Rimactan 150 Kaps 150 Mg 16 Stk

Rimactan 150 Kaps 150 Mg 16 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff

Orale Formen: Rifampicinum (3-[4-Methyl-1-piperazinyliminomethyl]rifamycin).

Parenterale (i.v.) Form: Rifampicinum ut Rifampicinum natricum.

Hilfsstoffe

Orale Formen

Kapseln: Excipiens pro capsula.

Dragées: Excipiens pro compresso obducto.

Parenterale (i.v.) Form

Trockenvials: Antiox.: Natrii hydroxymethansulfinas dihydricus 5 mg pro vitro.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Orale Formen

Kapseln zu 150 mg und 300 mg.

Dragées zu 450 mg und 600 mg.

Parenterale Form

Stechampulle mit Trockensubstanz (Trockenvials) zur Zubereitung einer Lösung zur i.v. Infusion zu 300 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Mykobakterielle Infektionen

Tuberkulose (alle Formen): Die Tuberkulose stellt das Hauptanwendungsgebiet für Rimactan dar. Rimactan muss immer mit anderen Tuberkulosemitteln kombiniert werden.

Hinweis: Vor Beginn der Behandlung sollten die Empfehlungen zur Behandlung der Lungentuberkulose inklusive aktueller Daten zur Resistenzlage beachtet werden.

Diese sind z.B. im Internet abrufbar unter:

http://www.tbinfo.ch/index.aspx?PID=31.3.6.582.0.0.0.582.1.N.0.Y.0.0.0.0. oder http://www.tbinfo.ch (Onlineberatung → Handbuch Tuberkulose) gemeinsame Empfehlungen der Lungenliga Schweiz und des Bundesamtes für Gesundheit bzw. http://www.who.int/docstore/gtb/publications/ttgnp/PDF/2003.313.pdf (Weltgesundheitsorganisation, WHO) oder http://www.stoptb.org/resource–center/assets/documents/istc–report.pdf

Lepra: In Kombination mit Dapson und Lampren® (Clofazimin) zur Behandlung der multibazillären Lepraformen (lepromatöse [LL], borderline-lepromatöse [BL] und borderline-Lepra [BB] [Klassifikation nach Ridley und Jopling]).

Eine «multidrug»-Therapie (MDT) ist notwendig, um das Aufkommen resistenter Stämme von M. leprae zu verhindern.

Quelle: WHO Expert Committee on Leprosy, Seventh Report, Technical Report Series No. 874, 1998, ISBN 92 4 120874 0.

Zu beachten ist, dass die Kalender Blisterpackung zur MDT von der WHO gratis erhältlich ist. In Kombination mit Dapson zur Behandlung der paucibazillären Lepraformen (tuberkuloide [TT], Borderline-tuberkuloide [BT] Lepra).

Nicht-mykobakterielle Infektionen

Gegen nicht-mykobakterielle Infektionen, z.B. Staphylokokken-Infektionen, soll Rimactan nur eingesetzt werden:

bei Resistenz der Keime gegenüber den erstrangigen, normalerweise wirksamen Antibiotika;

bei nachgewiesener Empfindlichkeit der Keime auf Rifampicin;

in Kombination mit anderen Antibiotika/Chemotherapeutika, auf welche die Keime empfindlich sind;

nach Ausschluss von Tuberkulose und Lepra.

Brucellose: In Kombination mit einem Tetracyclin, z.B. Doxycyclin.

Meningokokken-Meningitis-Prophylaxe: Prophylaktische Anwendung bei Personen nach engem Kontakt (z.B. im Haushalt, Kinderkrippen, Schulen, Massenunterkünften) mit einem an Meningokokken-Meningitis erkrankten Patienten. Die Reduktion/Eliminierung der Keime (Neisseria meningitidis) aus dem Nasopharynx vermag das bei diesen Kontaktpersonen signifikant erhöhte Infektionsrisiko zu senken.

Angesichts der Möglichkeit einer raschen Resistenzentwicklung der Keime ist auf etwaige erste Zeichen einer manifesten Infektion speziell zu achten.

Rimactan darf nicht zur Behandlung einer manifesten Meningokokken-Meningitis verwendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung/Anwendung

Um eine optimale Resorption zu gewährleisten, sollte Rimactan vorzugsweise nüchtern, mindestens ½ h vor einer Mahlzeit eingenommen werden.

Mykobakterielle Infektionen

Tuberkulose

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre

Bei einem Körpergewicht unter 50 kg: 450 mg Rimactan pro Tag.

Bei einem Körpergewicht von 50 kg und darüber: 600 mg Rimactan pro Tag.

Kinder von 6 bis 12 Jahre: 10–20 mg/kg KG pro Tag.

Kinder von 3 bis 6 Jahren: Über die Anwendung in der Pädiatrie liegen noch keine fundierten Angaben vor. Jedoch wird zur Behandlung der Tuberkulose folgende Dosierung empfohlen: eine einzelne Tagesdosis von bis zu 20 mg/kg KG.

Maximal zulässige Tagesdosis: 600 mg.

Heute werden zur kombinierten Tuberkulosebehandlung hauptsächlich folgende Chemotherapeutika verwendet:

Rifampicin (Rimactan, RMP), Isoniazid (INH), Pyrazinamid (PZA), Ethambutol (EMB) und Streptomycin (STM).

