Calciumfolinat Actavis Inj Loes 100 Mg/10ml 10 Ml

Calciumfolinat Actavis Inj Loes 100 Mg/10ml 10 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Acidum folinicum (ut Calcii folinas).

Hilfsstoffe

Injektionslösung: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

lnjektionslösung in Durchstechflaschen mit 30 mg oder 100 mg Wirkstoff in einer Konzentration von 10 mg/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Als spezifisches Antidot des Folsäure-Antagonisten Methotrexat zur Verminderung der hämatopoetischen Toxizität bzw. zur Aufhebung der Wirkung dieses Zytostatikums.

Bei Behandlungen mit hohen Dosen Methotrexat ist die nachfolgende Gabe von Calciumfolinat («Rescue») unbedingt erforderlich, da das Zytostatikum bei den entsprechenden Indikationen in toxischen Dosen verabreicht wird.

Calciumfolinat hat sich in der Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms (Stadium: Dukes C) in der Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) als wirksam erwiesen.

Dosierung/Anwendung

Calciumfolinat kann intravenös als Injektion oder Infusion oder intramuskulär appliziert werden. NICHT intrathekal verabreichen.

Für die Anwendung und Dosierung werden verschiedene Schemata beschrieben, die folgenden können daher nur als Richtlinien gelten:

Als Antidot beim Auftreten von Nebenwirkungen des Folsäureantagonisten Methotrexat.

Bei niedrigdosierter Methotrexat-Therapie (100 mg/m² Körperoberfläche)

Bei Auftreten von Methotrexat-Nebenwirkungen muss die Verabreichung sobald wie möglich beginnen. Da die Patienten in diesen Fällen häufig unter Schleimhautulzerationen im Mund und Magen-Darm-Trakt (Durchfälle) leiden, ist hier die parenterale Gabe empfohlen; z.B. 6–12 mg Fo­linsäure intravenös injiziert, anschliessend mehrfach (mindestens 4×) die gleiche Dosis in 3–6stündigen Abständen.

Bei mittelhoch- und hochdosierter Methotrexat-Therapie

Für die Anwendung von Calciumfolinat als Antidot in der mittelhochdosierten (0,1–1 g/m² Körperoberfläche) und in der hochdosierten (>1 g/m² Körperoberfläche) Methotrexat-Stosstherapie ist es unerlässlich, alle im Rahmen dieser Behandlung zu beachtenden Vorsichtsmassnahmen genau zu kennen.

Es gibt keine festen Richtlinien, von welcher Methotrexat-Dosis an eine nachfolgende Gabe von Calciumfolinat erfolgen muss, da die Toleranz gegenüber dem Folsäure-Antagonisten von verschiedenen Faktoren abhängt und demzufolge variiert.

Bei einer Methotrexat-Dosis von mehr als 500 mg/m² Körperoberfläche ist ein Schutz mit Calciumfolinat allgemein üblich, bei Dosierungen von Methotrexat von 100–500 mg/m² Körperoberfläche sollte er individuell in Betracht gezogen werden. Von verschiedenen Dosierungsempfehlungen hat sich die nachstehende in zahlreichen Fällen bewährt. Für unterschiedliche Empfehlungen wird auf die Fachliteratur verwiesen.

Beginn des Rescue: spätestens 24 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion.

Gebräuchliche Dosierung von Calciumfolinat: 6–15 mg/m² Körperoberfläche alle 3–6 Stunden.

Etwa 48 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion richtet sich die weitere Verabreichung von Calciumfolinat nach dem Methotrexat-Serumspiegel. Bei einer Konzen­tration von über 1 µmol/l ist mit verstärkter Toxizität zu rechnen und die Verabreichung von Calciumfolinat muss verstärkt werden.

Dauer des Rescue: Mindestens bis zu 72 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion und bis zum Abfall des Methotrexat-Serumspiegels auf nicht-toxische Werte (0,01–0,1 µmol/l). Diese Werte zeigen sich bei den meisten Patienten nach 72 Stunden.

Kombination mit 5-Fluorouracil

Calciumfolinat verstärkt die Toxizität von 5-FU. Bei der Kombination dieser Substanzen in der palliativen Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms muss daher die 5-FU Dosierung tiefer sein als üblich.

Calciumfolinat wird hier meistens intravenös appliziert. Die beiden Substanzen sollten nicht miteinander gemischt werden, sie können als Bolus gegeben oder kontinuierlich infundiert werden. Aufgrund des Calciumgehaltes des Folinats sollten intravenös maximal 160 mg pro Minute verabreicht werden.

