Pioglitazon Sandoz Tabl 45 Mg 98 Stk

Pioglitazon Sandoz Tabl 45 Mg 98 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Pioglitazonum ut Pioglitazoni hydrochloridum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten (mit Zierbruchrille) zu 15 mg, 30 mg und 45 mg.

Die Tabletten dürfen nicht geteilt werden.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Pioglitazon Sandoz ist als Therapie der 2. Wahl zur Behandlung von Diabetes mellitus vom Typ 2 (nicht-insulinpflichtiger Diabetes) bei Patienten indiziert, deren Blutzuckerspiegel durch Diät und körperliche Aktivität nur unzureichend eingestellt werden kann.

Als Monotherapie soll Pioglitazon Sandoz nur eingenommen werden, wenn Metformin kontraindiziert ist oder nicht ertragen wird.

Als Zweifach-Kombinationstherapie soll Pioglitazon Sandoz

  • mit Metformin nur bei Patienten angewendet werden, die trotz einer Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend eingestellt sind.
  • mit einem Sulfonylharnstoff nur bei Patienten angewendet werden, die eine Metformin-Unverträglichkeit aufweisen oder bei denen Metformin kontraindiziert ist, und die trotz einer Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen eines Sulfonylharnstoffes unzureichend eingestellt sind.

Als Dreifach-Kombinationstherapie kann Pioglitazon Sandoz mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff bei Patienten angewendet werden, die trotz einer oralen Zweifach-Kombinationstherapie unzureichend eingestellt sind.

Pioglitazon ist auch angezeigt für die Kombination mit Insulin bei Patienten, deren Blutzucker mit Insulin unzureichend eingestellt und bei denen Metformin aufgrund von Kontraindikationen oder Unverträglichkeit ungeeignet ist.

Drei bis sechs Monate nach Beginn einer Pioglitazon-Behandlung sollten Patienten nochmals untersucht werden um zu beurteilen, ob diese angemessen auf die Therapie ansprechen (z.B. Senkung des HbA1c). Bei Patienten, die nicht adäquat auf die Therapie ansprechen, sollte Pioglitazon abgesetzt werden. Im Hinblick auf die potentiellen Risiken bei verlängerter Therapie sollten die verschreibenden Ärzte bei den nachfolgenden Routine-Untersuchungen bestätigen, dass der Nutzen von Pioglitazon weiterhin fortbesteht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Behandlungsdauer soll auf maximal zwei Jahre eingeschränkt werden, es sei denn, eine Reevaluation nach dieser Zeit ergibt, dass eine längere Dauer überwiegenden Nutzen im Verhältnis zum Blasenkrebsrisiko aufweist.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis von Pioglitazon Sandoz beträgt 15 mg oder 30 mg einmal täglich und kann mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden. Wenn die therapeutische Wirkung nicht ausreicht, kann die Dosis schrittweise auf 45 mg einmal täglich erhöht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Niereninsuffizienz:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >4 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Dialysepatienten liegen keine Angaben vor.

Patienten mit Leberinsuffizienz:

Die Clearance von Pioglitazon kann bei leberkranken Patienten verringert sein. Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz sollte die Anfangsdosis 15 mg betragen und sollte nur vorsichtig gesteigert werden.

Aufgrund des veränderten pharmakokinetischen Profils soll Pioglitazon bei Patienten mit mittlerer und schwerer Leberinsuffizienz nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Ältere Patienten:

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wenn Pioglitazon bei älteren Patienten angewendet wird, sollten Ärzte mit der niedrigsten zur Verfügung stehenden Dosierung beginnen und diese schrittweise erhöhen, insbesondere bei der Kombination mit Insulin (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», unter «Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz»).

Kinder und Jugendliche

Die Untersuchungen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Pioglitazon bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegen Pioglitazon, andere Thiazolidindione oder einen der Hilfsstoffe.
  • Diabetes mellitus vom Typ 1.
  • Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III und IV, aufgrund des Risikos einer Flüssigkeitsretention.
  • Mittlere bis schwere Leberinsuffizienz.
  • Diabetische Ketoazidose.
  • Schwangerschaft und Stillzeit.
  • Bestehender Blasenkrebs oder Blasenkrebs in der Vergangenheit.
  • Ungeklärte Hämaturie.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypoglykämie

Pioglitazon Sandoz kann die Wirkungen von Sulfonylharnstoffen und Insulin verstärken. Daher muss die Dosis dieser Arzneimittel bei Kombination mit Pioglitazon Sandoz unter Umständen entsprechend reduziert werden.

Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz

Pioglitazon kann eine Flüssigkeitsretention hervorrufen, die zu einem Auftreten oder zu einer Verschlechterung einer Herzinsuffizienz führen kann. Die Patienten sollten auf Symptome einer Herzinsuffizienz, Ödeme und Gewichtszunahme hin beobachtet werden, besonders jene mit reduzierter kardialer Reserve. Nach Markteinführung wurde über Fälle von Herzinsuffizienz berichtet, insbesondere wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wurde oder bei Patienten, die eine Herzinsuffizienz in der Anamnese aufwiesen. In einer Outcome-Studie bei Patienten mit Diabetes mellitus vom Typ 2 und vorbestehender makrovaskulärer Erkrankung wurde unter Pioglitazon vermehrt über Herzinsuffizienz berichtet. Dies führte jedoch nicht zu einer erhöhten Mortalität.

Wenn Patienten mit Herzinsuffizienz der Klasse I und II NYHA (New York Heart Association) oder ältere Patienten mit Pioglitazon behandelt werden, sollte der potentielle Nutzen gegenüber dem möglichen Risiko sorgfältig abgewogen werden. Bei diesen Patienten muss mit der kleinsten verfügbaren Dosis begonnen werden. Bei einer Verschlechterung der Herzfunktion muss Pioglitazon abgesetzt werden.

Da nicht-steroidale Antirheumatika und Pioglitazon mit einer Flüssigkeitsretention assoziiert sind, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko, Ödeme, Gewichtszunahme und Herzinsuffizienz zu entwickeln, erhöhen.

Ältere Patienten

Die Kombination von Pioglitazon mit Insulin sollte bei älteren Patienten wegen des erhöhten Risikos einer schweren Herzinsuffizienz mit Vorsicht erwogen werden.

Im Hinblick auf altersbedingte Risiken (insbesondere Blasenkarzinom, Frakturen und Herzinsuffizienz), sollte vor als auch während der Behandlung bei älteren Patienten das Nutzen-Risiko Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Blasenkrebs

Fälle von Blasenkarzinomen wurden in einer Meta-Analyse von kontrollierten klinischen Studien unter Pioglitazon häufiger berichtet (19 Fälle bei 12'506 Patienten, 0,15%) als in den Kontrollgruppen (7 Fälle von 10'212 Patienten, 0,07%) HR= 2,64 (95% KI 1,11–6,31, p= 0,029). Nach Ausschluss von Patienten, die der Studienmedikation zum Zeitpunkt der Blasenkarzinom-Diagnose weniger als 1 Jahr exponiert waren, gab es 7 Fälle (0,06%) unter Pioglitazon und 2 Fälle (0,02%) in den Kontrollgruppen. Zur Verfügung stehende epidemiologische Daten deuten ebenfalls auf ein leicht erhöhtes Risiko von Blasenkarzinomen bei Diabetes-Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, hin. Dies trifft insbesondere für Patienten, die über den längsten Zeitraum und mit der höchsten kumulativen Dosierung behandelt wurden, zu. Ein mögliches Risiko nach einer kurzzeitigen Behandlung kann nicht ausgeschlossen werden.

Risikofaktoren für Blasenkarzinome sollten vor Beginn einer Pioglitazon-Behandlung beurteilt werden (Risiken umfassen Alter, Rauchen in der Anamnese, Exposition gegenüber einigen berufsbedingten oder chemotherapeutischen Stoffen, z.B. Cyclophosphamid oder früherer Strahlenbehandlung im Beckenbereich). Jegliche Hämaturie sollte vor Aufnahme einer Pioglitazon-Therapie abgeklärt werden.

Patienten sollten angehalten werden, umgehend ihren Arzt aufzusuchen, wenn während der Behandlung Hämaturie oder andere Symptome wie Dysurie oder vermehrter Harndrang auftreten.

Leberfunktion

Die Leberenzyme sollten bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Pioglitazon überprüft werden. Bei Patienten mit erhöhten Ausgangswerten (ALT >2,5× höher als der obere Normalwert) oder mit klinischen Anzeichen von aktiven Leberfunktionsstörungen sollte die Therapie mit Pioglitazon nicht durchgeführt werden.

Nach Beginn der Therapie mit Pioglitazon wird empfohlen, die Leberenzyme regelmässig zu überprüfen. Falls bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt werden, der ALT-Wert den oberen Normalwert um mehr als das Dreifache übertrifft, sollte die Überprüfung der Leberenzymwerte möglichst bald wiederholt werden. Bleiben die ALT-Werte über dem dreifachen Normalwert, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Die Leberenzyme sollten überprüft werden, wenn der Patient Symptome entwickelt, die auf eine Dysfunktion der Leber hinweisen könnten, worunter unerklärliche Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie und/oder dunkel gefärbter Urin fallen. Die Entscheidung über die Weiterführung der Therapie mit Pioglitazon sollte sich, bis die Laborwerte eingetroffen sind, auf die klinische Beurteilung stützen. Wenn eine Gelbsucht beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Gewichtszunahme

In kontrollierten Studien betrug die mittlere Gewichtszunahme innerhalb eines Jahres unter Pioglitazon als Monotherapie 2–3 kg. Dies ist vergleichbar mit der Gewichtszunahme, die in der Vergleichsgruppe unter Sulfonylharnstoff beobachtet wurde. In Kombinationsstudien führte die Gabe von Pioglitazon zusätzlich zu Metformin zu einer mittleren Gewichtszunahme von 1,5 kg und von Pioglitazon zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zu einer Gewichtszunahme von 2,8 kg innerhalb eines Jahres. In Vergleichsgruppen, in denen Sulfonylharnstoff zusätzlich zu Metformin gegeben wurde, betrug die mittlere Gewichtszunahme 1,3 kg. Bei Gabe von Metformin zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zeigte sich eine Gewichtsreduktion um 1,0 kg.

Das Gewicht ist unter Behandlung mit Pioglitazon engmaschig zu kontrollieren. Ein Teil der Behandlung des Diabetes ist die diätetische Kontrolle. Den Patienten sollte geraten werden, sich strikt an eine kalorienkontrollierte Ernährung zu halten.

Hämatologie

Als Folge einer Hämodilution trat unter der Therapie mit Pioglitazon eine geringfügige Reduktion der mittleren Hämoglobinwerte (relative Reduktion um 4%) und des Hämatokrits (relative Reduktion um 4,1%) auf. Ähnliche Veränderungen wurden unter Metformin (relative Reduktion des Hämoglobins um 3–4% und des Hämatokrits um 3,6–4,1%) und zu einem geringeren Ausmass auch unter Sulfonylharnstoffen (relative Reduktion des Hämoglobins um 1–2% und des Hämatokrits um 1–3,2%) bei Patienten in kontrollierten Studien mit Pioglitazon beobachtet.

Augen

Unter der Therapie mit Thiazolidindionen, einschliesslich Pioglitazon, wurde sehr selten über ein Auftreten oder eine Verschlechterung eines Makulaödems mit Verschlechterung des Sehvermögens berichtet. In der Mehrzahl der Fälle berichteten die Patienten gleichzeitig über periphere Ödeme. Es ist unklar, ob ein direkter Zusammenhang zwischen Pioglitazon und Makulaödem besteht oder nicht. Bei Patienten, die über Störungen des Sehvermögens klagen, sollte die Möglichkeit von Makulaödemen in Betracht gezogen werden und gegebenenfalls eine entsprechende ophtalmologische Abklärung eingeleitet werden.

Knochen

Bei einer Analyse von Berichten zu unerwünschten Ereignissen aus randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudien mit Pioglitazon (8'100 Patienten unter Pioglitazon und 7'400 Patienten unter Vergleichsbehandlung bei einer Behandlungsdauer von bis zu 3,5 Jahren) wurde eine erhöhte Inzidenz von Knochenfrakturen bei Frauen beobachtet.

Unter Pioglitazon wurden bei 2,6% der Frauen Frakturen festgestellt, im Vergleich zu 1,7% bei den Frauen unter Vergleichsbehandlung. Dies entspricht 1,9 Frakturen pro 100 Patientenjahre unter Pioglitazon und 1,1 Frakturen pro 100 Patientenjahre unter Vergleichsbehandlung. Bei Männern wurde unter Pioglitazon keine Zunahme der Frakturrate gegenüber Vergleichsbehandlung beobachtet. Die Mehrzahl der Frakturen, die bei Frauen unter Pioglitazon beobachtet wurden, betrafen Unterarm, Hand und Handgelenk bzw. Fuss, Knöchel, Waden- und Schienbein. Das Frakturrisiko sollte bei der Langzeitbehandlung von Frauen mit Pioglitazon berücksichtigt werden.

Weiteres

Durch die verbesserte Insulinwirkung kann die Behandlung mit Pioglitazon bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom zum Wiedereinsetzen der Ovulation führen. Bei diesen Patientinnen besteht die Möglichkeit einer Schwangerschaft. Die Patientinnen sind entsprechend zu informieren. Falls eine Patientin eine Schwangerschaft wünscht oder diese eintritt, ist die Behandlung abzusetzen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Interaktionen

In Humanstudien fanden sich keinerlei Hinweise auf eine Induktion von CYP1A, 2C8/9 und 3A4 durch Pioglitazon.

In-vitro-Studien zeigten keine Hemmung von CYP-Subtypen durch Pioglitazon. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die von diesen Enzymen metabolisiert werden, sind nicht zu erwarten.

Pioglitazon übt keine relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin und Phenprocoumon aus.

Eine gleichzeitige Verabreichung von Pioglitazon Sandoz und Sulfonylharnstoffen bzw. Metformin hat keinen Einfluss auf die Kinetik der Sulfonylharnstoffe und Metformin.

Die Bioverfügbarkeit von Pioglitazon wird durch die gleichzeitige Gabe von aluminium- und magnesiumhaltigen Antazida nicht beeinträchtigt.

Da nicht-steroidale Antirheumatika und Pioglitazon mit einer Flüssigkeitsretention assoziiert sind, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko erhöhen, Ödeme und Herzinsuffizienz zu erleiden.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Pioglitazon und Gemfibrozil (einem CYP2C8-Inhibitor) wurde über eine 3-fache Erhöhung der Pioglitazon-AUC berichtet. Eine Verringerung der Pioglitazon-Dosis bei gleichzeitiger Verabreichung von Gemfibrozil oder einem anderen CYP2C8-Inhibitor (z.B. Trimethoprim) kann gegebenenfalls notwendig sein. Eine engmaschische Überwachung des Blutzuckerspiegels sollte in Betracht gezogen werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Pioglitazon und Rifampicin (einem CYP2C8-Induktor) wurde über eine Erniedrigung der Pioglitazon-AUC um 54% berichtet. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rifampicin muss gegebenenfalls die Pioglitazon-Dosis erhöht werden. Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckerspiegels sollte in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Föten gezeigt (verzögertes Wachstum), aber es existieren keine kontrollierten Humanstudien. Das verzögerte Wachstum des Föten ist darauf zurückzuführen, dass Pioglitazon die Hyperinsulinämie der Mutter verringerte und die in der Schwangerschaft erhöhte Insulinresistenz erniedrigte, wodurch sich die Verfügbarkeit der metabolischen Substrate für das fötale Wachstum verringerte. Die Bedeutung dieses Wirkmechanismus für Frauen mit nicht-insulinpflichtigem Diabetes mellitus ist noch unklar. Pioglitazon soll in der Schwangerschaft nicht eingenommen werden (siehe «Kontraindikationen»).

Pioglitazon wurde in der Milch säugender Ratten nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Pioglitazon in die Muttermilch ausgeschieden wird. Wenn die Behandlung mit Pioglitazon Sandoz als notwendig erachtet wird, muss abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Durch die mögliche Verstärkung hypoglykämischer Wirkungen von Sulfonylharnstoffen und Insulin bei einer Kombinationstherapie mit Pioglitazon Sandoz kann die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu lenken oder eine Maschine zu bedienen, beeinträchtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Bei Verabreichung von Pioglitazon als Monotherapie oder in Kombination mit Sulfonylharnstoffen, Metformin oder Insulin wurden unerwünschte Ereignisse in 50–70% der Patienten festgestellt. Diese waren meist leichter Natur. Im Vordergrund standen Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, Arthralgien, periphere Ödeme und Gewichtszunahme.

In klinischen Studien mit Verabreichung von Pioglitazon als Monotherapie traten hypoglykämische Reaktionen bei 1% der Patienten auf. In Kombinationstherapie mit Sulfonylharnstoffen, Metformin oder Insulin traten hypoglykämische Reaktionen bei 1,9%, 0,6% und 11,6% der Patienten auf. Diese zeigen in der Regel einen leichten Verlauf und sind durch die Einnahme von Kohlenhydraten zu behandeln. In schweren Fällen ist eine Glukoseinfusion erforderlich.

Infektionen

Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis, Pharyngitis.

Neoplasmen

Gelegentlich: Blasenkrebs.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypoglykämie in Kombination mit Insulin (11,6%).

Häufig: Gewichtszunahme. Hypoglykämie bei Monotherapie oder in Kombination mit Sulfonylharnstoffen.

Gelegentlich: Appetitzunahme, Hypoglykämie in Kombination mit Metformin.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen, Parästhesie, Hypästhesie, Müdigkeit, Schlaflosigkeit.

Augen

Häufig: Sehstörungen.

Sehstörungen wurden überwiegend im Frühstadium der Behandlung berichtet und sind eine Folge der Veränderungen der Blutzuckerwerte. Diese führen zu einer vorübergehenden Veränderung des Turgors und des Brechungsindexes der Linse, wie sie auch bei anderen hypoglykämischen Wirkstoffen beobachtet werden.

Herz, Gefässe

Häufig: Ödeme, periphere Ödeme.

Selten: Herzinsuffizienz.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Gastroenteritis, Dyspepsie, Zahnprobleme.

Leber und Galle

Sehr selten: Erhöhung der Transaminasen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Muskelskelettsystem

Häufig: Arthralgien, Myalgien, Rückenschmerzen.

Atemwege

Häufig: Dyspnoe.

Nieren und Harnwege

Häufig: Hämaturie.

Untersuchungen

Häufig: Erhöhung der LDH, Erhöhung der Kreatinphosphokinase.

PMS-Erfahrungen

Seit Markteinführung wurden selten Fälle von Herzinsuffizienz, erhöhten Leberenzymwerten und hepatozellulärer Dysfunktion berichtet, dies v.a. bei älteren Patienten mit kardialer Vorbelastung sowie bei Patienten mit weiteren Risikofaktoren. In sehr seltenen Fällen wurde bei Patienten mit Leberveränderungen über einen tödlichen Verlauf berichtet. Ein Kausalzusammenhang konnte jedoch nicht nachgewiesen werden.

Über das Auftreten von Makulaödem wurde berichtet. Die Häufigkeit von Makulaödem lässt sich aufgrund der vorhandenen Daten jedoch nicht bestimmen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei retrospektiven Analysen von klinischen Studien wurde ein erhöhtes Frakturrisiko bei Frauen festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Die maximal untersuchte Dosis ist 60 mg. Eine maximal tolerierte Dosis wurde nicht etabliert.

Bei einer Überdosierung sind symptomatische und allgemein unterstützende Massnahmen zu ergreifen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BG03

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Pioglitazon gehört zur Gruppe der Thiazolidindione und scheint über eine Aktivierung spezifischer Kernrezeptoren (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor γ, PPARγ) zu wirken, was zu einer erhöhten Insulinsensitivität von Leber-, Fett- und Skelettmuskelzellen führt. Es konnte gezeigt werden, dass Pioglitazon die Fähigkeit von Insulin zur Unterdrückung der Glucoseproduktion der Leber und zur Erhöhung des peripheren Glucoseverbrauchs im Fall einer Insulinresistenz wiederherstellt.

Die nüchterne und postprandiale Blutzuckerkontrolle von Patienten mit Diabetes mellitus vom Typ 2 wird verbessert. Diese verbesserte Blutzuckerkontrolle geht mit einer Senkung der nüchternen und postprandialen Plasmainsulinkonzentrationen einher.

Klinische Wirksamkeit

In klinischen Studien über 2 Jahre, in denen Pioglitazon entweder als Monotherapie oder als Zusatztherapie zu Metformin oder einem Sulfonylharnstoff im Vergleich zu Metformin oder einem Sulfonylharnstoff untersucht wurde, bewirkte Pioglitazon eine Verbesserung der glykämischen Kontrolle.

Pioglitazon senkt die Gesamttriglyzeride und die freien Fettsäuren und erhöht die HDL-Cholesterinspiegel. LDL-Cholesterinspiegel bleiben unverändert.

Pioglitazon führt zu einer Gewichtszunahme. Es handelt sich überwiegend um eine Zunahme des peripheren und subkutanen Körperfettes. Die Veränderungen der Körperfettverteilung unter Pioglitazon gehen mit einer Verbesserung der Insulinsensitivität einher.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Pioglitazon schnell absorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen ca. 2 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Proportionale Anstiege der Plasmakonzentration wurden für Dosierungen im Bereich von 2–60 mg beobachtet. Der Steady-State wird 4–7 Tage nach Beginn der Einnahme erreicht.

Eine wiederholte Verabreichung führt nicht zur Akkumulation des Wirkstoffs und seiner Metaboliten. Die Absorption wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die absolute Bioverfügbarkeit ist >80%.

Distribution

Das geschätzte Verteilungsvolumen beträgt 0,25 l/kg.

Pioglitazon wird zu über 99% an Plasmaproteine (Albumin) gebunden. Es wird kaum von Erythrozyten aufgenommen.

Metabolismus

Pioglitazon wird in der Leber durch Hydroxylierung der aliphatischen Methylengruppen metabolisiert. Hierbei sind CYP2A1, 3A4, 2C8 und 2C9 beteiligt. Drei der sechs identifizierten Metaboliten sind aktiv. Die beiden aktiven Hauptmetaboliten M-IV und M-III haben eine 3-mal längere Halbwertszeit und die Plasmaspiegel überschreiten nach 8 Stunden den der Muttersubstanz. Die Plasmaproteinbindung der Metaboliten M-II, M-III und M-IV ist vergleichbar mit derjenigen der Muttersubstanz.

Elimination

Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Pioglitazon beim Menschen wurde der Marker hauptsächlich in den Fäzes (55%) und zu einem geringeren Ausmass im Urin (45%) wiedergefunden. M-III wird nicht über die Nieren eliminiert.

Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit der Muttersubstanz beträgt 5–6 Stunden, diejenige der aktiven Metaboliten liegt bei 16–23 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik im Steady-state ist bei älteren und jüngeren Patienten vergleichbar.

Pädiatrie

Zur Pharmakokinetik in der Pädiatrie liegen keine Daten vor.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Die Plasmakonzentrationen von Pioglitazon und seiner Metaboliten sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion niedriger als bei gesunden Probanden, wobei die Clearance der Muttersubstanz aber ähnlich ist. Die Konzentration von freiem Pioglitazon bleibt somit unverändert.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Die Clearance von Pioglitazon ist bei Leberinsuffizienz reduziert. Die Gesamtkonzentration von Pioglitazon im Plasma bleibt unverändert, aber das Verteilungsvolumen und die ungebundene Fraktion nehmen zu.

Präklinische Daten

In toxikologischen Studien traten bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen übereinstimmend nach wiederholter Verabreichung Plasmavolumen-Vergrösserung mit Hämodilution, Anämie und reversibler exzentrischer Herzhypertrophie auf. Zusätzlich wurden vermehrte Fettablagerungen und Infiltrationen beobachtet. Bei Plasmakonzentrationen, die dem 4-fachen und weniger des Plasmaspiegels bei klinischer Anwendung entsprechen, wurden diese Befunde bei allen Spezies gefunden.

In Tierstudien mit Pioglitazon traten fötale Wachstumsverzögerungen auf. Dies ist darauf zurückzuführen, dass unter Behandlung mit Pioglitazon die in der Gestation entstehende Hyperinsulinämie und erhöhte Insulinresistenz des Muttertieres vermindert und dadurch die Verfügbarkeit der metabolischen Substrate für das fötale Wachstum verringert wird.

Pioglitazon zeigte in einer umfangreichen Serie von In-vivo- und In-vitro-Studien kein genotoxisches Potential. In Langzeitstudien (bis zu 2 Jahren) wurden bei der Ratte erhöhte Inzidenzen von Hyperplasien (bei männlichen und weiblichen Ratten) und Tumoren (bei männlichen Ratten) des Harnblasenepithels induziert. Die Bildung bzw. das Vorhandensein von Harnsteinen mit nachfolgender Reizung und Hyperplasie wurde als Grundlage für die beobachtete karzinogene Reaktion bei männlichen Ratten angesehen. Eine 24-monatige mechanistische Studie an männlichen Ratten zeigte, dass die Verabreichung von Pioglitazon zu einer erhöhten Inzidenz von hyperplastischen Veränderungen in der Blase führte. Eine durch Diät bei Zugabe von NH4Cl zu Pioglitazon herbeigeführte Ansäuerung des Urins verringerte die Inzidenz von Tumoren signifikant, beseitigte sie jedoch nicht. Das Vorhandensein von Mikrokristallen verschlimmerte die hyperplastische Reaktion, wurde aber nicht als primäre Ursache für die hyperplastischen Veränderungen angesehen. Eine Relevanz der karzinogenen Befunde, die bei männlichen Ratten auftraten, kann für den Menschen nicht ausgeschlossen werden. Bei Mäusen beiderlei Geschlechts traten keine Tumoren auf. Hyperplasien der Harnblase wurden bei Hunden und Affen, die bis zu 12 Monaten mit Pioglitazon behandelt wurden, nicht beobachtet.

In einem Tiermodell der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) führte die Behandlung mit zwei anderen Thiazolidindionen zu einer erhöhten Häufigkeit von Kolontumoren. Die Relevanz dieser Befunde ist unbekannt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

62118 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

April 2012.

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