Sycrest Subling Tabl 5 Mg 60 Stk

Sycrest Subling Tabl 5 Mg 60 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Asenapin (als Maleat).

Hilfsstoffe: Gelatine, Mannitol (E421).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine Sublingualtablette enthält 5 mg oder 10 mg Asenapin (als Maleat).

Aussehen der Sublingualtabletten:

5 mg: weisse bis cremefarbene runde Tabletten mit der Prägung «5» auf einer Seite.

10 mg: weisse bis cremefarbene runde Tabletten mit der Prägung «10» auf einer Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der akuten mittelschweren und schweren manischen Episode einer Bipolar-I-Störung bei Erwachsenen. Die erste Einstellung sollte in der Regel im geeigneten stationär-psychiatrischen Setting erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine ambulante Weiterbehandlung der akuten manischen Episode sollte durch Ärzte mit Erfahrungen in der Therapie bipolarer Patienten erfolgen, wenn die Patienten zuvor gut auf Asenapin angesprochen haben und stabil eingestellt sind.

Daten zur Phasenprophylaxe bzw. zur Prävention von manischen oder depressiven Episoden liegen nicht vor.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Als Monotherapie sollte Sycrest zu Beginn in einer Dosierung von zweimal täglich 5 mg eingenommen werden. Eine Dosis sollte morgens und eine Dosis sollte abends eingenommen werden. Die Dosierung kann auf Grund der individuellen klinischen Wirksamkeit und Verträglichkeit auf zweimal täglich 10 mg erhöht werden. Als Kombinationstherapie wird eine Anfangsdosis von zweimal täglich 5 mg empfohlen. In Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit beim einzelnen Patienten kann die Dosierung auf zweimal täglich 10 mg erhöht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sycrest bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

Anwendung bei älteren Patienten

Sycrest ist bei älteren Patienten mit Vorsicht anzuwenden. Daten zur Wirksamkeit bei Patienten ab einem Alter von 65 Jahren sind nur in begrenztem Umfang verfügbar. Die vorliegenden Daten zur Pharmakokinetik sind im Abschnitt «Pharmakokinetik - Kinetik spezieller Patientengruppen» beschrieben.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es gibt keine Erfahrungen mit Asenapin bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion, deren Kreatinin-Clearance weniger als 15 ml/min beträgt.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Möglichkeit erhöhter Asenapin-Plasmaspiegel kann bei einigen Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) nicht ausgeschlossen werden, daher ist Vorsicht geboten. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) wurde eine siebenfache Erhöhung der Exposition gegenüber Asenapin beobachtet. Daher ist Sycrest bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung kontraindiziert.

Art der Anwendung

Die Tablette darf erst unmittelbar vor der Einnahme aus der Blisterpackung entnommen werden. Die Tablette darf nur mit trockenen Händen angefasst werden. Die Tablette darf nicht aus der Blisterpackung gedrückt werden. Die Blisterpackung darf nicht aufgeschnitten oder aufgerissen werden. Die farbige Lasche ist zurückzuziehen und die Tablette vorsichtig zu entnehmen. Die Tablette darf nicht zerdrückt werden.

Um eine optimale Resorption zu gewährleisten, muss die Sycrest Sublingualtablette unter die Zunge gelegt werden, bis sie sich vollständig aufgelöst hat. Die Tablette löst sich im Speichel innerhalb von Sekunden auf. Sycrest Sublingualtabletten dürfen nicht gekaut oder geschluckt werden. Nach der Einnahme muss während 10 Minuten Essen und Trinken vermieden werden.

Bei einer Kombination mit anderen Arzneimitteln muss Sycrest zuletzt eingenommen werden.

Es muss gewährleistet sein, dass die besonderen Einnahmemodalitäten von Sycrest verstanden wurden und korrekt durchgeführt werden.

Die Behandlung mit Sycrest wird nicht für Patienten empfohlen, die diese Art der Anwendung nicht einhalten können, da die Bioverfügbarkeit von geschlucktem Asenapin gering ist (<2% mit einer oralen Tablette als Darreichungsform).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Aufgrund der komplexen Anwendungsvorschriften (wegen geringer Bioverfügbarkeit nach Schlucken der Tablette, dadurch mangelnde Wirksamkeit) und der damit verbundenen nötigen Einnahme- und Verlaufskontrollen sollte die initiale Behandlung mit Sycrest in der Regel im stationären Setting durchgeführt werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie und Angioödem, wurden bei Patienten beobachtet, die mit Asenapin behandelt worden sind. In einigen Fällen traten solche Reaktionen nach der ersten Einnahme auf. Diese Überempfindlichkeitsreaktionen umfassten: Anaphylaxie, Angioödem, Hypotonie, Tachykardie, geschwollene Zunge, Dyspnoe, pfeifende Atmung und Hautausschlag.