Nach den Empfehlungen der Centers for Disease Control and Prevention gelten folgende Dosierungen

Arzneimittel     Täglich mg/kg               max. mg
                 Kinder     Erwachsene              
RMP              10–20      10                600   
INH              10–20       5                300   
PZA              15–30      15–30            2000   
EMB              15–25       5–25            2500   
STM              20–30      15               1000   
Arzneimittel     2mal wöchentlich                   
                 mg/kg      mg/kg            max. mg
                 Kinder     Erwachsene              
RMP              10–20      10                600   
INH              20–40      15                900   
PZA              50–70      50–70            4000   
EMB              50         50               2500   
STM              25–30      25–30            1500   
Arzneimittel     3mal wöchentlich                   
                 mg/kg      mg/kg            max. mg
                 Kinder     Erwachsene              
RMP              10–20      10                600   
INH              20–40      15                900   
PZA              50–70      50–70            3000   
EMB              25–30      25–30            2500   
STM              25–30      25–30            1000   

Zur Behandlung der Sputum-positiven Lungentuberkulose kommen heute vorzugsweise folgende Dosierungsschemata zur Anwendung:

Kontinuierliche Behandlung (7× pro Woche)

Gesamtdauer der Behandlung 9 Monate

Initialphase (2 Monate): RMP + INH + PZA + EMB oder STM.

Stabilisierungsphase (7 Monate): RMP + INH.

Eine Gesamtdauer von 9 Monaten wird zur Behandlung der Tuberkulose bei HIV-Infizierten, der tuberkulösen Meningitis, bei Miliartuberkulose oder Befall der Wirbelsäule mit neurologischen Komplikationen empfohlen.

Gesamtdauer der Behandlung 6 Monate

Initialphase (2 Monate): RMP + INH + PZA + EMB oder STM.

Stabilisierungsphase (4 Monate): RMP + INH.

Teilweise intermittierende Behandlung

Gesamtdauer der Behandlung 6 Monate

Initialphase (2 Monate): RMP + INH + PZA + EMB oder STM täglich.

Stabilisierungsphase (4 Monate): RMP + INH 2–3× pro Woche.

Durchgehend intermittierende Behandlung

Gesamtdauer der Behandlung 6 Monate: RMP + INH + PZA + EMB oder STM 3× pro Woche.

Bei teilweise oder durchgehend intermittierender Behandlung, d.h. wenn der Patient die Medikation 2× oder 3× wöchentlich erhält, sollte die Behandlung überwacht werden (d.h. die Einnahme der Medikation sollte unter strenger Überwachung erfolgen). Dies gilt auch für Patienten, die ein Rezidiv erleiden oder auf die Behandlung ungenügend ansprechen.

Dosierungsempfehlungen für die Behandlung der Sputum-negativen Lungentuberkulose und der extrapulmonalen Tuberkulose sowie die Dosierungsempfehlungen für ältere bzw. unterernährte Patienten und Patienten mit schwerer Leberschädigung sind der einschlägigen Literatur zu entnehmen.

Lepra

Bei Lepra wird Rimactan nach Empfehlungen der Weltgesundheitsorganisation wie folgt verordnet:

Multibazilläre Formen (LL, BL, BB)

Erwachsene

Clofazimin (Lampren®): 300 mg 1× pro Monat unter Überwachung + 50 mg 1× pro Tag als Selbstmedikation + Rifampicin (Rimactan®): 600 mg 1× pro Monat unter Überwachung + Dapson: 100 mg 1× pro Tag als Selbstmedikation.

Kinder (10–14 Jahre)

Clofazimin (Lampren®): 150 mg 1× pro Monat unter Überwachung + 50 mg jeden zweiten Tag als Selbstmedikation + Rifampicin (Rimactan®): 450 mg 1× pro Monat unter Überwachung + Dapson: 50 mg 1× pro Tag als Selbstmedikation.

Kinder <10 Jahre

Die Dosis sollte nach Bedarf angepasst werden, z.B.:

Clofazimin (Lampren®): 100 mg 1× pro Monat unter Überwachung + 50 mg 2× pro Woche als Selbstmedikation + Rifampicin (Rimactan®): 300 mg 1× pro Monat unter Überwachung + Dapson: 25 mg 1× pro Tag als Selbstmedikation.

Behandlungsdauer

Zu verabreichen sind zwölf Therapiezyklen. Dies sollte innerhalb von 12 Monaten geschehen.

Paucibazilläre Formen (TT, BT)

Erwachsene: 600 mg Rifampicin (Rimactan®) einmal pro Monat unter Überwachung + 100 mg (1–2 mg/kg KG) Dapson 1× täglich.

Kinder: 10 mg/kg KG Rifampicin (Rimactan®) 1× pro Monat unter Überwachung + 1–2 mg/kg KG Dapson täglich.

Behandlungsdauer: Mindestens 6 Monate.

Nicht-mykobakterielle Infektionen

In Kombination mit anderen Antibiotika/Chemotherapeutika:

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre: 600–1200 mg täglich auf 2 Einzelgaben verteilt.

Kleinkinder und Kinder: 10–20 mg/kg KG pro Tag.

Brucellose

900 mg Rimactan pro Tag als einmalige morgendliche Gabe auf nüchternen Magen, dazu 200 mg Doxycyclin pro Tag als einmalige Gabe am Abend zusammen mit einer Mahlzeit. Behandlungsdauer: ca. 45 Tage.

Meningokokken-Meningitis-Prophylaxe

Erwachsene: Zweimal täglich 600 mg in 12stündigem Abstand während 2 Tagen.

Kinder und Kleinkinder ab 1 Monat: 10 mg/kg KG: zweimal täglich im Abstand von 12 h während 2 Tagen.

Die Prophylaxe hat so früh wie möglich zu beginnen.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Rifamycine (wie z.B. Rifampicin) oder einen der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung sowie medikamentös bedingte Hepatitis in der Anamnese; akute Leberkrankheiten jeglicher Genese; periphere Neuritis; Porphyrie.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <25 ml/min sollte Rimactan nicht verwendet werden.

Gleichzeitig Therapie mit Voriconazol, Proteaseinhibitoren, Halothan.

In einer experimentellen Studie hat sich die gleichzeitige Behandlung mit den drei Wirkstoffen Rifampicin, Saquinavir und Ritonavir als besonders lebertoxisch erwiesen. Daher darf auch Rimactan nie zusammen mit Saquinavir/Ritonavir gleichzeitig angewendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei einem Auftreten von akuten, schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») ist Rimactan sofort abzusetzen. Patienten, bei welchen solche Erscheinungen auftreten, dürfen nie wieder mit Rimactan behandelt werden.

Der Wirkstoff von Rimactan kann Leberfunktionsstörungen, Leberentzündungen und schwere Leberschäden verursachen, in Einzelfällen mit tödlichem Verlauf.

Wenn Patienten mit Rimactan behandelt werden, ist daher Vorsicht geboten und eine strikte medizinische Überwachung notwendig. Die Leberfunktion (insbesondere SGPT und SGOT) sollte vor Beginn der Therapie und anschliessend alle 2–4 Wochen überprüft werden. Treten Zeichen eines Leberzellschadens auf, sollte Rimactan abgesetzt werden. Insbesondere sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren sorgfältig überwacht werden. Bisher bekannte Risikofaktoren sind insbesondere:

Alter (das Risiko steigt schon ab einem Alter von 35 auf das vierfache, ab 50 Jahren auf das achtfache gegenüber jüngeren Patienten).

Vorbestehende Lebererkrankungen.

Gleichzeitige Einnahme leberschädigender Arzneimittel.

Beeinträchtigte Nierenfunktion.

Chronischer Alkoholkonsum/Alkoholüberkonsum.

Schlechter Ernährungszustand.

– Schwarze oder lateinamerikanische Frauen.

Ein einzelner Bericht von mässig erhöhtem Bilirubin und/oder Transaminasen allein ist kein Grund, die Therapie abzubrechen, da sich diese Werte im Allgemeinen nach einem anfänglichen Anstieg wieder normalisieren. Jedoch müssen die Werte engmaschig kontrolliert werden. Eine Entscheidung sollte daher erst nach wiederholter Bestimmung der Werte gefällt werden. Dabei sollten zeitlicher Verlauf und Schweregrad in Zusammenhang mit dem klinischen Zustand des Patienten berücksichtigt werden. Die Patienten sind in jedem Fall auf frühe Warnzeichen einer Hepatitis – wie Müdigkeit, Schwächegefühl, Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Übelkeit oder Erbrechen – sowie spätere Zeichen wie Ikterus und entfärbter Stuhl aufmerksam zu machen und aufzufordern, bei Auftreten solcher Symptome umgehend den Arzt aufzusuchen.

In einzelnen Fällen kann Hyperbilirubinämie durch Kompetition der biliären Exkretion von Bilirubin durch Rifampicin auftreten (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Meningokokken-Meningitis-Prophylaxe: Wegen möglicher Resistenzentwicklung der Keime sind die prophylaktisch behandelten Kontaktpersonen sorgfältig zu überwachen; auf etwaige Zeichen einer manifesten Infektion ist speziell zu achten.

Rimactan darf nicht zur Behandlung einer manifesten Meningokokken-Infektion verwendet werden.

Resistenz: Um das Aufkommen resistenter Keime zu verhindern, muss Rifampicin zur Infektionsbehandlung immer mit anderen Antibiotika/Chemotherapeutika kombiniert werden.

Rimactan sollte zur Behandlung der Lepra nie allein angewendet werden. Dreierkombinationstherapie (MDT) ist zur Vorbeugung von Therapieresistenzen erforderlich.

Intermittierende Behandlung: Da das vornehmlich bei intermittierender Therapie auftretende «Flu-Syndrom» (s. «Unerwünschte Wirkungen») Vorzeichen schwerwiegender Komplikationen wie Thrombozytopenie, Purpura, hämolytische Anämie, Dyspnoe und asthmaartige Anfälle, Schock und Nierenversagen sein kann, ist bei dessen Auftreten ein Umstellen auf tägliche Therapie zu erwägen. Bei stärker ausgeprägtem «Flu-Syndrom» muss stets auf tägliche Therapie umgestellt werden, und beim Auftreten der genannten schwerwiegenden Symptome ist das Präparat sofort und für immer abzusetzen.

Bei Umstellen von intermittierender auf tägliche Therapie muss einschleichend dosiert werden. Man beginnt mit etwa 75–150 mg am ersten Tag. Die gewünschte therapeutische Dosis sollte innerhalb von 3–4 Tagen erreicht sein. Während dieser Zeit ist die Nierenfunktion des Patienten sorgfältig zu überwachen. Kortikosteroide können zur Abschwächung möglicherweise auftretender immunpathologischer Reaktionen nützlich sein.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Therapie nicht zu unterbrechen, um immunologische Reaktionen oder andere unerwünschten Wirkungen zu vermeiden, welche mit intermittierender Dosierung (weniger als 2–3 Dosen pro Woche) auftreten könnten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Therapieunterbruch: Da die Wiederaufnahme der Therapie nach einem Unterbruch oder unregelmässiger Einnahme von Rimactan schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auslösen kann, sollte beides möglichst vermieden werden. Ist ein Unterbruch unvermeidlich, so muss Rifampicin unter sorgfältiger Überwachung einschleichend dosiert werden (s. «Intermittierende Behandlung»). Die gewünschte therapeutische Dosis sollte am 3.–4. Tag erreicht sein.

Auftreten von Diarrhöe während oder nach der Behandlung mit Rimactan, besonders wenn diese schwer, anhaltend und/oder blutig verläuft, kann ein Symptom einer Erkrankung durch Clostridium difficile sein. Die schwerste Verlaufsform davon ist die pseudomembranöse Kolitis.

Peristaltikhemmende Arzneimittel sind in diesem Fall kontraindiziert.

Urin, Schweiss, Sputum, Tränen und damit auch weiche Kontaktlinsen (letztere dauerhaft) können sich rötlich verfärben.

Blut: Bei Behandlung über einen längeren Zeitraum und bei Patienten mit Leberstörungen ist das Blutbild zu kontrollieren. Sollten Thrombozytopenie oder Purpura auftreten, ist Rifampicin auf Dauer abzusetzen.

Labortests: Bei Aufnahme der Behandlung und danach sollten in regelmässigen Abständen Leberenzymwerte, Blutbild, Thrombozytenzahl, Bilirubin und Serumkonzentration von Kreatinin bestimmt werden. Das Auftreten einer Thrombozytopenie (mit oder ohne Purpura) ist reversibel, wenn die Therapie sofort nach Auftreten der Purpura abgesetzt wird. Andernfalls ist mit cerebralen Hämorrhagien mit möglicherweise fatalem Verlauf zu rechnen.

Der Metabolismus von endogenen Substraten wie Nebennieren- und Thyroxinhormone und Vitamin D können infolge der enzyminduzierenden Eigenschaften von Rifampicin erhöht werden.

Diabetes mellitus: Rimactan ist bei Patienten mit Diabetes mellitus mit Vorsicht anzuwenden, da die richtige Einstellung des Diabetikers schwierig wird (siehe «Interaktionen»).

Porphyrie: Rifampicin darf bei Patienten mit Porphyrie wegen seiner enzyminduzierenden Wirkung nicht verwendet werden, da die Aktivierung der Delta-Aminolaevulinsäure-Synthetase zu akuter Manifestation der Porphyrie führen kann (siehe «Kontraindikationen»).

Wechselwirkungen: Die gleichzeitige Verabreichung der nachfolgend aufgeführten Arzneimittel mit Rimactan ist zu vermeiden: Kalziumkanalblocker, Azol-Antimykotika (ausser Fluconazol; die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol ist kontraindiziert), Delavirdin, Triazolam, Midazolam, Atovaquon, Nevirapine, Simvastatin.

Warfarin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin und Rimactan ist der INR-Wert während der Behandlung mit Rimactan und 2–3 Wochen lang danach engmaschig zu kontrollieren. Die Wafarin-Dosis ist entsprechend anzupassen. Nach der Behandlung mit Rimactan besteht ein Risiko für schwere Blutungen, wenn die Warfarin-Dosis nicht entsprechend angepasst wird (siehe «Interaktionen»).

Rifampicin ist ein hochwirksamer Induktor des Systems Cytochrom P450 und kann den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel erhöhen, was zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen und Wirkungslosigkeit führt. Arzneimittel, die über den Stoffwechsel eliminiert werden, dürfen nur zusammen mit Rimactan verabreicht werden, wenn die Möglichkeit besteht, die Plasmakonzentration oder klinischen Reaktionen/unerwünschten Wirkungen zu kontrollieren und die Dosis entsprechend anzupassen (siehe «Interaktionen»).

Empfängnisverhütung: Um der Möglichkeit einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Rifampicin vorzubeugen, sind zusätzliche nichthormonale empfängnisverhütende Massnahmen anzuwenden (siehe «Interaktionen»).

Alkohol: Patienten, die mit Rimactan behandelt werden, sollten Alkohol meiden.

Früh- und Neugeborene: Früh- und Neugeborene sind nur im Notfall und äusserst vorsichtig zu behandeln, da bei ihnen das Leberenzymsystem noch nicht voll ausgebildet ist.

Intravenöse Verabreichung: Personen, die die Infusionslösung herstellten und verabreichten, zeigten vereinzelt Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich auf Gesicht und Hände erstreckten. Pflegepersonal sollte darauf achten, mit Rifampicin nicht in Berührung zu kommen.

Rimactan ist sofort abzusetzen, wenn schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, wie z.B. Thrombozytopenie, Purpura, hämolytische Anämie, Dyspnoe und asthmaähnliche Anfälle, Schock oder Nierenversagen (dies sind unerwünschte Wirkungen, die Rifampicin in Ausnahmefällen verursachen kann). Patienten, bei denen derartigen Komplikationen auftreten, sollten nie mehr mit Rifampicin behandelt werden.

Interaktionen

Wirkung anderer Arzneimittel auf Rimactan

Antazida reduzieren die Bioverfügbarkeit von gleichzeitig oral verabreichtem Rifampicin. Um diese Wechselwirkung zu vermeiden, sollte Rimactan mindestens 1 Stunde vor den Antazida eingenommen werden.

Opiate, Anticholinergika und Ketoconazol können die Resorption von Rifampicin vermindern.

Wirkung von Rimactan auf andere Arzneimittel

In einer experimentellen Studie hat sich die gleichzeitige Behandlung mit den drei Wirkstoffen Rifampicin, Saquinavir und Ritonavir als besonders lebertoxisch erwiesen. Daher darf auch Rimactan nie zusammen mit Saquinavir/Ritonavir gleichzeitig angewendet werden.

Rifampicin ist ein hochwirksamer Induktor der Systems Cytochrom P450 und kann den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel erhöhen, was zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen und Wirkungslosigkeit führt. Darüber hinaus werden einige Arzneimittel wie z.B. Phenytoin, Warfarin und Theophyllin von Rifampicin entgegengesetzt beeinflusst. Die Nutzwirkung lässt sich nicht vorausberechnen und kann sich im Verlaufe der Zeit ändern. Arzneimittel, die durch CYP 450 Enzyme metabolisiert werden, dürfen nur zusammen mit Rimactan verwendet werden, wenn die Plasmakonzentrationen und/oder klinischen Reaktionen/unerwünschte Wirkungen kontrolliert werden können und wenn die Dosis entsprechend angepasst werden kann. Die Überwachung ist während der Therapie mit Rimactan häufig und ausserdem 2–3 Wochen lang nach Absetzen der Therapie durchzuführen. Die enzyminduzierenden Wirkungen von Rifampicin klingen im Verlauf von 2 oder mehr Wochen nach Absetzen der Rifampicin-Behandlung allmählich ab. Dies ist ein Faktor, der berücksichtigt werden muss, wenn die Dosis anderer Arzneimittel während der Behandlung mit Rimactan erhöht wird.

Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Rimactan ist kontraindiziert: Voriconazol, Proteasehemmer, Halothan (wegen erhöhter Lebertoxizität) bzw. nach Möglichkeit zu vermeiden: Kalziumkanalblocker, Azol-Antimykotikum (ausser Fluconazol), Delavirdin, Triazolam, Midazolam, Atovaquon, Nevirapine, Simvastatin, Chloramphenicol.

Rifampicin ist ein Enzyminduktor und beschleunigt den Metabolismus diverser Arzneimittel und kann daher die Wirksamkeit anderer Arzneimittel beeinträchtigen: Antikonvulsiva (z.B. Phenytoin), Antiarrhythmika (z.B. Disopyramid, Mexiletin, Chinidin, Propafenon, Tocainid), Antiöstrogene (z.B. Tamoxifen, Toremifen), Antipsychotika (z.B. Haloperidol), orale Antikoagulantien, Antimykotika (z.B. Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Caspofungin), Barbiturate, Betablocker, Kalziumantagonisten (z.B. Diltiazem, Nifedipin, Verapamil), Linezolid, Chloramphenicol, Clarithromycin, Doxycyclin, Dapson, Fluorochinolone, Telithromycin, Kortikosteroide (Addison-Krise), Herzglykoside, Losartan, Clofibrat, systemische hormonale Kontrazeptiva, Östrogene, Gestrinon, Benzodiazepine (z.B. Diazepam und Benzodiazepin verwandte Substanzen wie Zopiclon und Zolpidem), orale Antidiabetika, Cimetidin, Levothyroxin, narkotische Analgetika, Methadon, Progestin, Chinin, Ciclosporin, immunsuppressive Substanzen (z.B. Azathioprin, Tacrolimus), Irinotecan, Praziquantel, selektive 5HT3-Rezeptor Antagonisten (z.B. Ondansetron), durch CYP3D4 metabolisierte Statine, Riluzol, Thiazolidinedione (z.B. Rosiglitazon), Theophyllin, trizyklische Antidepressiva (z:B. Amitritylin, Nortriptylin), Virostatika (z.B. Zidovudin, Saquinavir, Indinavir, Efavirenz).

Andere Interaktionen: Enalapril (reduzierte Plasmakonzentration von Enalaprilat), gegenseitige Wechselwirkungen: Abnahme der Plasmakonzentration von Atovaquon und Zunahme von Rifampicin, Senkung der Plasmakonzentration von Ketoconazol und Rifampicin, mögliche Senkung der Plasmakonzentration von Mycophenolsäure MPA.

Rifampicin kann die Wirksamkeit oral verabreichter Kontrazeptiva reduzieren. Die mit Rimactan behandelten Patienten sollten deshalb eine zusätzliche nichthormonale Verhütungsmethode anwenden.

Rimactan und Paraaminosalicylsäure (P.A.S.) sollten mit mindestens 4 Stunden Abstand eingenommen werden, da sonst die übliche Rifampicin-Konzentration im Blut nicht erreicht wird.

Obwohl die gleichzeitige Anwendung von Isoniazid, Pyrazinamid und Rifampicin üblich und von therapeutischem Wert ist, kann dadurch die Lebertoxizität erhöht werden.

Basierend auf der in vitro beobachteten Hemmung des Organischen Anion Transport Proteins (Oatp 1) durch hohe Konzentrationen von Rifampicin erscheint es denkbar, dass Rimactan die biliäre Ausscheidung von manchen Kontrastmitteln (z.B. Gadoxetate) zur Abbildung der Gallenblase verschlechtern kann.

Schwangerschaft/Stillzeit

In hohen Dosen erwies sich Rifampicin in Nagetieren als teratogen. Beim Menschen ist die Wirkung von Rifampicin, alleine oder in Kombination mit anderen Antituberkulostatika, auf den Fötus nicht bekannt. Es gibt keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Bekannt ist jedoch, dass Rifampicin die Plazenta passiert und im Nabelschnurblut nachgewiesen werden kann.

An den Kindern von über 300 Frauen, die während der Schwangerschaft mit Rifampicin behandelt wurden, war keine signifikante Zunahme von Missbildungen zu beobachten.

Bei Verabreichung während der letzten Schwangerschaftswochen kann Rifampicin zu postnatalen Blutungen bei Mutter und Neugeborenem führen, die unter Umständen eine Behandlung mit Vitamin-K-Präparaten erfordern.

Rimactan sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Da Rimactan in der Muttermilch ausgeschieden wird, sollte aufgrund der begrenzten Erfahrung eine Anwendung während der Stillzeit nur bei zwingender Indikation erfolgen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Rimactan kann aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen (z.B. Schwindel, Sehstörungen) Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben.

Unerwünschte Wirkungen

Einschätzung der Häufigkeit

Sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1’000, <1/100; selten: ≥1/10’000, <1/1’000; sehr selten: <1/10’000.

Unerwünschte Wirkungen von Rifampicin, die während der regelmässigen täglichen oder intermittierenden Therapie auftreten können

Blut- und Lymphsystem

Selten: Transiente Leukopenie, Eosinophilie. Thrombozytopenie und thrombozytopenische Purpura treten bei intermittierender Therapie häufiger als bei regelmässiger täglicher Gabe auf, bei der sie nur in sehr seltenen Fällen vorkommen. Seltene Berichte von Agranulozytose. Bei Weiterbehandlung trotz Auftreten einer thrombozytischen Purpura kann es zu schwerwiegenden Komplikationen kommen (Hirnblutung, Todesfälle, Hämolyse, akute haemolytische Anämie, disseminierte intravasale Koagulopathie).

Endokrine Störungen

Selten: Menstruationsstörungen (in extremen Fällen Amenorrhoe); Auslösung einer Krise bei Addison-Patienten (siehe «Interaktionen»). Calcium- und Phosphatspiegel können absinken, die Ausschüttung von Parathormon nimmt zu.

Nervensystem

Häufig: Müdigkeit, Somnolenz, Kopfschmerzen, Benommenheit, Schwindel.

Selten: Ataxie, geistige Verwirrtheit, Muskelschwäche, Sehstörungen.

Augen

Häufig: Rötung der Augen.

Selten: exsudative Konjunktivitis.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Anorexie, Übelkeit, Bauchschmerzen, Völlegefühl.

Selten: Erbrechen oder Durchfall, vereinzelt Auftreten erosiver Gastritis und pseudomembranöser Kolitis.

Leber und Galle

Häufig: Asymptomatische Erhöhung der Leberenzyme.

Selten: Hepatitis oder Gelbsucht einschliesslich lebensbedrohende hepatische Reaktionen wie z.B. Leberversagen und akute fulminante Hepatitis, in sehr seltenen Fällen (<0,01%) mit tödlichem Ausgang; dabei ist auch die lebertoxische Wirkung von Arzneimitteln zu berücksichtigen, die mit Rifampicin kombiniert werden, z.B. Isoniazid oder Pyrazinamid (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Auslösung von Porphyrie.

Haut

Häufig: Hitzegefühl, Juckreiz mit oder ohne Hautausschlag, Urtikaria.

Selten: Schwere Hautreaktionen wie generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen, z.B. exfoliative Dermatitis, Lyell-Syndrom und pemphigoide Reaktionen.

Nieren- und Harnwege

Selten: Erhöhter Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) und erhöhte Serum-Harnsäure-Spiegel wurden gemeldet. Hämolyse, Hämoglobinurie, Hämaturie, interstitielle Nephritis, Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen wurden festgestellt.

Andere

Häufig: Rötliche Verfärbung der Körperflüssigkeiten und Sekrete wie z.B. Urin, Sputum, Tränenflüssigkeit, Faeces, Speichel und Schweiss. Dies kann eine dauerhafte Verfärbung weicher Kontaktlinsen zur Folge haben.

Unerwünschte Wirkungen von Rifampicin, die hauptsächlich bei intermittierender Therapie oder bei Wiederaufnahme der Behandlung nach zeitweiliger Unterbrechung auftreten

Bei Patienten, die Rifampicin nicht nach einem täglichen Schema einnehmen, oder bei Patienten, die die Behandlung mit Rifampicin nach einer zeitweiligen Unterbrechung wieder aufnehmen, kann ein grippeähnliches Syndrom auftreten, das wahrscheinlich immunpathologisch bedingt ist. Dieses Syndrom ist durch Fieber, Schüttelfrost und möglicherweise Kopfschmerzen, Schwindel sowie Schmerzen der Skelettmuskeln gekennzeichnet. In seltenen Fällen können nach diesem «Flu-ähnlichen Syndrom» Thrombozytopenie, Purpura, Dyspnoe, asthmaähnliche Anfälle, hämolytische Anämie, Schock und akutes Nierenversagen auftreten. Diese schweren Komplikationen können jedoch auch plötzlich ohne vorausgehendes «Flu-ähnliches Syndrom» einsetzen, hauptsächlich wenn die Behandlung nach einer zeitweiligen Unterbrechung wieder aufgenommen wird oder wenn die Verabreichung von Rifampicin nur einmal pro Woche in hohen Dosen (≥25 mg/kg) erfolgt.

Unerwünschte Wirkungen bei intravenöser Verabreichung

Bei längerer Behandlung (über 30 Tage) führt die intravenöse Verabreichung gelegentlich zu lokaler Thrombophlebitis. Pflegepersonal, das die Infusionen vorbereitet und verabreicht, kann mit Überempfindlichkeitserscheinungen an Gesicht und Händen reagieren.

Überdosierung

Toxizität: Die Gabe von 100 mg/kg bei Kindern (1–4 Jahre) führte zu typischen Hautsymptomen. Die Gabe von 15 g bei Erwachsenen führte zu letaler Intoxikation und die Gabe von 12 g bei Erwachsenen führte zu mässiger Intoxikation.

Symptome: Magen-Darm-Beschwerden, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Schweissausbrüche, Dyspnoe, Nierenversagen, Leberstörungen, generalisierte Pruritus, Krampfanfälle, zunehmende Lethargie und Bewusstseinsstörungen; Bewusstlosigkeit kann bei schwerer hepatischer Affektion auftreten. Vorübergehende Zunahme der Leberenzymwerte und von Bilirubin ist möglich.

Orangerote Verfärbung von Haut, Urin, Schweiss, Speichel, Tränen und Faeces.

Gesichts- und periorbitale Ödeme wurden bei Kindern beobachtet. Möglicherweise Lungenödem.

Einige fatale Fälle von Hypotonie, Sinus-Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmien, Konvulsionen und Herzstillstand wurden berichtet.

Bei schwerer Überdosierung kann wenige Stunden nach Einnahme Lebervergrösserung, evtl. verbunden mit Druck-Empfindlichkeit, auftreten; sehr schnell kann sich eine Gelbsucht entwickeln.

Vorbestehende Leberschädigung kann den Verlauf aggravieren. Andere Körperfunktionen bleiben im Allgemeinen unverändert.

Bei einer schweren Überdosierung kann sich der Bilirubinspiegel sehr schnell erhöhen. Hepatische Enzymwerte können beeinflusst werden, v.a. bei schon bestehender hepatischer Störung.

Eine direkte Wirkung auf das hämatopoetische System, die Elektrolytkonzentrationen oder den Säure-Basen-Haushalt ist unwahrscheinlich.

Behandlung: Entleerung des Mageninhaltes, wenn dies zulässig ist (vorausgesetzt, der Patient erfährt keine Krampfanfälle); wiederholte Gabe von Aktivkohle. Symptomatische Behandlung. Bei Nierenversagen kann eine Dialyse erforderlich sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J04AB02

Wirkungsmechanismus

Rifampicin hemmt die DNS-abhängige RNS-Polymerase der empfindlichen Bakterienstämme, ohne das entsprechende Säugerenzym zu beeinflussen.

Rifampicin führt im Einstufenmechanismus relativ rasch zur Entwicklung resistenter Keime, weshalb es zur Behandlung manifester Infektionen nicht als Monotherapie angewendet werden darf. Gegen Rifampicin resistente Keime weisen keine Kreuzresistenz gegen andere Antibiotika auf ausser gegen Rifamycin.

Klinische Wirksamkeit

Rifampicin ist ein Rifamycin-Antibiotikum, das in vitro und in vivo auf Mycobacterium tuberculosis bakterizid wirkt, während es andere, atypische Mycobacterienarten unterschiedlich beeinflusst.

Seine bakterizide Wirkung erstreckt sich auch auf M. leprae sowie auf verschiedene andere grampositive und gramnegative Keime.

Minimale Hemmkonzentrationen (µg/ml) in vitro

Mycobacterium tuberculosis               0,005–0,2  
Staphylococcus aureus                    0,008–0,015
Neisseria meningitidis                   0,015–1,0  
Haemophilus influenzae                   0,5–64     
Legionella pneumophila                   0,015–0,03 
Mycobacterium leprae (mouse footpad)     0,3        

In vivo entfaltet es seine bakterizide Wirkung nicht nur auf extrazellulär, sondern auch auf intrazellulär angesiedelte Keime. Klinisch bedeutsam ist überdies sein sterilisierender Effekt.

Pharmakokinetik

Absorption

Der Wirkstoff wird aus Kapseln und Dragées rasch und vollständig resorbiert. Er erreicht 2–3 h nach einmaliger Einnahme von 600 mg Rimactan auf nüchternen Magen maximale Plasmakonzentrationen von ca. 10 µg/ml.

Gleichzeitige Nahrungsaufnahme kann die Resorption von Rifampicin beeinträchtigen.

Eine 1–3 h dauernde i.v. Tropfinfusion von Rifampicin führt zu ähnlichen Plasmaprofilen wie die orale Verabreichung derselben Dosen in Form von Kapseln und Dragées. Mit einer dreistündigen Infusion von 600 mg werden maximale Plasmakonzentrationen von rund 10 µg/ml erreicht.

Distribution

Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 1,6 l/kg bei Erwachsenen und 1,1 l/kg bei Kindern. Rifampicin wird zu 84–91% an Serumproteine gebunden.

Rifampicin dringt rasch in verschiedene Körperflüssigkeiten und Gewebe ein, einschliesslich Knochengewebe. Rifampicin durchdringt die Blut-Hirn-Schranke nur, wenn die Meningen entzündet sind, doch die Konzentrationen im Liquor cerebrospinalis können bei kontinuierlicher, oraler Behandlung mit 600 mg pro Tag bis zu 2 Monate lang oberhalb der gegen Mycobacterium tuberculosis wirksamen MHK bleiben.

Rifampicin überwindet beim Menschen die Plazentarschranke und tritt in die Muttermilch über. Ein gestilltes Kind würde aber nicht mehr als 1% der üblichen therapeutischen Dosis von Rifampicin aufnehmen.

Metabolismus

Rifampicin wird in der Leber hauptsächtlich zum mikrobiologisch aktiven 25-O-Desacetylrifampicin metabolisiert, das wie unverändertes Rifampicin, einem enterohepatischen Kreislauf unterliegt. Rifampicin induziert seinen eigenen Metabolismus.

Elimination

Die Halbwertszeit der Elimination aus dem Plasma ist dosisabhängig nach einmaliger Verabreichung von 300 mg bei ca. 2,5 h, von 600 mg bei 3–4 h und von 900 mg bei rund 5 h. Wenige Tage nach wiederholter täglicher Verabreichung vermindert sich die Bioverfügbarkeit, und die Halbwertszeit sinkt nach wiederholter Gabe von 600 mg auf 1–2 h.

Rifampicin induziert Leberenzyme und beschleunigt dadurch seinen eigenen Metabolismus. Dies führt dazu, dass die systemische Clearance, die nach der ersten Dosis etwa 6 l/h beträgt, nach wiederholter Dosierung auf etwa 9 l/h ansteigt.

Das Arzneimittel wird zwar grösstenteils in der Galle und zu 80% in Form des Metaboliten Desacetylrifampicin ausgeschieden, doch Rifampicin wird auch im Urin aufgefunden. Im Dosierungsbereich von 150–900 mg werden dosisabhängig 4–18% einer Dosis in unveränderter Form im Urin ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten weisen ähnliche Plasmakonzentrationen auf wie jüngere Patienten.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion verlängert sich die Eliminationshalbwertszeit erst bei Dosen ab 600 mg. Vorausgesetzt, dass die exkretorische Funktion der Leber normal ist, benötigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisreduktion auf weniger als 600 mg pro Tag.

Rifampicin wird unter Peritonealdialyse und Hämodialyse eliminiert. Während der Dialysebehandlung ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind die Plasmakonzentrationen erhöht und die Eliminationshalbwertszeiten etwas verlängert. Bei stark eingeschränkter Leberfunktion ist die Dosis eventuell anzupassen.

Präklinische Daten

Es liegen begrenzte Hinweise für die karzinogene Wirkung von Rifampicin bei Tieren vor. Bei weiblichen Mäusen, die zu einem für Hepatome empfänglichen Stamm gehören, wurde eine bedeutende Zunahme derartiger Tumoren nach einjähriger Behandlung mit Rifampicin bei Anwendung des 2–10-fachen der maximalen klinischen Dosen beobachtet.

Bei Mäusen eines anderen Stamms, die während einem Jahr behandelt wurden, sowie bei Ratten, die während 2 Jahren behandelt wurden, konnte keine bedeutende Zunahme der Häufigkeit jedweder Tumorart beobachtet werden. Studien mit Säugetiermodellen, ebenso wie mit Bakterien, erbrachten keinen Beweis für eine mutagene Wirkung von Rifampicin.

Bei Tagesdosen von 150–250 mg/kg erwies sich Rifampicin bei Mäusen und Ratten insofern als teratogen, als ein häufigeres Auftreten von Spina bifida und Wolfsrachen beobachtet wurde. Bei Kaninchen wurde keine teratogene Wirkung festgestellt. Bei allen drei Tierarten trat bei Dosen >150 mg/kg eine unspezifische embryotoxische Wirkung ein.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Die parenterale Form des Arzneimittels darf nur mit den unter «Hinweis für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden (Infusionen).

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Basierend auf der in vitro beobachteten Hemmung des Organischen Anion Transport Proteins (Oatp 1) durch hohe Konzentrationen von Rifampicin erscheint es denkbar, dass Rimactan die biliäre Ausscheidung von manchen Kontrastmitteln (z.B. Gadoxetate) zur Abbildung der Gallenblase verschlechtern kann.

Mikrobiologische Methoden zur Bestimmung von Folsäure und Vitamin B12 im Serum sind während der Behandlung mit Rimactan nicht anwendbar.

Die Bromsulphthaleinausscheidung wird durch Rifampicin temporär kompetitiv gehemmt. Um falsch positive Resultate des Bromsulphthaleintests zu vermeiden, soll dieser vor der morgendlichen Verabreichung von Rimactan durchgeführt werden.

Kreuzreaktionen und falsch positive Urin Screeningtests für Opiate wurden mit Rifampicin unter Verwendung der KIMS-Methode berichtet.

Haltbarkeit

Die rekonstituierte Infusionslösung ist im Kühlschrank aufzubewahren (2–8 °C) und innerhalb von 24 h nach Herstellung zu verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Kapseln und Dragées vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 °C aufbewahren.

Stechampullen vor Licht geschützt und nicht über 30 °C aufbewahren.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

I.v. Infusion

Nach Zugabe von 5 ml Aqua ad inject. zur Trockensubstanz wird die Stechampulle (Trockenampulle) 30–60 s lang kräftig geschüttelt, bis die Trockensubstanz vollständig aufgelöst ist. Die so erhaltene Lösung wird mit 250 ml einer geeigneten Infusionslösung verdünnt. Die frisch zubereiteten Infusionslösungen müssen innerhalb von 6 h verwendet werden. Es wird empfohlen, die Tropfgeschwindigkeit so einzustellen, dass die Infusion nach etwa 3 h beendet ist.

Die rekonstituierte Lösung in der Stechampulle ist mit folgenden Infusionslösungen mischbar:

NaCl 0,9%, Ringer-Lösung (Laktat oder Acetat), Glukose 5% oder 10%, Mannitol 10% oder 20%, Natriumhydrogenkarbonat 1,4%;

nicht mischbar: Natriumhydrogenkarbonat 5%, Ringer Acetat + Glukose.

Die rekonstituierte Lösung in der Stechampulle ist in Glukose- oder Kochsalzlösung mit folgenden Chemotherapeutika/Antibiotika mischbar:

Isoniazid, Ethambutol, PAS; mit den meisten Cephalosporinen wie Cephalotin, Cephacetril, Cefsulodin, Cefuroxim; mit Aminoglykosid-Antibiotika wie Gentamicin, Tobramycin, Amikacin; mit Oxytetracyclin sowie Erythromycin;

nicht mischbar: Cephamandol, Tetracyclin, Rolitetracyclin, Doxycyclin.

Zulassungsnummer

34279, 38942, 43719 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch.

Domizil

Rotkreuz.

Stand der Information

August 2008.

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