In der Literatur werden Dosierungen von 60 mg/m²/Tag bis 500 mg/m²/Tag beschrieben. Beim fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom (Stadium: Dukes C) können folgende Schemata angewendet werden:

Niedrige Calciumfolinat-Dosis

20 mg/m² Calciumfolinat als intravenöse Injektion, unmittelbar danach gefolgt von 425 mg/m² Fluorouracil intravenös. Diese Behandlung wird täglich über 5 Tage wiederholt. Weitere Behandlungsperioden können jeweils nach 4–5wöchigen behandlungsfreien Intervallen erfolgen.

Mittelhohe Calciumfolinat-Dosis

Calciumfolinat in einer Dosierung von 200 mg/m² als intravenöse Injektion, unmittelbar danach gefolgt von einer 5-Fluorouracil i.v. Injektion von 370 mg/m². Diese Behandlung wird täglich während 5 Tagen wiederholt. Weitere Behandlungsperioden dürfen nur nach Abklingen möglicher gastrointestinaler Beschwerden erfolgen, da bei einem hochdosierten Behandlungsschema (500 mg/m² Calciumfolinat-Bolus) über fatale gastrointestinale Symptome berichtet wurde. Eine weitere Behandlungsperiode darf in jedem Fall frühestens nach einem behandlungsfreien Intervall von 21–28 Tagen erfolgen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Als Antidot bei hochdosiertem Methotrexat wird Calciumfolinat wie bei Erwachsenen gemäss Methotrexat-Spiegel dosiert.

Dosierung bei Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann die Ausscheidung von Methotrexat verzögert sein. In diesem Fall muss Calciumfolinat intravenös verabreicht werden; die Dosis muss dementsprechend erhöht oder die Infusionsdauer verlängert werden.

Bei akutem Nierenversagen

Plasmaspiegel von Methotrexat ≥50 µmol/l nach 24 h, ≥5 µmol/l nach 48 h.

Anstieg des Serumkreatinins um mehr als 100%, 24 h nach Gabe von Methotrexat.

Calciumfolinat 150 mg intravenös alle 3 h bis Methotrexat-Spiegel <1 µmol/l; anschliessend Calciumfolinat 15 mg alle 3 h bis Methotrexat-Spiegel <0,05 µmol/l.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Calciumfolinat oder einem der Hilfsstoffe.

Perniziöse Anämie und andere durch Vitamin B12-Mangel bedingte megaloblastäre Anämien.

Nicht intrathekal verabreichen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die genaue Kenntnis auf diesem speziellen Gebiet der antineoplastischen Chemotherapie und die erforderlichen Einrichtungen für die Kontroll- und Sicherheitsmassnahmen müssen unbedingt gegeben sein.

Besondere Vorsicht ist bei älteren Patienten geboten, da sie möglicherweise einem erhöhten Toxizitätsrisiko unterliegen.

Der «Methotrexat-Rescue» soll nur von erfahrenen Ärzten durchgeführt werden und nur, wenn die Möglichkeit der Methotrexatblutspiegelbestimmung besteht. Der Serumspiegel von Methotrexat sollte sorgfältig überwacht werden, um die optimale Dosis sowie die Behandlungsdauer von Calciumfolinat zu bestimmen.

Der Übergang von Methotrexat in die Flüssigkeit des «dritten Kompartiments» (Aszites, Ergüsse) sowie die Rückverteilung erfolgen langsam. Dies kann zu einer «Depot-Wirkung» führen, die durch eine Verlängerung der Eliminationsphase die Toxizität des Produktes erhöht. Eine entsprechende Erhöhung der Calciumfolinat-Dosis sowie eine verlängerte Behandlungsdauer könnte deswegen angebracht sein.

Calciumfolinat sollte nicht an Patienten mit nicht abgeklärter Anämie gegeben werden (Gefahr der Maskierung der perniziösen Anämie bei gleichzeitigem Fortschreiten der neurologischen Komplikationen, eventuell bis zur funikulären Myelose).

Die Kombinationstherapie bei der Behandlung des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms mit 5-Fluorouracil darf nur von einem für die Onkologie erfahrenen Arzt durchgeführt werden.

Calciumfolinat muss vor dem 5-Fluorouracil gegeben werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Treten Diarrhö und/oder Stomatitis auf, sollte die Dosis von 5-FU reduziert werden.

Calciumfolinat verstärkt die Toxizität von 5-FU. Bei der Kombination dieser Substanzen in der palliativen Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms muss daher die 5-FU Dosierung tiefer sein als üblich. Obwohl die toxischen Effekte mit der Kombinationstherapie qualitativ mit der 5-FU Monotherapie vergleichbar sind, können gas­trointestinale Nebenwirkungen (im speziellen Stomatitis und Durchfall) häufiger beobachtet werden und zudem schwerer und von längerer Dauer sein.

Die Kombinationsbehandlung Calciumfolinat/5-FU darf bei Patienten, die bestehende Symptome gastrointestinaler Toxizität aufweisen, weder fortgeführt noch eingeleitet werden bevor sie nicht symptomfrei sind. Besonders sorgfältig sind Patienten mit Durchfall bis zu dessen Abklingen zu begleiten, da eine rasche klinische Verschlechterung bis hin zum Tod eintreten kann. Ältere und behinderte Patienten haben ein erhöhtes Risiko für gastrointestinal toxische Wirkungen.

Aufgrund des Calciumgehaltes sollten intravenös maximal 160 mg Calciumfolinat pro Minute verabreicht werden.

Im Falle einer akzidentellen Überdosierung mit einem Folsäureantagonisten sollte die Behandlung mit Calciumfolinat so schnell wie möglich einsetzen. Mit zunehmendem Zeitintervall zwischen den Behandlungen nimmt die Schutzwirkung des Calciumfolinats ab.

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Therapie mit einem Folsäure-Antagonisten kann die Wirksamkeit des Folsäure-Antagonisten entweder herabgesetzt oder vollständig aufgehoben werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil werden die zytotoxischen Wirkungen von 5-Fluorouracil verstärkt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

In höherer Dosierung schwächt Folinsäure die Wirkung von Phenobarbital, Phenytoin und Primidon ab, insbesondere bei Kindern kann dadurch die Häufigkeit epileptischer Anfälle zunehmen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Zur Behandlung von Schwangeren oder Stillenden mit der Kombination von Zytostatika mit Calciumfolinat liegen keine tierexperimentellen oder kontrollierten klinischen Studien vor. Das Präparat sollte daher in diesen Situationen nur angewendet werden, wenn dies absolut erforderlich ist. Da bei Schwangerschaft und Stillzeit eine zytostatische Behandlung generell kontraindiziert ist, entfällt jedoch die Prävention deren Folgen mit Calciumfolinat.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Störungen des Immunsystems

Sehr selten (<0,01%): Allergien.

Psychiatrische Störungen

Selten (0,01–0,1%): Schlafstörungen, Erregung, Depression nach hohen Dosen.

Gastrointestinale Störungen

Selten (0,01–0,1%): gastrointestinale Störungen nach hohen Dosen.

Neurologische Störungen

Selten (0,01–0,1%): Auftreten von Anfällen (z.B. epileptische Anfälle) und Synkopen (meist bei Kombination mit Fluoropyrimidinen wie z.B. 5-FU und vor allem bei Patienten mit ZNS-Metastasen oder anderen vorbelastenden Faktoren; kein kausaler Zusammenhang erwiesen); siehe auch Abschnitt «Interaktionen».

Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil

Bei der Kombination mit 5-Fluorouracil wird die zytotoxische Wirkung von 5-Fluorouracil verstärkt, wodurch dessen Nebenwirkungen ebenfalls verstärkt auftreten können. Die am häufigsten beobachteten schweren Reaktionen sind: Leukopenie (9–18%), Mucositis/Stomatitis (11–30%) und/oder Diarrhö (10–24%) (siehe auch Fachinformation 5-Fluorouracil).

Hochdosierte Calciumfolinat-Dosierungsschemata (über 50 mg/m²/Tag)

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig (>10%): Stomatitis und Diarrhö.

Therapieassoziierte Todesfälle sind bei der Kombination von hochdosiertem Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil gemeldet worden.

Überdosierung

Über die Wirkung einer akuten oder chronischen Überdosierung ist bisher nichts bekannt.

Bei Überdosierung sind keine spezifischen Massnahmen erforderlich.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: V03AF03

Folinsäure (5-Formyl-Tetrahydrofolsäure) ist eine der biologisch aktiven Formen des für den menschlichen Organismus essentiellen Nahrungsfaktors Folsäure. Sie ist an zahlreichen grundlegenden Stoffwechselprozessen beteiligt. Hierzu zählen die Purin-Synthese, Pyrimidin-Nucleotid-Synthese und der Aminosäurestoffwechsel, wo die Fo­linsäure als Coenzym an der Übertragung von C1-Molekülbausteinen (Methyl-, Formyl-, Formiat- und Hydroxymethylreste) in der Biosynthese von Nukleinsäuren und Methionin beteiligt ist. In hohen Dosen verhindert sie die hämatopoetischen und retikuloendothelialen toxischen Wirkungen des Folsäureantagonisten Methotrexat.

Calciumfolinat kompensiert den durch Methotrexat hervorgerufenen intrazellularen Tetrahydrofolsäuremangel, da Methotrexat nur die zur Reduktion von Folsäure zu Folinsäure (und anderen Tetrahydrofolsäurederivaten) notwendige Tetrahydrofolatreduktase, nicht aber die Wirkung von Folinsäure hemmt.

Calciumfolinat steigert die Wirkung des Pyrimidinantagonisten 5-Fluorouracil, indem es mit 5-Fluorouracil und der Thymidilatsynthetase einen relativ stabilen Ternärkomplex bildet und damit die hemmende Wirkung von 5-Fluorouracil auf die Thymidilatsynthetase verlängert. Daraus resultiert eine Verstärkung der zytotoxischen Wirkung von 5-Fluorouracil.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Wirkung tritt in weniger als 5 Minuten nach intravenöser Verabreichung ein. Die Wirkdauer beträgt unabhängig von der Art der Verabreichung etwa 3–6 Stunden.

Distribution

Tetrahydrofolsäure und seine Derivate, einschliesslich 5-Methyltetrahydrofolsäure, werden in alle Körpergewebe verteilt, jedoch vorwiegend (zu etwa 50%) in der Leber gespeichert.

Tetrahydrofolsäure passiert die Placentaschranke und tritt in die Muttermilch über. Ebenso tritt das Folinat in den Liquorraum über, 2 Stunden nach der intravenösen Applikation entsprechen sich Liquor- und Plasmaspiegel.

Metabolismus

Die Metabolisierung findet hauptsächlich im Darm statt, wobei ein Grossteil zu Methyltetrahydrofolsäure reduziert wird. Im Serum ist hauptsächlich das Methylderivat der Tetrahydrofolsäure nachweisbar.

Die metabolische Umwandlung von Folinsäure in das biologisch aktive 5-Methyltetrahydrofolat beträgt nach intravenöser Verabreichung 66% nach mehr als 30 Minuten.

Elimination

Die Folinsäure und ihre Metaboliten werden vorwiegend renal (80–90%) und in den Faeces (5–18%) ausgeschieden.

Die minimalen Mengen von 5-Formyltetrahydrofolat in den Fäces nach oraler Verabreichung weisen auf eine nahezu vollständige Resorption hin.

Die terminale Halbwertszeit aller reduzierten Folate beträgt 6,2 Stunden nach intravenöser Verabreichung.

Auf Grund der höheren Serumspiegel ist die Ausscheidung über die Niere nach intravenöser Gabe im Vergleich zur oralen Gabe relativ höher.

Präklinische Daten

Untersuchungen nach intravenöser Verabreichung an Mäusen und Ratten zeigten nur eine geringe Toxizität von Calciumfolinat (>1 g/kg). Die Fachinformation des verabreichten Zytostatikums ist zu beachten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Calciumfolinat-Lösungen sollen nicht mit hydrogencarbonathaltigen Infusionslösungen gemischt werden, da diese Lösungen chemisch nicht stabil sind.

Haltbarkeit

Die Arzneimittel sollen nicht über das auf der Packung angegebene Verfalldatum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C und vor Licht geschützt in der Originalpackung lagern.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung einer Infusionslösung

Auf aseptische Zubereitung und Entnahme ist zu achten, der pH-Wert der fertigen Lösung soll nicht unter 6,5 liegen.

Die verdünnte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde 24 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank (2–8 °C) gezeigt.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2–8 °C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.

Für Calciumfolinat ist die Stabilität unter Lichteinfluss bei Raumtemperatur (15–25 °C) über 24 Stunden für 5%ige Glucoselösung und 0,9%ige Natriumchloridlösung geprüft.

Zulassungsnummer

60069 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Actavis Switzerland AG, 8105 Regensdorf.

Stand der Information

August 2009.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten.