzw. CRp erreichten, 4,3 bzw. 8,3 Monate. Das mediane progressionsfreie Überleben war im Dacogen-Arm mit 3,7 Monate signifikant länger verglichen mit dem TC-Arm mit 2.1 Monate Hazard Ratio 0,75 (95% KI: 0,62, 0,91), p= 0,0031.

Pharmakokinetik

Distribution

Das Verteilungsvolumen (Vdss) ist 116 l (95% KI: 84.1–153 l). Die Plasmaproteinbindung von Decitabin ist vernachlässigbar (<1%). Cmax = 107 ng/ml (95% KI: 88.5–129 ng/ml and AUCcum = 580 ng.h/ml (95% KI: 480–695 ng.h/ml).

Decitabin zeigt eine lineare PK nach der i.v Infusion mit einer Eliminationshalbwertszeit (t½) von 68,2 Minuten (95% KI; 54.2–79.6 min) basierend auf der population-kinetischen Analyse.

Metabolismus

Intrazellulär wird Decitabin zum Triphosphat phosphoryliert, welches dann in die DNA-Polymerase eingebunden wird. Cytochrom-P450 ist nicht an der Verstoffwechselung von Decitabin beteiligt. Die Verstoffwechselung erfolgt primär als Desaminierung durch Cytidin-Deaminase in Leber, Nieren, Darmepithel und Blut. Unverändertes Decitabin im Plasma ist für ungefähr 2,4% der Gesamtradioaktivität im Plasma verantwortlich. Der Hauptanteil sind zirkulierende Metaboliten (diese sind unwirksam).

Die mittlere Plasma-Clearance nach intravenöser Verabreichung an Krebspatienten betrug >298 l/h (95% KI: 249–359 l/h) mit mässigen interindividuellen Schwankungen (VK ungefähr 50%) basierend auf der populationkinetischen Analyse.

Elimination

90% der verabreichten Decitabin-Dosis (hiervon 4% unveränderter Wirkstoff) wird über den Harn ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz und bei Patienten <65 Jahre vor.

Präklinische Daten

Es liegen keine Studien über eine eventuelle karzinogene Wirkung von Decitabin vor. Allerdings gibt es in der Fachliteratur Anhaltspunkte für ein karzinogenes Potenzial von Decitabin. Die verfügbaren Daten aus in vitro und in vivo Studien liefern hinreichende Belege für das genotoxische Potenzial von Decitabin. Daten aus der Literatur lassen ferner auf einen negativen Einfluss von Decitabin auf alle Aspekte des Reproduktionszyklus, und zwar Fertilität, embryo-fetale Entwicklung sowie postnatale Entwicklung, schliessen. Multizyklische Studien über die Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Kaninchen ergaben Hinweise darauf, dass sich die Toxizität primär als Myelosuppression äussert, einschliesslich der Folgen für das Knochenmark, die bei Absetzen der Behandlung jedoch reversibel waren. Ferner trat eine gastrointestinale Toxizität auf, und bei männlichen Tieren kam es zur Hodenatrophie, die während der vorgesehenen Erholungsphase nicht reversibel war. Die Verabreichung von Decitabin an neugeborene und junge Ratten ergab ein allgemeines Toxizitätsprofil, das mit dem älterer Ratten vergleichbar war. Die Verabreichung von Dosierungen, die zur Myelosuppression führten, blieb bei neugeborenen und jungen Ratten ohne Folgen für die Entwicklung der neurobehavioralen Mechanismen sowie die Reproduktionsfähigkeit.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Dacogen darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln über denselben intravenösen Zugang/dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Keine.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach der Rekonstitution dürfen Infusionslösungen bis zur Verabreichung höchstens 4 Stunden lang bei 2 °C bis 8 °C aufbewahrt werden (Angaben zur Rekonstitution siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Besondere Lagerungshinweise

Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Durchstechflasche: Nicht über 25 °C lagern.

Für die Lagerung der rekonstruierten Infusionslösung siehe «Haltbarkeit».

Hinweise für die Handhabung

Durchstechflasche aus Glas mit Silikonstopfen und Aluminiumsiegel mit Flip-off-Kappe aus Kunststoff.

Packungsgrösse: 1 Durchstechflasche mit 50 mg Decitabin.

Empfehlungen für die sichere Handhabung

Dieses Arzneimittel ist nur für den Einmalgebrauch bestimmt. Die Lösung darf nicht in Kontakt mit der Haut kommen, und bei der Handhabung müssen Schutzhandschuhe getragen werden. Die Standardvorschriften für den Umgang mit Zytostatika sind zu beachten.

Rekonstitutionsverfahren

Dacogen wird unter aseptischen Bedingungen mit 10 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung ungefähr 5,0 mg Decitabin mit einem pH-Wert von 6,7 bis 7,3.

Unmittelbar nach der Rekonstitution muss die Lösung mit 0,9%-iger Kochsalzlösung oder 5%-iger Dextroselösung weiter verdünnt werden, um eine endgültige Wirkstoffkonzentration von 0,1 bis 1,0 mg/ml zu erhalten.

Sofern sie nicht innerhalb von 15 Minuten nach der Rekonstitution verwendet wird, muss die verdünnte Lösung unter Verwendung gekühlter (2 °C bis 8 °C) Infusionslösungen angesetzt und darf bis zur Verabreichung höchstens 4 Stunden lang bei 2 °C bis 8 °C aufbewahrt werden.

Alle nicht verwendeten Produktteile oder Reststoffe sind entsprechend den örtlichen Bestimmungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

62406 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

Juni 2015.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten.