Leflunomide Zentiva Filmtabl 100 Mg 3 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Leflunomidum.

Hilfsstoffe: Laktosemonohydrat, Maisstärke, Polyvidon K 25, Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Crospovidon, Talkum, Methylhydroxypropylcellulose, Macrogol 8000, Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Tablette enthält: Leflunomidum 10 mg, 20 mg resp. 100 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis.

Behandlung der aktiven Arthritis psoriatica.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Übliche Dosierung

Aktive rheumatoide Arthritis

Die Leflunomidtherapie beginnt in der Regel mit einer Initialdosis von 100 mg einmal täglich über 3 Tage. Das Auslassen der Initialdosis kann das Risiko von Nebenwirkungen senken (Näheres zur Initialdosis ist im Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen» zu finden). Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt bei 20 mg Leflunomid einmal täglich. Falls 20 mg schlecht vertragen werden, kann die Dosis auf 10 mg einmal täglich herabgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Aktive Arthritis psoriatica

Die Leflunomidtherapie beginnt mit einer Initialdosis von 100 mg einmal täglich über 3 Tage. Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt bei 20 mg Leflunomid einmal täglich.

Vor Behandlungsbeginn sowie innerhalb der ersten 6 Monate mindestens monatlich und danach alle 8 Wochen ist der ALAT-Wert (SGPT) zu bestimmen.

Vor Behandlungsbeginn sowie innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate alle 2 Wochen und anschliessend alle 8 Wochen ist ein vollständiges Blutbild inkl. weisses Blutbild mit Leukozyten- und Thrombozytenzahl zu erstellen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Patientengruppen

Die bisher vorliegenden klinischen Erfahrungen erlauben es nicht, Dosierungsempfehlungen für folgende Patientengruppen anzugeben:

  • Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininspiegel >133 µmol/l (1,5 mg/dl))
  • Patienten mit schwerer Hypoproteinämie, z.B. bei schwerer Leberinsuffizienz oder nephrotischem Syndrom

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kombination mit anderen Antirheumatika

Wenn der Patient bereits NSAR und/oder niedrige Dosen Kortikosteroide erhält, kann er sie nach Beginn der Leflunomidtherapie weiterhin nehmen. Die gleichzeitige Verabreichung von Leflunomid (10–20 mg täglich) und Methotrexat (10–25 mg wöchentlich) an Patienten mit rheumatoider Arthritis führte zu keiner pharmakokinetischen Wechselwirkung zwischen den beiden Arzneimitteln (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung von Leflunomid mit Malariamitteln, die bei rheumatischen Erkrankungen eingesetzt werden (z.B. Chloroquin und Hydroxychloroquin), Goldsalze per os oder i.m., D-Penicillinamin, Azathioprin oder anderen Immunsuppressiva (mit Ausnahme von Methotrexat) wurde nicht untersucht. Das mit einer Kombination von Basismedikamenten verbundene Risiko ist vor allem bei Langzeittherapien nicht bekannt. Da eine solche Therapie zu additiver oder gar synergistischer Toxizität (z.B. Hepato- oder Hämatotoxizität) führen kann, ist die gleichzeitige Verabreichung von Leflunomid mit einem weiteren Basismedikament (z.B. Methotrexat) nicht empfehlenswert. Im Übrigen kann der Wechsel von Leflunomid zu einem anderen Basismedikament ohne Auswaschperiode die Möglichkeit eines zusätzlichen Risikos für unerwünschte Wirkungen selbst lange nach dem Absetzen von Leflunomid erhöhen.

Korrekte Art der Einnahme

Leflunomide Zentiva Tabletten müssen unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinträchtigt die Resorption von Leflunomid nicht.

Kinder und Jugendliche

Leflunomid wird zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da klinische Erfahrungen fehlen.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegen Leflunomid, Teriflunomid (insbesondere Vorgeschichte von Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom oder polymorphem Erythem) oder irgendeinen der Hilfsstoffe.
  • Schwerer Immundefekt, z.B. AIDS.
  • Schwere Funktionsstörung des Knochenmarks oder ausgeprägte Anämie, Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie mit anderer Ursache als rheumatoide Arthritis oder Arthritis psoriatica.
  • Schwere Infektionen.
  • Leberinsuffizienz.
  • Mässige bis schwere Niereninsuffizienz, aufgrund der unzureichenden klinischen Erfahrung mit dieser Patientengruppe.
  • Patienten mit schwerer Hypoproteinämie, z.B. beim nephrotischen Syndrom.
  • Zeugungsfähige Männer, die während der Behandlung mit Leflunomid keine Barrierekontrazeptiva benutzen.
  • Schwangere oder Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung mit Leflunomid sowie über eine gewisse Zeit nach Absetzen keine verlässlichen Verhütungsmittel anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Unter Leflunomidtherapie darf nicht gestillt werden.

Leflunomid wird zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da entsprechende klinische Erfahrungen fehlen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Leflunomide Zentiva darf nur unter ärztlicher Überwachung angewandt werden.

Der aktive Metabolit von Leflunomid, A771726 (Teriflunomid), besitzt eine lange Halbwertszeit von üblicherweise 1–4 Wochen. Daher können selbst nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomid schwere unerwünschte Wirkungen (z.B. Hepatotoxizität, Hämatotoxizität oder allergische Reaktionen, siehe unten) auftreten. Wenn solche toxische Reaktionen auftreten, Leflunomid durch ein anderes Basismedikament (z.B. Methotrexat) ersetzt wird oder eine Schwangerschaft geplant bzw. ungewollt bereits eingetreten ist, sind deshalb Auswasch- und Überwachungsmassnahmen durchzuführen (siehe «Überdosierung»).

Desgleichen können kurz zurückliegende Behandlungen mit hepato- oder hämatotoxischen Arzneimitteln (z.B. Methotrexat) vermehrt zu unerwünschten Wirkungen führen. Daher ist die Einleitung einer Behandlung mit Leflunomid unter Abwägung des Risiko/Nutzen-Verhältnisses sorgfältig zu überlegen und nach einem Wechsel auf Leflunomid in der Anfangszeit eine engere Überwachung erforderlich. Bei Verdacht auf schwere immunologische/allergische Reaktionen kann die anhaltende Verabreichung von Colestyramin oder Aktivkohle erforderlich sein, um eine schnelle und ausreichende Ausscheidung zu erzielen.

Eine gleichzeitige Verabreichung von Teriflunomid und Leflunomid wird nicht empfohlen, da Leflunomid die Muttersubstanz von Teriflunomid ist.

Leberreaktionen

Es wurde selten über schwere Leberschädigungen mit teilweise tödlichem Verlauf berichtet. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten sechs Behandlungsmonate auf. Obwohl in der Mehrheit der Fälle andere Risikofaktoren vorhanden waren, kann ein kausaler Zusammenhang mit Leflunomid nicht ausgeschlossen werden. Es ist deshalb wichtig, dass die nachfolgenden Überwachungsempfehlungen genau eingehalten werden.

Die gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat und/oder anderen hepatotoxischen Substanzen kann das Risiko für schwere Leberreaktionen erhöhen, weshalb davon abgeraten wird.

Vor Behandlungsbeginn sowie innerhalb der ersten 6 Monate mindestens monatlich und danach alle 6-8 Wochen ist der ALAT-Wert (SGPT) zu bestimmen. Bei Erhöhungen der ALAT-Werte (SGPT) auf das Zwei- bis Dreifache der Norm kann die Therapie bei einer Reduktion der Tagesdosis von 20 mg auf 10 mg und bei wöchentlicher Kontrolle der Transaminasewerte fortgesetzt werden. Bei anhaltender Erhöhung der ALAT-Werte (SGPT) auf mehr als das Zweifache der Norm oder bei Erhöhung auf mehr als das Dreifache der Norm trotz Dosisreduktion muss die Behandlung beendet und ein Auswaschverfahren durchgeführt werden (siehe «Überdosierung»). Es wird empfohlen, die Kontrolle der Leberenzymwerte nach Abbruch der Behandlung mit Leflunomid fortzusetzen, bis sich diese normalisiert haben.

Da A771726, der aktive Metabolit von Leflunomid, stark plasmaproteingebunden ist und über Verstoffwechslung in der Leber und Gallenexkretion ausgeschieden wird, kann der Plasmaspiegel von A771726 bei Patienten mit Hypoproteinämie erhöht sein. Bei Patienten mit schwerer Hypoproteinämie oder Leberinsuffizienz ist Leflunomide Zentiva kontraindiziert.

Hämatologische Reaktionen

Vor Behandlungsbeginn sowie innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate alle 2 Wochen und anschliessend alle 8 Wochen ist ein vollständiges Blutbild inkl. weisses Blutbild mit Leukozyten- und Thrombozytenzahl zu erstellen.

Bei Patienten mit vorbestehender Anämie, Leukopenie und/oder Thrombozytopenie sowie bei Patienten mit Anomalien der Knochenmarksfunktion oder mit einem Risiko für Knochenmarkinsuffizienz erhöht sich das Risiko für hämatologische Störungen (siehe «Interaktionen»).

In den folgenden Fällen ist eine häufige Blutbildkontrolle notwendig (vollständiges Blutbild inkl. weisses Blutbild mit Leukozyten- und Thrombozytenzahl):

  • Bei gleichzeitiger oder kurz zurückliegender Behandlung mit immunsuppressiven oder hämatotoxischen Substanzen oder bei fehlender zwischenzeitlicher Auswaschperiode nach einer Behandlung mit derartigen Substanzen vor Beginn der Leflunomidtherapie;
  • Bei Patienten mit anamnestisch bekannten oder zu Beginn bestehenden relevanten hämatologischen Anomalien, die andere Ursachen als die rheumatoide Arthritis haben.

Wenn klinisch relevante hämatologische Reaktionen (inkl. Panzytopenie) auftreten, sind Leflunomide Zentiva und begleitende Immunsuppressiva abzusetzen und Auswaschmassnahmen einzuleiten.

Hautreaktionen

Bei Auftreten einer Stomatitis ulcerosa muss Leflunomid abgesetzt werden.

Es liegen Berichte über sehr seltene Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom oder Lyell-Syndrom sowie von toxischer Nekrolyse der Epidermis und DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) bei mit Leflunomid behandelten Patienten vor (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Sobald eine Haut- bzw. Schleimhautreaktion dieser Art auftritt, die Anlass zum Verdacht auf derartige schwerwiegende Reaktionen gibt, müssen Leflunomide Zentiva und jedes andere potenziell verdächtige Begleitmedikament abgesetzt und unverzüglich Auswaschmassnahmen («washout») eingeleitet werden. In einem solchen Fall ist Leflunomid unbedingt vollständig auszuwaschen (siehe Abschnitt «Überdosierung»).

In derartigen Situationen ist eine erneute Leflunomid-Exposition kontraindiziert.

Infektionen

Arzneimittel mit immunsuppressiven Eigenschaften können die Infektionsanfälligkeit (einschliesslich opportunistische Infektionen) sowie den Schweregrad von Infektionen erhöhen. Folglich erfordert jede Infektion eine frühzeitige und energische Behandlung.

Es wurde selten über schwere Infektionen einschliesslich Sepsis mit teilweise tödlichem Verlauf berichtet. In den meisten Fällen waren auch andere beeinflussende Faktoren vorhanden (Komedikation mit anderen immunsuppressiven Arzneimitteln, Begleiterkrankungen), welche die Anfälligkeit für eine Infektion erhöhen.

Treten schwere, unkontrollierte Infektionen auf, kann es erforderlich sein, die Behandlung mit Leflunomid abzubrechen und seine Ausscheidung durch Auswaschmassnahmen zu beschleunigen.

Vor Beginn der Behandlung sollten alle Patienten gemäss den Empfehlungen vor Ort auf aktive und inaktive (latente) Tuberkulose untersucht werden. Patienten, die bereits Tuberkulose hatten, sollten wegen einer möglichen Reaktivierung der Infektion sorgfältig überwacht werden.

Impfungen: siehe «Interaktionen».

Respiratorische Reaktionen

Es liegt ein Bericht über eine interstitielle Lungenerkrankung sowie ‒ in sehr seltenen Fällen ‒ eine pulmonale Hypertonie unter Leflunomid vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit einer interstitiellen Lungenerkrankung in der Vorgeschichte ist das Risiko für deren Auftreten erhöht. Interstitielle Lungenerkrankungen sind lebensbedrohlich. Sie können während einer Therapie akut auftreten. Pulmonale Beschwerden wie Husten und Dyspnoe können einen Threrapieunterbruch und Untersuchungen erforderlich machen.

Periphere Neuropathie

Es liegen Berichte über Fälle einer peripheren Neuropathie bei Patienten vor, die mit Leflunomid behandelt wurden. Bei den meisten dieser Patienten trat nach Abbruch der Leflunomid-Behandlung eine Genesung ein; manche jedoch zeigten anhaltende Symptome. Bei einem Alter von mehr als 60 Jahren, neurotoxischer Begleitmedikation und Diabetes kann das Risiko peripherer Neuropathien ansteigen. Falls bei einem mit Leflunomid behandelten Patienten eine periphere Neuropathie auftritt, sind ein Abbruch der Leflunomid-Behandlung sowie die Durchführung der im Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit» beschriebenen Auswaschmassnahme in Betracht zu ziehen.

Blutdruck

Der Blutdruck sollte vor Therapiebeginn und danach in regelmässigen Abständen gemessen werden.

Niereninsuffizienz

Derzeit reichen die klinischen Erfahrungen nicht aus, um Dosierungsempfehlungen für folgende Patientengruppen auszusprechen:

  • Patienten mit Niereninsuffizienz. Die hohe Proteinbindung des aktive Metaboliten A771726 ist in Betracht zu ziehen.

Gastrointestinale Störungen

Eine Kolitis, einschliesslich einer mikroskopischen Kolitis, wurde bei Patienten berichtet, die mit Leflunomid behandelt wurden. Bei Patienten, die mit Leflunomid behandelt werden und unerklärlichen chronischen Durchfall aufweisen, müssen eine Diagnose gestellt und die richtigen Massnahmen getroffen werden.

Kinderwunsch bei Frauen

Siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».

Kinderwunsch bei Männern

Männliche Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass die Möglichkeit einer durch den Vater übertragenen fetalen Toxizität besteht. Daher empfiehlt es sich, während einer Leflunomidbehandlung für wirkungsvolle Verhütungsmassnahmen zu sorgen.

Es gibt keine spezifische Daten darüber, ob die Behandlung von Männern mit Leflunomid ein erhöhtes toxisches Risiko für den Fetus darstellt. Es wurden jedoch keine tierexperimentellen Untersuchungen zur Abklärung dieses spezifischen Risikos durchgeführt. Zur Verminderung möglicher Risiken sollten Männer, die ein Kind zeugen möchten, in Erwägung ziehen, Leflunomid abzusetzen und jeweils 11 Tage lang 8 g Colestyramin 3-mal täglich oder 50 g Aktivkohlepulver 4-mal täglich einnehmen.

Bei beiden Vorgehensweisen wird im Anschluss erstmals die Plasmakonzentration von A771726 gemessen. In der Folge muss die A771726-Plasmakonzentration nach einem Intervall von mindestens 14 Tagen nochmals bestimmt werden. Wenn beide Plasmaspiegel unter 0,02 mg/l liegen und eine Wartezeit von mindestens 3 Monaten eingehalten wird, ist das toxische Risiko für den Fetus sehr gering.

Laktose

Aufgrund seines Laktosegehalts darf dieses Arzneimittel im Falle von angeborener Galaktosämie, Glucose-Galaktose-Malabsorptions- oder Lactasemangel-Syndrom nicht verabreicht werden.

Interaktionen

Es wurden Interaktionsstudien an Erwachsenen durchgeführt.

Bei gleichzeitiger oder kurz zurückliegender Gabe von Leflunomid und hepato- bzw. hämatotoxischen oder immunsuppressiven Arzneimitteln sowie bei Einleitung der Leflunomidtherapie nach Einnahme solcher Arzneimittel ohne Einhaltung einer Auswaschperiode können unerwünschte Wirkungen verstärkt werden.

Methotrexat: In einer kleinen Studie (n = 30) mit gleichzeitiger Gabe von Leflunomid (10–20 mg/Tag) und Methotrexat (10–25 mg/Woche) wurde bei 5 der 30 Patienten ein 2- bis 3-facher Anstieg der Leberenzymwerte beobachtet. Alle erhöhten Enzymwerte normalisierten sich, in 2 Fällen unter fortgesetzter Verabreichung beider Arzneimittel und in 3 Fällen nach Absetzen von Leflunomid. Eine über 3-fache Erhöhung der Leberenzymwerte wurde bei 5 weiteren Patienten gesehen. Auch diese Erhöhungen waren reversibel, in 2 Fällen unter der fortgesetzten Gabe beider Arzneimittel und in 3 Fällen nach dem Absetzen von Leflunomid.

Impfungen: Es gibt keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Impfungen unter Leflunomidtherapie. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden jedoch nicht empfohlen. Ein Lebendimpfstoff darf erst zur Anwendung kommen, wenn das Absetzen von Leflunomid mindestens 6 Monate zurückliegt.

Warfarin (und Cumarin-Derivate): Es wurde über Fälle einer verlängerten Prothrombinzeit bei gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin und Leflunomid berichtet. In einer klinischen Pharmakologie-Studie wurde eine pharmakodynamische Interaktion beobachtet. Aus diesem Grund werden bei gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin eine sorgfältige Kontrolle sowie eine Überwachung des INR-Werts empfohlen.

Ernährung: Die Absorption wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt.

Aufgrund der Potenzierung hepatotoxischer Wirkungen wird empfohlen, Alkoholgenuss während der Behandlung mit Leflunomid zu meiden.

Die hohe Proteinbindung von A771726 könnte zu einer Verdrängung von anderen stark proteingebundenen Arzneimitteln führen.

Einfluss anderer Arzneimittel auf Leflunomid:

In-vitro-Studien zur Hemmung an menschlichen Lebermikrosomen belegen, dass die Cytochrom- P450(CYP)-Enzyme 1A2, 2C19 und 3A4 an der Verstoffwechslung von Leflunomid beteiligt sind. Eine In-vivo-Interaktionsstudie mit Leflunomid und Cimetidin (unspezifischer schwacher Cytochrom-P450(CYP)-Hemmer) hat die Abwesenheit einer deutlichen Auswirkung auf die Exposition gegenüber A771726 aufgezeigt.

Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Leflunomid und mehrerer Dosen Rifampicin (unspezifischer Zytochrom-P-450-Induktor) ergab bei Probanden keine Veränderung in der Pharmakokinetik von Leflunomid und seinem Nebenmetabolit TFMA. Hingegen stieg der Plasmaspiegel von A771726 ohne signifikante AUC-Veränderung um ca. 40% an. Der verantwortliche Mechanismus ist bislang unklar. Bei Patienten, die Leflunomid kombiniert mit Rifampicin erhalten, muss jedoch die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass der Plasmaspiegel von Leflunomid im Anschluss an die Gabe mehrerer Dosen weiter ansteigt.

Die Verabreichung von Colestyramin oder Aktivkohle verursacht eine rasche und signifikante Senkung des Plasmaspiegels von A771726. Unter Leflunomidtherapie darf keine Behandlung mit Colestyramin oder Aktivkohle erfolgen. Am betreffenden Mechanismus beteiligt sind wahrscheinlich eine Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs und/oder das Auftreten einer Gastrointestinaldialyse von A771726.

Wird der Patient bereits mit nichtsteroidalen Entzündungshemmern (NSAR) und/oder Kortikosteroiden behandelt, dürfen diese nach Einleitung der Leflunomidtherapie weiter verabreicht werden.

Einfluss von Leflunomid auf andere Arzneimittel:

Substrate von Breast Cancer Resistance Potein (BCRP): Obwohl eine pharmakokinetische Interaktion mit einem Substrat von BCRP (Rosuvastatin) mit A771726 beobachtet wurde, konnte bei 12 Patienten keine pharmakokinetische Interaktion zwischen Leflunomid (10 bis 20 mg pro Tag) sowie Methotrexat (ein Substrat von BCRP; 10 bis 25 mg pro Woche) nachgewiesen werden.

In-vivo-Interaktionsstudien haben aufgezeigt, dass zwischen Leflunomid und oralen triphasischen Kontrazeptiva keine signifikative Interaktion besteht. Dennoch wurde eine pharmakokinetische Interaktion von oralen Kontrazeptiva (0,03 mg Ethinylestradiol und 0,15 mg Levonorgestrel) und A771726 beobachtet. Auch wenn nicht erwartet wird, dass diese Interaktion die Wirksamkeit der Kontrazeptiva beeinträchtigt, sollte die Art des verschriebenen oralen Kontrazeptivums beachtet werden.

Folgende Studien zu pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Interaktionen wurden mit A771726 durchgeführt.

Sie haben eine «In vivo»-Hemmung von CYP2C8 durch A771726 aufgezeigt. Aus diesem Grund wird empfohlen, Patienten zu beobachten, die gleichzeitig mit Medikamenten behandelt werden, die durch CYP2C8 verstoffwechselt werden, z.B. Repaglinid, Paclitaxel, Pioglitazon oder Rosiglitazon, da ein Risiko einer erhöhten Exposition gegenüber diesen Medikamenten besteht.

Die Ergebnisse dieser Studien legen nahe, dass A771726 in vivo eine schwach induzierende Wirkung auf CYP1A2 hat. Arzneimittel, die durch CYP1A2 verstoffwechselt werden (z.B. Duloxetin, Alosetron, Theophyllin und Tizanidin), sollten während einer gleichzeitigen Behandlung mit Leflunomid mit Vorsicht angewendet werden, da dadurch die Wirksamkeit dieser Arzneimittel herabgesetzt werden kann.

Die Auswirkung auf Substrate von BCRP und/oder Organic Anion Transporting Peptide (OATP) B1 und B3: Bei einer gleichzeitigen Anwendung mit Rosuvastatin sollte die Dosis von 10 mg/Tag nicht überschritten werden. Bei anderen Substraten von BRCP (Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin, Daunorubicin, Doxorubicin) und der OATP-Familie, insbesondere bei HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z.B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Methotrexat, Nateglinid, Repaglinid, Rifampicin), sollte die gleichzeitige Behandlung mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer übermässigen Exposition gegenüber den Arzneimitteln engmaschig überwacht werden und eine Dosisreduktion dieser Arzneimittel sollte erwogen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Im Tierversuch sind Schädigungen am Fetus aufgetreten. A771726 ist bei Ratten und Kaninchen teratogen und könnte auch beim menschlichen Fetus zu tödlichen Fehlbildungen führen.

Die Organization of Teratology Information Specialists (OTIS) hat eine prospektive Studie zum Ende der Schwangerschaft durchgeführt, um das Risiko kongenitaler Missbildungen und anderer unerwünschter Folgen einer unbeabsichtigten Leflunomid-Exposition während der ersten drei Schwangerschaftsmonate zu beurteilen. Hierzu wurden schwangere Probandinnen in drei Gruppen aufgeteilt: Frauen mit diagnositizierter rheumatoider Arthritis, die mindestens 1 Leflumonid-Dosis erhalten hatten (N=64) und im Vergleich hierzu Probandinnen mit derselben Erkrankung, bei denen in der Schwangerschaft keine Leflumonid-Exposition stattgefunden hatte (N=108) sowie schwangere, gesunde Frauen (N=78). Eine unbeabsichtigte Leflunomid-Exposition in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten mit anschliessendem Abbruch der Behandlung und einer Auswaschmassnahme mit Cholestyramin führte bei 5,4% der lebenden Neugeborenen zu grösseren strukturellen Schädigungen (gegenüber 4,2% in der Gruppe mit entsprechender Erkrankungen und 4,2% in der Gruppe gesunder Schwangerer).

Die Ergebnisse der Studie, die aufgrund abnehmender Probandinnenzahlen vorzeitig abgebrochen wurde, ändert nichts an der ursprünglichen Kontraindikation für Leflunomid während der Schwangerschaft. Insbesondere blieben in der Studie die potenziellen Risiken von Leflunomid während der gesamt Embryonalentwicklung ungeklärt, da alle Probandinnen in der Gruppe mit Leflunomid-Exposition die Behandlung abbrachen, als sie von ihrer Schwangerschaft erfuhren. Bei fast allen wurde mindestens ein Verfahren zur Eliminierung der Substanz durchgeführt, und bei den meisten Probandinnen fand nach den 3 Monaten nach der Empfängnis keine Leflunomid-Exposition statt.

Leflunomid darf Schwangeren bzw. Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung mit Leflunomid keine verlässlichen Verhütungsmittel anwenden, sowie bis zum Absinken der Spiegel unter 0,02 mg/l (Wartezeit oder Auswaschmassnahmen, siehe unten) nicht verabreicht werden. Eine Schwangerschaft muss vor Beginn der Behandlung mit Leflunomid ausgeschlossen werden.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, Leflunomide Zentiva erst nach Sicherstellung einer verlässlichen Empfängnisverhütung anzuwenden. In einer Studie mit gleichzeitiger Anwendung von Leflunomid und einem oralen 3-Phasen-Kontrazeptivum mit 30 µg Ethinylestradiol bei gesunden Probandinnen fand sich keine Beeinträchtigung der empfängnisverhütenden Wirkung, und die Pharmakokinetik von A771726 blieb innerhalb des erwarteten Bereichs.

Patientinnen müssen darauf aufmerksam gemacht werden, dass sie sich bei verspäteter Periode oder irgendeinem anderen für eine Schwangerschaft sprechenden Verdachtsmoment unverzüglich mit ihrem Arzt in Verbindung setzen müssen, um einen Schwangerschaftstest durchführen zu lassen. Fällt dieser positiv aus, müssen Arzt und Patientin gemeinsam die Risiken für die eingetretene Schwangerschaft erörtern.

Wird die nachstehend beschriebene Auswaschperiode unverzüglich nach Feststellung einer verspäteten Periode eingeleitet, verringert die rasche Senkung des Blutspiegels des aktiven Metaboliten möglicherweise das Risiko, das Leflunomid für den Fetus darstellen kann.

Möchte eine Frau unter Leflunomidtherapie ein Kind bekommen, wird eine der folgenden Vorgehensweisen empfohlen, um sicherzustellen, dass der Fetus nicht toxischen Konzentrationen von A771726 ausgesetzt ist (Schwellenkonzentration unter 0,02 mg/l):

Wartezeit

Der Plasmaspiegel von A771726 kann für einen längeren Zeitraum über 0,02 mg/l liegen. Es ist damit zu rechnen, dass der Wert ca. 2 Jahre nach Ende der Leflunomidtherapie unter 0,02 mg/l sinkt.

Nach einer Wartezeit von 2 Jahren bestimmt man den Plasmaspiegel von A771726 zum ersten Mal.

Anschliessend wird der Plasmaspiegel von A771726 im Abstand von mindestens 14 Tagen noch einmal kontrolliert. Liegen beide Werte unter 0,02 mg/l, ist das teratogene Risiko unbedeutend.

Zwischen dem ersten unter 0,02 mg/l liegenden Wert und der Befruchtung ist eine Wartezeit von anderthalb Monaten einzuhalten.

Weitere Auskünfte über Kontrolluntersuchungen erteilt auf Anfrage die Inhaberin der Marktzulassung oder deren örtliche Vertretung (siehe «Zulassungsinhaberin»)

Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf aufmerksam gemacht werden, dass nach Ende der Behandlung eine Wartezeit von 2 Jahren nötig ist, ehe eine Schwangerschaft in Betracht gezogen werden kann. Kommt eine Wartezeit von 2 Jahren mit Anwendung eines zuverlässigen Verhütungsmittels nicht in Frage, kann zu einer Prophylaxe mittels Auswaschmassnahmen geraten werden.

Auswaschmassnahmen

Nach Absetzen von Leflunomid:

  • Entweder Verabreichung von 8 g Colestyramin 3-mal täglich während 11 Tagen
  • oder Verabreichung von 50 g Aktivkohlepulver 4-mal täglich während 11 Tagen.

In beiden Fällen ist der Plasmaspiegel im Abstand von mindestens 14 Tagen zweimal zu kontrollieren und eine Wartezeit von anderthalb Monaten zwischen dem ersten Wert unter 0,02 mg/l und der Befruchtung einzuhalten.

Da Colestyramin und Aktivkohlepulver die Resorption von Östrogenen und Gestagenen beeinflussen können, lässt sich nicht garantieren, dass diese Form der Verhütung während der Auswaschperiode mit Colestyramin oder Aktivkohlepulver wirksam bleibt. Es empfiehlt sich, eine andere Verhütungsmethode anzuwenden.

Stillzeit

Im Tierversuch hat sich gezeigt, dass Leflunomid bzw. seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Deshalb darf während einer Leflunomidtherapie nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Das Auftreten von Schwindel kann die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, sich zu konzentrieren und richtig zu reagieren. In diesem Fall sollen Patienten nicht Auto fahren und keine Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen werden gemäss der Meddra-Klassifizierung aufgeführt. Häufigkeiten werden folgendermassen definiert: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000)

Infektionen

Selten: schwere Infektionen einschliesslich Sepsis mit unter Umständen letalem Verlauf.

Immunsuppressiva können die Infektionsanfälligkeit erhöhen, auch für opportunistische Infektionen. Deshalb kann sich die Gesamtinzidenz von Infektionen wie Rhinitis, Bronchitis oder Pneumonie erhöhen.

Neoplasmen

Es ist bekannt, dass sich das Risiko für maligne Erkrankungen und insbesondere lymphoproliferative Syndrome bei Anwendung bestimmter Immunsuppressiva erhöht.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig eine Leukopenie (Leukozyten >2 G/l), gelegentlich Anämie, mässige Thrombozytopenie (Plättchen <100 G/l) und selten schwere Leukopenie (Leukozyten <2 G/l), Eosinophilie und Panzytopenie (wahrscheinlich über einen antiproliferativen Mechanismus). Sehr selten eine Agranulozytose.

Die kurz zurückliegende, gleichzeitige oder anschliessende Anwendung von potenziell myelotoxischen Substanzen kann mit einem erhöhten Risiko von hämatologischen Effekten verbunden sein.

Störungen des Immunsystems

Häufig allergische Reaktionen und sehr selten schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen und Vaskulitiden (einschliesslich nekrotisierender Vaskulitis).

Unbekannt: verstreutes Lupus Erythem oder Lupus-ähnliche Reaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig erhöhte CPK-Werte.

Gelegentlich Hypokaliämie, Hyperlipämie oder Hypophosphatämie. Im Allgemeinen sinkt der Harnsäurespiegel.

Selten erhöhte LDH-Werte.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich Angstzustände.

Störungen des Nervensystems

Häufig Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien und gelegentlich Geschmacksstörungen.

Sehr selten periphere Neuropathie.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig Blutdruckerhöhung. Selten schwere Hypertonie.

Funktionsstörungen der Atmungsorgane

Selten interstitielle Lungenerkrankung mit möglicherweise letalem Ausgang.

Vereinzelte Fälle: pulmonale Hypertonie.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Durchfall 17,5%.

Häufig: Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen, Erkrankungen der Mundschleimhaut (z.B. aphthöse Stomatitis oder Mundaphthen), Kolitis, einschliesslich mikroskopischer Kolitis (z.B. lymphozytische Kolitis) und kollagener Kolitis.

Sehr selten: Pankreatitis.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig erhöhte Leberwerte [Transaminasen (insbesondere ALAT), seltener Gamma-GT, alkalische Phosphatasen oder Bilirubin].

Selten Hepatitis, Gelbsucht/Cholestase und sehr selten schwere Leberschäden, insbesondere akute Leberinsuffizienz und akute Leberzellnekrose mit möglicherweise letalem Ausgang.

Funktionsstörungen der Haut

Häufig verstärkter Haarausfall, Exanthem (insbesondere makulopapulöses Exanthem), Juckreiz, Ekzem und trockene Haut.

Gelegentlich Urtikaria.

Sehr selten Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom, polymorphes Erythem.

Unbekannt: Haut-Lupus Erythem, Psoriasis pustulosa oder Verschlechterung von Psoriasis; DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen).

Funktionsstörungen des Muskelskelettsystems

Häufig wurde eine Sehnenscheidenentzündung, gelegentlich eine Sehnenruptur beobachtet, ein Kausalzusammenhang konnte jedoch nicht nachgewiesen werden.

Funktionsstörungen der Niere und ableitenden Harnwege

Mit unbestimmter Häufigkeit: Niereninsuffizienz.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Mit unbestimmter Häufigkeit: geringfügiger und reversibler Rückgang des Spermiengehalts sowie der Spermienzahl und -motilität.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust (im Allgemeinen nicht signifikant), Asthenie.

Weitere Hinweise

Der aktive Metabolit A771726 besitzt eine lange Halbwertszeit von 1 bis 4 Wochen. Deshalb können unerwünschte Wirkungen selbst nach Abbruch der Behandlung mit Leflunomid auftreten bzw. andauern. Tritt eine schwere unerwünschte Wirkung auf oder muss A771726 aus irgendeinem anderen Grund schnell aus dem Körper eliminiert werden, so müssen – wie unter «Überdosierung» beschrieben – je nach klinischem Zustand des Patienten Eliminationsnahmen eingeleitet und fortgesetzt bzw. wiederholt werden.

Überdosierung

Es liegen Berichte über chronische Überdosierung mit dem fünffachen der empfohlenen Tagesdosis von Leflunomide Zentiva und akute Überdosierungen bei Kindern und Erwachsenen vor. Mehrheitlich manifestierten sich dabei keine unerwünschte Wirkungen. Die unerwünschten Wirkungen, die auftraten, entsprachen dem üblichen Verträglichkeitsprofil von Leflunomid: Bauchschmerzen, Übelkeit, Durchfall, erhöhte Leberenzymwerte, Anämie, Leukozytopenie, Juckreiz und Hautausschlag.

Behandlung

Im Fall einer erheblichen Überdosierung oder einer Vergiftung muss Colestyramin oder Aktivkohle gegeben werden. Die orale Verabreichung von 8 g Colestyramin dreimal täglich über 24 Stunden an drei Probanden senkte die Plasmaspiegel von A771726 innerhalb von 24 Stunden um ca. 40% und innerhalb von 48 Stunden um 49–65%.

Die Verabreichung von Aktivkohle (Pulver zur Suspension verarbeitet), oral oder über nasogastralen Tubus (50 g alle 6 Std. über 24 Std.), senkte den Plasmaspiegel von A771726 innerhalb von 24 Std. um 37% und innerhalb von 48 Std. um 48%.

Diese Eliminationsmassnahmen können je nach klinischem Zustand des Patienten wiederholt werden. Mit Colestyramin oder Aktivkohle ist die Elimination nach ca. 11 Tagen vollständig. Diese Auswaschperiode kann sich je nach klinischen Elementen oder Laborparametern ändern.

Studien an Patienten unter Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) ergaben, dass der Hauptmetabolit von Leflunomid, A771726, nicht dialysierbar ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AA13

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Leflunomid ist ein Prodrug. Der aktive Metabolit A771726 hemmt die Pyrimidinsynthese und die rezeptorassoziierte Tyrosinkinase. Der genaue Wirkungsmechanismus der Immunsuppression ist bislang nicht geklärt.

Nach Mitogenstimulation hemmt A771726 in vitro die T-Zellenproliferation, die DNS-Synthese und die Expression bestimmter Oberflächen- und Kernantigene, die unmittelbar mit der T-Zellenaktivierung und -proliferation zusammenhängen. Der aktive Metabolit hemmt dosisabhängig die mitogenstimulierte Proliferation peripherer menschlicher Monozyten (PBMCs) sowie die Proliferation veränderter Maus- und Humanzelllinien. Diese antiproliferative Wirkung wird durch Zusatz von Uridin in der Zellkultur aufgehoben, was für eine Wirkung von A771726 auf den Verlauf der Pyrimidinbiosynthese spricht. Bindungsstudien mit radioaktiv markiertem Ligand zeigten, dass sich der aktive Metabolit an das Humanenzym Dihydroorotatdehydrogenase (DHODH) bindet und dieses hemmt.

Klinische Wirksamkeit

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis fand sich eine Herabsetzung der Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) sowie des Spiegels des C-reaktiven Proteins (CRP) und des Rheumafaktors (RF). In klinischen Prüfungen zeigte sich eine Verbesserung der Skala in der Empfindlichkeit und Schwellung der betroffenen Gelenke, eine Allgemeinverbesserung der Symptomatik (bewertet durch den Prüfarzt bzw. Selbsteinschätzung des Patienten), eine Verbesserung der Funktionsfähigkeit und Lebensqualität. Verbesserungen der röntgenologischen Parameter sind bisher auf 2 Jahre belegt.

Die Wirksamkeit von Leflunomide Zentiva bei Patienten mit Arthritis psoriatica wurde in einer placebokontrollierten Doppelblindstudie untersucht und über die PsARC-Response-Kriterien definiert. Diese beinhalten die Wirkung eines Medikaments auf Entzündungen und Gelenkschmerzen sowie die Globalbeurteilung von Patient und Arzt. Leflunomid führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der Symptomatik. Nach 6-monatiger Behandlung erfüllten 59% der mit Leflunomid behandelten und 29,7% der mit Placebo behandelten Patienten die PsARC-Response-Kriterien.

Eine Besserung der rheumatischen Erkrankung kann bereits 4 Wochen nach Beginn der Therapie eintreten. Eine weitere Besserung des klinischen Zustands kann nach 4–6-monatiger Behandlung erfolgen. Leflunomid wird im allgemeinen zur Langzeittherapie eingesetzt.

Leflunomid wurde in einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudie bei 94 Patienten untersucht (47 pro Gruppe), die nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) an idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis (JRA) litten. Die Patienten waren zwischen 3 und 17 Jahren alt und litten an idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis, unabhängig von der Erstsymptomatik der Erkrankung und ohne vorherige Therapie mit Methotrexat oder Leflunomid. Nach 16-wöchiger Therapie (Studienende) lag die Ansprechrate gemäss DOI (Definition Of Improvement ≥30%) bei pädiatrischen, mit Leflunomid behandelten Patienten bei 68% im Vergleich zu 89% bei denjenigen, die mit Methotrexat behandelt worden waren.

Post-Marketing-Studie:

Eine multizentrische, kontrollierte, randomisierte Studie (LEADER-Studie) untersuchte die Ansprechrate in Hinblick auf die klinische Wirksamkeit bei DMARD-naiven (Disease-modifying antirheumatic drug) Patienten (n=121) mit RA (Rheumatoide Arthritis), die mit Leflunomid behandelt wurden. Basiskriterium war eine ACR20-Response, die nach 3 Monaten als Hauptkriterium in 2 Therapiegruppen mit 2 Initialdosen (mit oder ohne Aufsättigungsdosis) evaluiert wurde. Während des dreitägigen anfänglichen Doppelblindphase erhielten 2 Parallelgruppen 20 mg bzw. 100 mg Leflunomid gegenüber Placebo. Auf den Initialzeitraum folgte eine offene Erhaltungsphase über 3 Monate, während der die 2 Gruppen 20 mg Leflunomid täglich erhielten. Die Wirksamkeit von Leflunomid wurde in dieser Studie bestätigt. Ein zusätzlicher globaler Nutzen durch eine Therapie mit einer Aufsättigungsdosis wurde in der untersuchten Population hingegen nicht festgestellt. Bei Studienende lag die ACR20-Responserate bei 58,5% in der Gruppe mit Aufsättigungsdosis im Vergleich zu 77,8% in der Gruppe ohne Aufsättigungsdosis (p=0,025). Bei der Untersuchung der Sekundärkriterien (ACR50, ACR 70, DAS28) wurde in den 2 Gruppen mit einer Wahrscheinlichkeitsgrenze von 0,05 kein wesentlicher Unterschied festgestellt. Ein klinisches Ansprechen wurde im ersten Behandlungsmonat bei mehr als der Hälfte der Probanden beobachtet. Nach 30 Tagen war hinsichtlich aller Wirksamkeitskriterien kein wesentlicher Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen feststellbar.

Die in den 2 Behandlungsgruppen erhaltenen Daten zur Sicherheit entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil von Leflunomid. Bei den Patienten, die eine Aufsättigungsdosis von 100 mg Leflunomid erhalten hatten, kam es jedoch tendenziell häufiger zu gastrointestinalen Störungen und einem Anstieg der Leberenzyme.

Pharmakokinetik

Leflunomid ist im Plasma nicht in messbaren Konzentrationen nachweisbar. Alle Angaben beziehen sich auf die Konzentration des aktiven Metaboliten.

Basierend auf Studien mit wiederholter Applikation an Patienten mit rheumatoider Arthritis scheint es, dass die pharmakokinetischen Parameter während der gesamten Initialphase der klinischen Studien (d.h. 100 mg täglich über 3 Tage) sowie bei einer täglichen Erhaltungsdosis von 5-25 mg linear bleiben. Bei diesen Studien erwies sich die klinische Wirkung als eng mit dem Plasmaspiegel von A771726 und der Tagesdosis von Leflunomid verbunden. Faktoren wie Alter, Geschlecht und Körpergrösse hatten keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Clearance von A771726.

Absorption

Leflunomid wird beinahe vollständig und rasch resorbiert (Resorptionshalbwertszeit 0,45 Std. bei gesunden Probanden). Untersuchungen zur absoluten Bioverfügbarkeit von Leflunomid wurden am Menschen nicht durchgeführt. Die relative Bioverfügbarkeit im Verhältnis zur Suspension liegt bei ca. 80–90%. Maximale Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten A771726 wurden in Studien mit radioaktiv markiertem Präparat nach 5 bis 24 Std. beobachtet. Die mittlere Plasmakonzentration von A771726 im steady state beträgt ca. 30 µg/ml.

Leflunomid kann mit Nahrung eingenommen werden, da die AUC- und Cmax-Werte im nüchternen und postprandialen Zustand bioäquivalent sind.

Distribution

Der aktive Metabolit A771726 zeigte in gesundem Humanplasma eine hohe Bindung an Albumin. Die nicht gebundene Fraktion von A771726 betrug 0,62%. Die Bindung zeigte einen linearen Verlauf bis 573 µg/ml.

Im Plasma von Patienten mit rheumatoider Arthritis oder chronischer Niereninsuffizienz war die Bindung von A771726 etwas niedriger und zeigte mehr Schwankungen. Die ungebundene Fraktion betrug 0,8 bzw. 1,44%.

Der hohen Proteinbindung entsprechend hatte A771726 ein niedriges scheinbares Verteilungsvolumen (ca. 11 l).

Metabolismus

Leflunomid wird durch einen First-pass-Effekt (Ringöffnung) im Bereich von Darmwand und Leber rasch zum aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt. 13% der Muttersubstanz werden hydroxyliert und als Glucuronid im Urin ausgeschieden (vorwiegend in den 0-24 h Fraktionen). In einer Studie mit radioaktiv markiertem (14C-) Leflunomid an drei gesunden Probanden konnte keine unveränderte Substanz in Plasma, Urin oder Stuhl nachgewiesen werden. Der einzige im Plasma nachgewiesene radioaktive Metabolit war A771726; es erfolgte keine bevorzugte Aufnahme in Erythrozyten. Der Abbau des aktiven Metaboliten erfolgt zur einen Hälfte zu Glucuronid (Ausscheidung Galle), zur anderen Hälfte durch Umwandlung zu TFMA-Oxanilsäure bzw. TFMA-Glucuronid (4-Trifluormethylanilin; Ausscheidung im Urin). Die Konzentration von TFMA (einem potenziellen Karzinogen) korrelierte im Allgemeinen mit der Konzentration der Muttersubstanz (etwa 1/1000 von Leflunomid). Das Hauptprodukt im Stuhl war A771726. Die metabolische Biotransformation von A771726 wird nicht von einem einzelnen Enzym (Cyp 450) gesteuert und wurde in zellulären Mikrosomen- und Zytosolfraktionen nachgewiesen. TFMA (4-Trifluormethylanilin), ein Nebenmetabolit, wurde zwar im menschlichen Plasma nachgewiesen, aber in einer im Vergleich zu A771726 sehr geringen Konzentration, teilweise unter der Quantifikationsgrenze (<10 ng/ml).

Elimination

Die Ausscheidung von radioaktiv markiertem Leflunomid verlief langsam; 89–94% der gesamten applizierten Radioaktivität wurden innerhalb von 28 Tagen ausgeschieden. In-vivo- und In-vitro-Metabolisationstudien mit Leflunomid ergaben, dass A771726 durch langsame Ausscheidung über den Stuhl, vermutlich über Gallensekretion, und durch metabolische Biotransformation zum Oxanilsäuremetaboliten über den Harn eliminiert wird. Die scheinbare Clearance bei gesunden Probanden betrug ca 0,7 ml/min. Der Metabolit A771726 besitzt eine Halbwertszeit von 1 bis 4 Wochen.

Die Verabreichung einer oralen Suspension von Aktivkohlepulver oder Colestyramin führt zu einem schnellen Anstieg der Plasmaclearance von A771726 (siehe «Überdosierung») mit Verkürzung der Eliminationshalbwertszeit auf 24 Stunden. Es wird angenommen, dass dies durch gastrointestinale Dialysemechanismen und/oder eine Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs erfolgt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten wurde keine Veränderung der Pharmakokinetik festgestellt.

Kinder

Die Pharmakokinetik von A771726 nach oraler Gabe von Leflunomid wurde bei 73 Patienten im Alter zwischen 3 und 17 Jahren mit idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis untersucht. Die Ergebnisse einer Analyse der Populationskinetik zeigten, dass Patienten mit einem Körpergewicht von ≤40 kg im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit rheumatoider Polyarthritis eine verringerte Plasmakonzentration von A771726 aufweisen (Steady-state-Konzentration).

Niereninsuffizienz

Leflunomid wurde in einer oralen Einzeldosis von 100 mg drei Hämodialysepatienten sowie drei Patienten unter kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) verabreicht. Bei Hämodialyse wurde A771726 schneller und mit einer kürzeren Halbwertszeit eliminiert. Die pharmakokinetischen Parameter der drei CAPD-Patienten stimmten mit denen gesunder Probanden überein. Die Erfahrungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind limitiert. Potentiell könnte es bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu einer Erhöhung von TFMA kommen; die gemessenen Konzentrationen lagen aber niemals höher als 20 µg/ml, also in einem wahrscheinlich klinisch nicht relevanten Bereich.

Leberinsuffizienz

Es gibt keine Daten zur Behandlung von Patienten mit Leberinsuffizienz. Der aktive Metabolit A771726 ist in hohem Masse an proteingebunden und wird über Leberstoffwechsel und Gallensekretion eliminiert. Diese Prozesse könnten bei einer Störung der Leberfunktion beeinträchtigt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Präklinische Daten

Chronische Toxizität

Die wiederholte orale Verabreichung von Leflunomid an Mäuse, Ratten, Hunde und Affen ergab als hauptsächliche Zielorgane der Toxizität Knochenmark, Blut, Gastrointestinaltrakt, Haut, Milz, Thymus und Lymphknoten. Beobachtet wurden in erster Linie Anämie, Leukopenie, verringerte Plättchenzahl und Panmyelopathie, was die grundlegende Wirkungsweise der Substanz widerspiegelt (Hemmung der DNS-Synthese).

Toxizität bei Tieren wurde bei Dosierungen beobachtet, die den therapeutischen Dosierungen beim Menschen entsprechen.

Karzinogenese/Mutagenese

Leflunomid war nicht mutagen. Der Metabolit Trifluormethylanilin (TFMA) erwies sich in vitro als mutagen.

In einer Karzinogenitätsstudie an Ratten zeigte Leflunomid kein karzinogenes Potential. In einer Karzinogenitätsstudie an Mäusen wurde eine vermehrte Häufigkeit von bösartigen Lymphomen bei den männlichen Tieren in der höchsten Dosierungsgruppe beobachtet; dies wird auf die immunsuppressive Wirkung von Leflunomid zurückgeführt. Bei weiblichen Mäusen wurde dosisabhängig ein erhöhtes Auftreten von bronchio-alveolären Adenomen und Lungenkarzinomen beobachtet. Die Bedeutung der Ergebnisse bei Mäusen für die klinische Verwendung von Leflunomid ist ungewiss.

Reproduktionstoxizität

Leflunomid erwies sich bei Ratten und Kaninchen in humantherapeutischen Dosierungen als embryotoxisch und teratogen. In Toxizitätsuntersuchungen mit wiederholter Verabreichung zeigten sich toxische Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane. Die Fertilität war nicht verringert.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Der serologische Nachweis von Erregern (Viren, Bakterien, Pilze) oder die Wirksamkeit von Hauttests (z.B. Tuberkulin-Test) kann beeinträchtigt sein.

Haltbarkeit

Leflunomide Zentiva Tabletten sind in der Originalpackung bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufzubewahren.

Zulassungsnummer

62248 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

März 2016.

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