Suizid, Suizidalität oder klinische Verschlechterung (Switch in depressive Symptomatik)

Bipolare affektive Störungen sind mit einem erhöhten Risiko für Suizidalität (Suizidgedanken, Selbstverletzung und Suizid bzw. Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Auf Anzeichen für suizidale Gedanken und Verhaltensweisen ist zu achten, sie sind zu überwachen und eine angemessene Behandlung ist in Betracht zu ziehen.

Das Risiko für Suizidgedanken oder Suizidversuche ist bei Patienten mit suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken in der Anamnese grösser. In der Literatur sind eine Reihe weiterer Risikofaktoren beschrieben worden, z.B. auch extrapyramidale Nebenwirkungen der Neuroleptika, wie Akathisie. Ein Suizidalitäts-Risiko besteht, bis es zu einer wesentlichen Remission kommt. Patienten (und deren Betreuer) sollten auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich des Auftretens von beginnender depressiver Symptomatik, Suizidgedanken, suizidalem Verhalten und selbstschädigenden Absichten hingewiesen werden und sofort medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Daten zu ausreichender Beurteilung des Switch Risikos liegen für Sycrest nicht vor.

Daten zur Prävention manischer oder depressiver Episoden liegen nicht vor.

Ältere Patienten (>65 Jahre) mit Demenz

Sycrest ist nicht für die Behandlung von psychotischen Symptomen oder Verhaltensstörungen bei Patienten mit Demenz zugelassen und wird daher nicht zur Anwendung in dieser Patientengruppe empfohlen.

In randomisierten, Placebo-kontrollierten Studien an einer Population von Demenz-Patienten wurde unter der Behandlung mit einigen atypischen Antipsychotika eine ca. dreifache Risikoerhöhung für unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Welcher Mechanismus dieser Risikoerhöhung zugrunde liegt, ist nicht bekannt. Für andere Antipsychotika bzw. andere Patientenpopulationen kann eine entsprechende Risikoerhöhung nicht ausgeschlossen werden. Aus einer Meta-Analyse zu atypischen Antipsychotika ging hervor, dass ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose unter diesen Arzneimitteln ein höheres Sterberisiko haben als entsprechende Patienten unter Placebo.

Malignes Neuroleptisches Syndrom

Das Maligne Neuroleptische Syndrom (MNS) ist gekennzeichnet durch Hyperthermie, Muskelrigor, Instabilität autonomer Funktionen, beeinträchtigte Bewusstseinslage und erhöhte Kreatinphosphokinase-Serumspiegel. Das Maligne Neuroleptische Syndrom wurde unter der Behandlung mit Neuroleptika, einschliesslich Asenapin, berichtet. Als weitere klinische Zeichen können eine Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen auftreten.

Wenn ein Patient Zeichen und Symptome entwickelt, die auf ein Malignes Neuroleptisches Syndrom hinweisen, ist Sycrest abzusetzen.

Epileptische Anfälle

In klinischen Studien wurden unter der Behandlung mit Asenapin gelegentlich epileptische Anfälle berichtet. Daher sollte Sycrest bei Patienten, die eine epileptische Erkrankung in ihrer Anamnese oder mit epileptischen Anfällen verbundene Störungen aufweisen, mit Vorsicht angewendet werden.

Orthostatische Hypotonie

Asenapin kann insbesondere zu Beginn der Behandlung eine orthostatische Hypotonie und eine Synkope auslösen, was wahrscheinlich auf seine antagonistische Wirkung am α1‑Adrenorezeptor zurückzuführen ist. Insbesondere bei älteren Patienten besteht ein Risiko für das Auftreten einer orthostatischen Hypotonie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien wurden unter der Behandlung mit Sycrest gelegentlich Fälle von Synkopen berichtet. Mit Vorsicht ist Sycrest anzuwenden bei älteren Patienten und bei Patienten mit bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung (z.B. Herzinsuffizienz, Herzinfarkt oder Herzischämie, Erregungsleitungsstörungen), zerebrovaskulärer Erkrankung oder mit Störungen, die den Patienten für eine Hypotonie prädisponieren (z.B. Dehydratation und Hypovolämie).

Spätdyskinesie

Arzneimittel mit antagonistischer Wirkung am Dopamin Rezeptor werden mit der Induktion von Spätdyskinesien in Verbindung gebracht, die durch rhythmische, unwillkürliche Bewegungen – vorwiegend der Zunge und/oder des Gesichts – charakterisiert sind. In klinischen Studien wurden gelegentlich Fälle von Spätdyskinesien unter der Behandlung mit Asenapin berichtet. Das Auftreten extrapyramidaler Symptome ist ein Risikofaktor für Spätdyskinesien. Wenn bei einem Patienten unter der Behandlung mit Sycrest Zeichen und Symptome einer Spätdyskinesie auftreten, ist ein Abbruch der Behandlung in Betracht zu ziehen.

Hyperprolaktinämie

Bei einigen mit Sycrest behandelten Patienten wurden erhöhte Prolaktinspiegel festgestellt. In klinischen Studien wurden wenige unerwünschte Wirkungen berichtet, die mit einem erhöhten Prolaktinspiegel in Zusammenhang stehen.

QT-Zeit

Die Wirkungen von Sycrest auf das QT/QTc–Intervall wurden in einer QT-Studie untersucht. An 151 klinisch stabilen Schizophrenie-Patienten wurden Sycrest Dosierungen von zweimal täglich 5 mg, 10 mg, 15 mg und 20 mg oder Placebo gegeben. EKG-Messungen wurden zu Studienbeginn (Baseline), während der gesamten Dosierungsphase und im Steady-State durchgeführt. Bei diesen Dosierungen wurden bei Sycrest Verlängerungen des QT-Intervalls von 2 bis 5 msec im Vergleich zu Placebo gefunden.

Vorsicht ist geboten, wenn Sycrest bei Patienten mit bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung oder Verlängerung der QT-Zeit in der Familienanamnese verordnet wird, und wenn Sycrest in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die die QT-Zeit verlängern können.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Hyperglykämien und Exazerbation eines anamnestisch bekannten Diabetes während der Behandlung mit Asenapin wurden gelegentlich berichtet. Bei Diabetikern oder Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung eines Diabetes mellitus ist eine angemessene klinische Überwachung ratsam.

Dysphagie

Ösophageale Dysmotilität und Aspiration werden mit Neuroleptika in Verbindung gebracht. Fälle von Dysphagie wurden gelegentlich bei Patienten berichtet, die mit Sycrest behandelt wurden.

Regulation der Körpertemperatur

Eine Störung der Fähigkeit des Körpers, die Körperkerntemperatur zu senken, wird mit Neuroleptika in Verbindung gebracht. Aus den klinischen Studien wird geschlossen, dass keine klinisch relevante Störung der Regulation der Körpertemperatur mit Asenapin in Verbindung zu stehen scheint. Angemessene Vorsicht wird empfohlen, wenn Sycrest Patienten verschrieben wird, die Situationen erleben, die zu einer Erhöhung der Körperkerntemperatur beitragen können, z.B. körperlich anstrengendes Training, Exposition gegenüber extremer Hitze, gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung oder Neigung zu Dehydratation.

Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) ist die Exposition gegenüber Asenapin um das Siebenfache erhöht. Daher ist Sycrest bei diesen Patienten kontraindiziert.

Parkinson-Krankheit und Lewy-Körper-Demenz

Für beide Krankheitsbilder besteht ein erhöhtes Risiko für das Maligne Neuroleptische Syndrom und eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Neuroleptika. Zum Erscheinungsbild dieser erhöhten Empfindlichkeit können neben extrapyramidalen Symptomen Verwirrtheit, Somnolenz und posturale Instabilität mit häufigen Stürzen gehören. Ärzte sollten Risiko und Nutzen abwägen, wenn sie Neuroleptika, einschliesslich Sycrest, Patienten mit der Parkinson-Krankheit oder Lewy-Körper-Demenz (DLB) verschreiben.

Interaktionen

Aufgrund der primären Wirkung von Asenapin auf das Zentralnervensystem (ZNS) (siehe «Unerwünschte Wirkungen») ist bei Anwendung zusammen mit anderen zentral wirkenden Arzneimitteln Vorsicht geboten. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, Alkohol während der Anwendung von Sycrest zu vermeiden.

Mögliche Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Sycrest

Asenapin wird vor allem über direkte Glukuronidierung durch UGT1A4 und über oxidative Metabolisierung durch Cytochrom-P450-Isoenzyme (überwiegend CYP1A2) eliminiert. Die möglichen Auswirkungen von Inhibitoren und einem Induktor mehrerer dieser Enzymsysteme auf die Pharmakokinetik von Asenapin wurden untersucht, insbesondere Fluvoxamin (Inhibitor von CYP1A2), Paroxetin (Inhibitor von CYP2D6), Imipramin (Inhibitor von CYP1A2/2C19/3A4), Cimetidin (Inhibitor von CYP3A4/2D6/1A2), Carbamazepin (Induktor von CYP3A4/1A2) und Valproat (Inhibitor von UGT). Mit Ausnahme von Fluvoxamin führte keines der wechselwirkenden Arzneimittel zu klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Asenapin.

Die gleichzeitige Anwendung von 5 mg Asenapin als Einzeldosis und 25 mg Fluvoxamin zweimal täglich führte zu einer 29%igen Vergrösserung der AUC von Asenapin. Die Anwendung der vollen therapeutischen Dosis von Fluvoxamin lässt einen noch stärkeren Anstieg der Plasmakonzentration von Asenapin erwarten. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Asenapin und Fluvoxamin Vorsicht geboten.

Mögliche Auswirkungen von Sycrest auf andere Arzneimittel

Aufgrund seiner antagonistischen Wirkung am α1-Adrenorezeptor mit dem Potenzial zur Auslösung einer orthostatischen Hypotonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») kann Sycrest die Wirkungen bestimmter Antihypertonika verstärken.

Asenapin kann die Wirkung von Levodopa und Dopamin-Agonisten antagonisieren. Wenn diese Kombination als notwendig angesehen wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis von jeder Behandlung verschrieben werden.

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Asenapin CYP2D6 schwach hemmt. Klinische Wechselwirkungsstudien, in denen die Auswirkungen der CYP2D6-Hemmung durch Asenapin untersucht wurden, führten zu folgenden Ergebnissen:

  • Nach der gleichzeitigen Anwendung von Dextromethorphan und Asenapin bei gesunden Probanden wurde der Quotient Dextrorphan/Dextromethorphan (DX/DM) als Marker für die CYP2D6-Aktivität bestimmt. Die Behandlung mit zweimal täglich 5 mg Asenapin verringerte den DX/DM-Quotienten geringfügig auf 0.43, was auf eine Hemmung von CYP2D6 hinweist. In derselben Studie verringerte die Behandlung mit täglich 20 mg Paroxetin den DX/DM-Quotienten auf 0.032.
  • In einer gesonderten Studie zeigte die gleichzeitige Anwendung von 75 mg Imipramin als Einzeldosis und 5 mg Asenapin als Einzeldosis keine Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen des Metaboliten Desipramin (ein Substrat von CYP2D6).
  • Die gleichzeitige Anwendung von 20 mg Paroxetin als Einzeldosis (ein Substrat und ein Inhibitor von CYP2D6) und zweimal täglich 5 mg Asenapin bei 15 gesunden, männlichen Probanden verdoppelte annähernd die Exposition gegenüber Paroxetin.

In-vivo scheint Asenapin allenfalls ein schwacher Inhibitor von CYP2D6 zu sein. Jedoch kann Asenapin die hemmenden Wirkungen von Paroxetin auf dessen eigene Metabolisierung verstärken.

Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Sycrest und Arzneimitteln, die sowohl Substrat als auch Inhibitor von CYP2D6 sind, Vorsicht geboten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Sycrest bei Schwangeren vor. Asenapin war in tierexperimentellen Studien nicht teratogen. Maternal- und embryotoxische Wirkungen wurden in tierexperimentellen Studien festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).

Nicht-teratogene Effekte

Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsychotika (einschliesslich Sycrest) einnahmen, besteht nach der Geburt das Risiko für extrapyramidalmotorische Symptome und/oder Entzugssymptome. Diese Symptome bei Neugeborenen können Agitation, ungewöhnlich erhöhten oder verminderten Muskeltonus, Tremor, Schläfrigkeit, Schwierigkeiten beim Atmen oder Probleme beim Füttern einschliessen. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Diese Komplikationen können einen unterschiedlichen Schweregrad aufweisen. Bei einigen Fällen waren sie selbst limitierend, in anderen Fällen benötigten die Neugeborenen eine Überwachung auf der Intensivstation oder eine längere Hospitalisation.

Sycrest soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Ist während der Schwangerschaft ein Absetzen der Behandlung erforderlich, so soll dies möglichst nicht abrupt geschehen.

Stillzeit

Asenapin wurde bei Ratten während der Stillzeit in die Milch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Asenapin oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden. Es wird empfohlen, dass Frauen, die Sycrest einnehmen, nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Durch seine zentralen Wirkungen kann Sycrest Aktivitäten, welche geistige Wachsamkeit erfordern, deutlich beeinträchtigen. Deshalb sollten Patienten weder Fahrzeuge lenken noch Maschinen bedienen, bis die entsprechende individuelle Sensibilität abgeklärt ist und die Fahrtüchtigkeit untersucht und als gegeben angesehen wird.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten in klinischen Studien während der Behandlung mit Asenapin berichteten unerwünschten Wirkungen waren Somnolenz und Angst. Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen wurden berichtet. Weitere schwerwiegende Nebenwirkungen siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Auflistung der Nebenwirkungen

Die Inzidenzen der mit einer Asenapin-Therapie verbundenen unerwünschten Wirkungen werden im Folgenden dargestellt. Der Auflistung liegen die in klinischen Studien und/oder bei Anwendung nach Markteinführung berichteten unerwünschten Wirkungen zugrunde.

Alle unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet; sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1’000 bis <1/100), selten (≥1/10’000 bis <1/1’000) und unbekannt (kann aufgrund der vorliegenden Daten nicht eingeschätzt werden).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Neutropenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: allergische Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: erhöhtes Gewicht, Appetitsteigerung.

Gelegentlich: Hyperglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Angst (10.5%).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Somnolenz (11.5%).

Häufig: Dystonie, Akathisie, Dyskinesie, Parkinsonismus, Sedierung, Schwindelgefühl, Geschmacksstörung.

Gelegentlich: Synkope, Krampfanfall, extrapyramidale Erkrankung, Dysarthrie, Restless-Legs-Syndrom.

Selten: Malignes Neuroleptisches Syndrom.

Augenerkrankungen

Selten: Akkommodationsstörung.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Sinusbradykardie, Schenkelblock, QT-Verlängerung im EKG, Sinustachykardie.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: orthostatische Hypotonie, Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Lungenembolie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: orale Hypoästhesie, Übelkeit, verstärkter Speichelfluss.

Gelegentlich: geschwollene Zunge, Dysphagie, Glossodynie, orale Parästhesie, orale Schleimhautläsionen (Ulzerationen, Blasenbildung und Entzündung).

Affektionen der Leber und Gallenblase

Häufig: erhöhte Alaninaminotransferase.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelrigidität.

Selten: Rhabdomyolyse.

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Häufigkeit unbekannt: extrapyramidalmotorische Symptome und/oder Entzugserscheinungen beim Neugeborenen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: sexuelle Funktionsstörung, Amenorrhö.

Selten: Gynäkomastie, Galaktorrhö.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Ermüdung.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Extrapyramidale Symptome (EPS)

In klinischen Studien war die Inzidenz extrapyramidaler Symptome bei Patienten, die mit Asenapin behandelt wurden, höher als unter Placebo (15.4% versus 11.0%).

In den Kurzzeitstudien zur Schizophrenie (6 Wochen) scheint bei Patienten, die mit Asenapin behandelt wurden, für Akathisie eine Dosis-Wirkungs-Beziehung zu bestehen. Bei höheren Dosierungen trat Parkinsonismus häufiger auf.

Gewichtszunahme

In den kombinierten Kurzzeit- und Langzeitstudien zur Schizophrenie und zu manischen Phasen einer bipolaren Störung war die mittlere Veränderung des Körpergewichts unter Asenapin 0.8 kg. In den Kurzzeitstudien zur Schizophrenie war der Anteil an Studienteilnehmern mit klinisch signifikanter Gewichtszunahme (≥7% Gewichtszunahme vom Ausgangswert bis zum Endpunkt) 5.3% unter Asenapin verglichen mit 2.3% unter Placebo. In den Kurzzeitstudien zu manischen Phasen einer bipolaren Störung mit flexibler Dosierung war der Anteil an Studienteilnehmern mit klinisch signifikanter Gewichtszunahme (≥7% Gewichtszunahme vom Ausgangswert bis zum Endpunkt) 6.5% unter Asenapin verglichen mit 0.6% unter Placebo.

Orthostatische Hypotonie

Die Inzidenz orthostatischer Hypotonie war 4.1% bei älteren Studienteilnehmern verglichen mit 0.3% bei der Gesamtpopulation von Studien der Phasen 2 und 3.

Leberenzyme

Vorübergehende, asymptomatische Erhöhungen der Lebertransaminasen Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) wurden häufig beobachtet, insbesondere zu Beginn der Behandlung.

Weitere Ergebnisse

Zerebrovaskuläre Ereignisse wurden bei Patienten berichtet, die mit Asenapin behandelt wurden. Es gibt jedoch keine Belege für eine Inzidenz, die über die bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 65 Jahren zu erwartende Inzidenz hinausgeht.

Asenapin hat lokalanästhesierende Eigenschaften. Orale Hypoästhesie und orale Parästhesie können unmittelbar nach der Einnahme auftreten und gehen normalerweise innerhalb 1 Stunde wieder zurück.

Nach Markteinführung gab es Meldungen über schwere Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, die mit Asenapin behandelt wurden, unter anderem anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen, Angioödem, geschwollene Zunge und geschwollener Rachen (Pharynxödem).

Überdosierung

Im Asenapin-Programm wurden wenige Fälle von Überdosierung berichtet. Die berichteten geschätzten Dosierungen lagen zwischen 15 und 400 mg. In den meisten Fällen war unklar, ob Asenapin sublingual angewendet worden war. Zu den mit der Behandlung in Zusammenhang gebrachten unerwünschten Wirkungen gehörten Agitiertheit, Verwirrtheit, Akathisie, orofaziale Dystonie, Sedierung und asymptomatische EKG-Befunde (Bradykardie, supraventrikuläre Extrasystolen, Überleitungsstörung).

Es liegen keine spezifischen Informationen zur Behandlung einer Überdosierung mit Sycrest vor. Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Sycrest. Die Möglichkeit, dass mehrere Arzneimittel involviert sind, sollte in Betracht gezogen werden. Eine kardiovaskuläre Überwachung ist notwendig, um möglicherweise auftretende Arrhythmien zu erkennen. Die Massnahmen bei einer Überdosierung sollten sich auf eine unterstützende Therapie unter Aufrechterhaltung einer angemessenen Sauerstoffzufuhr und Beatmung sowie eine Behandlung der Symptome konzentrieren. Hypotonie und Kreislaufkollaps sollten mit angemessenen Massnahmen wie beispielsweise Infusionen und/oder Sympathomimetika behandelt werden (Adrenalin und Dopamin sollten nicht angewendet werden, da eine Beta-Stimulation die Hypotonie bei einer durch Sycrest induzierten Alpha-Blockade verschlechtern kann). Bei schwerwiegenden extrapyramidalen Symptomen sollten Anticholinergika gegeben werden. Bis zu seiner Erholung sollte der Patient engmaschig medizinisch beobachtet und überwacht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N05AH05

Wirkungsmechanismus

Der Wirkmechanismus von Asenapin ist – ebenso wie von anderen bei bipolarer Störung wirksamen Arzneimitteln – nicht vollständig geklärt. Jedoch wird auf der Grundlage seiner Rezeptor-Pharmakologie vermutet, dass die Wirksamkeit von Asenapin durch eine Kombination antagonistischer Aktivitäten an D2- und 5‑HT2A-Rezeptoren vermittelt wird. Aktivitäten an anderen Rezeptoren wie beispielsweise 5‑HT1A-, 5‑HT1B-, 5‑HT2C-, 5‑HT6-, 5‑HT7-, D3- und α2‑adrenergen Rezeptoren tragen möglicherweise ebenfalls zu den klinischen Wirkungen von Asenapin bei.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Wirksamkeit bei einer Bipolar-I-Störung

Die Wirksamkeit von Asenapin bei der Behandlung einer manischen oder gemischten Episode einer Bipolar-I-Störung mit oder ohne psychotische Merkmale (DSM-IV) wurde in zwei ähnlich aufgebauten dreiwöchigen, randomisierten, doppelblinden, Placebo- und Verumkontrollierten (Olanzapin) Monotherapie-Studien mit flexibler Dosierung an 488 bzw. 489 Patienten untersucht. Alle Patienten erfüllten die diagnostischen Kriterien der 4. Ausgabe des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) für eine bestehende manische (DSM-IV 296.4x) oder gemischte Episode (DSM-IV 296.6x) einer Bipolar-I-Störung und erreichten beim Screening und als Ausgangswert in der Young Mania Rating Scale (Y-MRS) einen Wert von ≥20. Patienten mit Rapid Cycling wurden von diesen Studien ausgeschlossen. Asenapin zeigte gegenüber Placebo eine überlegene Wirksamkeit in der Verringerung manischer Symptome über 3 Wochen. Die Punktschätzer [95% KI] für die Änderung vom Ausgangswert bis zum Endpunkt in der Y-MRS nach der LOCF-Auswertung waren in den zwei Studien wie folgt:

-11.5 [-13.0, -10.0] für Asenapin versus -7.8 [-10.0, -5.6] für Placebo und -14.6 [-16.1, -13.1] für Olanzapin;

-10.8 [-12.3, -9.3] für Asenapin versus -5.5 [-7.5, -3.5] für Placebo und -12.6 [-14.1, -11.1] für Olanzapin.

Ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Asenapin und Placebo wurde schon am Tag 2 beobachtet.

Patienten, die an den zwei dreiwöchigen pivotalen Studien teilnahmen, wurden im Rahmen einer Verlängerungsstudie über weitere 9 Wochen untersucht. In dieser Studie wurde die Aufrechterhaltung der Wirkung während der Episode nach 12 Wochen der randomisierten Behandlung gezeigt.

In einer doppel-blinden, 3-wöchigen Placebo-kontrollierten Studie mit Parallel-Gruppen Design und fixen Dosierungen bei 367 Patienten mit einer Bipolar-I Störung, die sich in einer akuten manischen oder gemischten Episode befanden, und in der 126 Patienten mit Placebo, 122 Patienten mit Asenapin 5 mg zweimal täglich (BID) und 119 Patienten mit Asenapin 10 mg BID behandelt wurden, wurde die Primäre Wirksamkeitshypothese bestätigt. Sowohl Asenapin 5 mg BID als auch 10 mg BID waren dem Placebo überlegen und zeigten eine signifikante Verbesserung des Y-MRS Totalwertes am Tag 21, gemessen als Veränderung von der Baseline im Vergleich zu Placebo. Die Differenz zwischen Asenapin 5 mg BID und Placebo in der Least Squares durchschnittlichen Veränderung von Baseline zu Tag 21 des Y-MRS Totalwertes betrug -3.5 Punkte (nicht-korrigiertes 95% Konfidenzintervall CI [-6.3, -0.7]; p-Wert, korrigiert für Multiplizität, = 0.0136). Die Differenz zwischen Asenapin 10 mg BID und Placebo in der Least Squares durchschnittlichen Veränderung von Baseline zu Tag 21 des Y-MRS Totalwertes betrug -4.0 Punkte (nicht-korrigiertes 95% Konfidenzintervall CI [-6.9, -1.2]; p-Wert, korrigiert für Multiplizität, = 0.0100). Ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Asenapin und Placebo konnte schon am Tag 2 festgestellt werden. In dieser kontrollierten Kurzzeit-Studie mit fixer Dosierung konnte kein zusätzlicher Vorteil der 10 mg BID Dosierung im Vergleich zur 5 mg BID Dosierung gezeigt werden.

In einer zwölfwöchigen, Placebo-kontrollierten Studie an 326 Patienten, die eine manische oder gemischte Episode einer Bipolar-I-Störung mit oder ohne psychotische Merkmale aufwiesen und auf eine Monotherapie mit Lithium oder Valproat über 2 Wochen bei therapeutischen Serumspiegeln teilweise nicht angesprochen hatten, führte die zusätzliche Anwendung von Asenapin als Begleittherapie gegenüber einer Monotherapie mit Lithium oder Valproat zu einer überlegenen Wirksamkeit in der Verringerung manischer Symptome in der dritten Woche (Punktschätzer [95% KI] für die Änderung vom Ausgangswert bis zum Endpunkt in der Y-MRS nach der LOCF-Auswertung: -10.3 [-11.9, -8.8] für Asenapin und -7.9 [-9.4, -6.4] für Placebo) und in der zwölften Woche (-12.7 [-14.5, -10.9] für Asenapin und -9.3 [-11.8, -7.6] für Placebo).

Pharmakokinetik

Absorption

Nach sublingualer Einnahme wird Asenapin rasch resorbiert mit Plasmaspitzenspiegel, die innerhalb von 0.5 bis 1.5 Stunden erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von 5 mg Asenapin sublingual beträgt 35%. Die absolute Bioverfügbarkeit von geschlucktem Asenapin ist gering (<2% mit einer oralen Tablette als Darreichungsform). Die Einnahme von Wasser einige (2 bzw. 5) Minuten nach Einnahme von Asenapin führte zu einer verringerten Asenapin-Exposition (um 19% bzw. um 10%). Daher muss nach der Einnahme während 10 Minuten Essen und Trinken vermieden werden (siehe «Dosierung/Anwendung - Art der Anwendung»).

Distribution

Asenapin wird rasch verteilt und hat ein grosses Verteilungsvolumen (ungefähr 1'700 l), das auf eine hohe extravasale Verteilung hinweist. Asenapin wird in hohem Masse (95%) an Plasmaproteine gebunden, darunter Albumin und saures α1-Glykoprotein.

Metabolismus

Asenapin wird in hohem Masse metabolisiert. Die direkte Glukuronidierung (vermittelt durch UGT1A4) sowie die durch Cytochrom P450 (vor allem CYP1A2, mit Beteiligung von 2D6 und 3A4) vermittelte Oxidation und Demethylierung sind die primären Stoffwechselwege von Asenapin. In einer in-vivo-Studie am Menschen mit radioaktiv markiertem Asenapin war Asenapin-N+-Glukuronid der im Plasma überwiegende, den Wirkstoff betreffende Metabolit; ferner lagen N-Desmethylasenapin, N-Desmethylasenapin-N-Carbamoylglukuronid sowie unverändertes Asenapin in geringeren Mengen vor. Die Wirkung von Sycrest wird vor allem durch die Muttersubstanz hervorgerufen.

Asenapin ist ein schwacher Inhibitor von CYP2D6. Asenapin induziert in kultivierten humanen Hepatozyten keine CYP1A2- oder CYP3A4-Aktivität. Die gleichzeitige Einnahme von Asenapin und bekannten Inhibitoren, Induktoren oder Substraten dieser Stoffwechselwege wurde in einer Reihe von Studien zu Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln untersucht (siehe «Interaktionen»).

Elimination

Asenapin ist eine Substanz mit hoher Clearance und zeigt nach intravenöser Anwendung eine Clearance von 52 l/h. In einer Mengenbilanzstudie wurde der Grossteil der radioaktiv markierten Dosis im Urin (ca. 50%) sowie im Stuhl (ca. 40%) nachgewiesen. Nur ein geringer Anteil (5‑16%) wurde als unveränderte Muttersubstanz im Stuhl ausgeschieden. Nach einer zu Beginn rascheren Verteilungsphase liegt die Eliminationshalbwertszeit von Asenapin bei annähernd 24 Stunden.

Linearität/Nicht-Linearität

Eine Erhöhung der Dosierung von 5 mg auf 10 mg zweimal täglich (Erhöhung um das Zweifache) führt zu einem geringeren als dem linearen Anstieg (um das 1.7-fache) von Exposition und Maximalkonzentration. Dass Cmax und AUC weniger als proportional zur Dosis ansteigen, ist möglicherweise auf die eingeschränkte Resorptionsfähigkeit der Mundschleimhaut bei sublingualer Einnahme zurückzuführen.

Bei einer Anwendung zweimal am Tag wird der Steady-State innerhalb von 3 Tagen erreicht. Insgesamt ist die Pharmakokinetik von Asenapin im Steady-State mit der Pharmakokinetik einer einzelnen Dosis vergleichbar.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Asenapin war bei Patienten mit leicht eingeschränkter (Child-Pugh A), mässig eingeschränkter (Child-Pugh B) und normaler Leberfunktion vergleichbar. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) wurde eine siebenfache Erhöhung der Exposition gegenüber Asenapin beobachtet (siehe «Kontraindikationen»).

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Asenapin nach einer Einzeldosis von 5 mg war bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unterschiedlicher Schweregrade und normaler Nierenfunktion vergleichbar.

Es gibt keine Erfahrungen mit Asenapin bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion, deren Kreatinin-Clearance weniger als 15 ml/min beträgt.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (zwischen 65 und 85 Jahren) ist die Exposition gegenüber Asenapin etwa 30% höher als bei jüngeren Erwachsenen.

Geschlecht

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass es keine Belege für geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Asenapin gibt.

Ethnische Herkunft

Bei einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen der ethnischen Herkunft auf die Pharmakokinetik von Asenapin festgestellt.

Rauchen

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass Rauchen, das CYP1A2 induziert, keine Auswirkungen auf die Clearance von Asenapin hat. In einer speziellen Studie hatte Rauchen während der Einnahme von 5 mg sublingual als Einzeldosis keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Asenapin.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie/Langzeittoxizität

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratte und Hund zeigten vor allem dosislimitierende pharmakologische Effekte wie Sedierung. Darüber hinaus wurden Prolaktin-vermittelte Effekte auf die Brustdrüsen sowie Störungen des Sexualzyklus beobachtet.

Bei Hunden führten hohe orale Dosen zu einer Hepatotoxizität, die nach intravenöser Langzeitanwendung nicht beobachtet wurde.

Asenapin zeigt eine gewisse Affinität zu melaninhaltigem Gewebe. Asenapin zeigte jedoch in-vitro keine Phototoxizität. Zusätzlich ergab die histopathologische Untersuchung der Augen von Hunden nach Langzeitanwendung von Asenapin keine Anzeichen einer Augentoxizität und zeigt somit das Fehlen eines phototoxischen Risikos.

Genotoxizität/Kanzerogenität

Asenapin zeigte in einer Testbatterie keine Genotoxizität. In Studien zur subkutanen Kanzerogenität an Ratten und Mäusen wurde keine Erhöhung der Inzidenz an Tumoren beobachtet.

Reproduktionstoxizität

Asenapin zeigte bei Ratten keine Beeinträchtigung der Fertilität und war bei Ratte und Kaninchen nicht teratogen. Embryotoxizität wurde in Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen festgestellt. Asenapin verursachte eine leichte maternale Toxizität und eine geringfügige Verzögerung der fetalen Skelettentwicklung. Nach oraler Anwendung während der Organogenese bei trächtigen Kaninchen wirkte sich Asenapin in der zweimal täglich verabreichten Hochdosis von 15 mg/kg nachteilig auf das Körpergewicht aus. Bei dieser Dosierung verringerte sich das fetale Körpergewicht. Wenn Asenapin trächtigen Kaninchen intravenös gegeben wurde, wurden keine Anzeichen einer Embryotoxizität beobachtet. Bei Ratten wurde eine embryofetale Toxizität (erhöhte Anzahl postimplantärer Fehlgeburten, verringertes fetales Körpergewicht und verzögerte Knochenbildung) nach oraler bzw. intravenöser Anwendung während der Organogenese bzw. während der gesamten Trächtigkeit beobachtet. Eine erhöhte neonatale Mortalität wurde unter den Nachkommen weiblicher Ratten festgestellt, die während der Trächtigkeit und der Laktation behandelt worden waren. Aus einer Studie, in der die Nachkommen zwischen Muttertieren ausgetauscht wurden, konnte geschlossen werden, dass die durch Asenapin induzierten peri- und postnatalen Verluste eher durch eine Schädigung der Jungtiere als durch ein verändertes Pflegeverhalten der Muttertiere verursacht werden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und unterhalb 30 °C aufbewahren. Nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nicht verwendete oder abgelaufene Medikamente sollen dem Arzt oder der Apotheke zur Entsorgung zurückgebracht werden.

Zulassungsnummer

62073 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Lundbeck (Schweiz) AG, Opfikon.

Stand der Information

Juli 2016.

12072016FI

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