Rifater Drag 50 Mg 60 Stk

Rifater Drag 50 Mg 60 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Rifampicinum, Isoniazidum, Pyrazinamidum.

Hilfsstoffe: Excip. pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Dragée enthält 120 mg Rifampicinum, 50 mg Isoniazidum, 300 mg Pyrazinamid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Lungentuberkulose (initiale Phase, d.h. während der ersten zwei Monate einer Kurzzeittherapie). Die M. tuberculosis-Stämme müssen auf alle drei in Rifater enthaltenen Tuberkulostatika empfindlich sein.

Hinweis: Vor Beginn der Behandlung sollten die Empfehlungen zur Behandlung der Lungentuberkulose inklusive aktueller Daten zur Resistenzlage beachtet werden.

Diese sind z.B. im Internet abrufbar unter:

http://www.tbinfo.ch (gemeinsame Empfehlung der Lungenliga Schweiz und des Bundesamtes für Gesundheit) bzw.

http://www.who.int/docstore/gtb (Weltgesundheitsorganisation, WHO) oder http://www.stoptb.org/resource_center/assets/documents/istc_report.pdf

Dosierung/Anwendung

Rifater wird in der initialen, zwei Monate dauernden Phase der Kurzzeitbehandlung täglich eingenommen. Falls indiziert, kann gleichzeitig ein weiteres Antituberkulotikum, z.B. Streptomycin oder Ethambutol, verabreicht werden.

Rifater wird täglich 1–2 Stunden vor einer Mahlzeit eingenommen.

Von internationalen Autoritäten wird für die drei Wirkstoffe während der zweimonatigen Intensivphase der Kurzzeittherapie folgende Dosierung empfohlen:

Übliche Dosierung

Im Folgenden werden nur die Standarddosierungen für unkomplizierte Fälle wiedergegeben, bei Vorliegen komplizierender Faktoren (u.a. Beteiligung des zentralen Nervensystems, disseminierte Tuberkulose, Wiederholungsbehandlung, Leber- und/oder Niereninsuffizienz) sind immer die ausführlicheren Angaben in aktuellen Richtlinien zu beachten.

Rifampicin: 8–12 mg/kg bis zu 600 mg.

Isoniazid: 4–10 mg/kg bis zu 300 mg*.

Pyrazinamid: 15–30 mg/kg bis zu 2 g.

* Ausser bei schnellen Metabolisierern, die evtl. 400 mg benötigen.

Keine der drei Einzelsubstanzen sollte in der Therapie der Lungentuberkulose alleine gegeben werden.

Die Patienten sollten somit folgende tägliche Einzeldosis 1–2 Stunden vor einer Mahlzeit erhalten:

Initialphase

Körpergewicht 30–39 kg: 3 Dragées/Tag.

Körpergewicht 40–49 kg: 4 Dragées/Tag.

Körpergewicht 50-64 kg: 5 Dragées/Tag.

Körpergewicht 65 kg und mehr: 6 Dragées/Tag.

Fortsetzungsphase

Nach Beendigung dieser Initialphase sollte die Therapie mit einer Kombination von Rifampicin und Isoniazid (Rifinah® 150) für mindestens weitere 4 Monate fortgesetzt werden.

Warnhinweis

Wiederaufnahme der Therapie nach Unterbrechung

Wenn die Einnahme aus irgendeinem Grund, einschliesslich fehlender Compliance des Patienten, vorübergehend unterbrochen wird, sind die drei Komponenten Rifampicin, Isoniazid und Pyrazinamid bei Wiederaufnahme der Behandlung getrennt zu verabreichen, weil Rifampicin dann in einschleichender Dosierung verabreicht werden sollte (siehe «Unerwünschte Wirkungen» von Rifampicin). Die gewünschte therapeutische Dosis sollte innerhalb von 3–4 Tagen erreicht werden. Während dieser Zeit ist die Nierenfunktion des Patienten engmaschig zu kontrollieren. Isoniazid und Pyrazinamid sind ab dem ersten Tag in ihrer normalen Dosierung zu verabreichen.

Spezielle Dosierungsanweisung

Rifater eignet sich nicht für die Pädiatrie.

Kontraindikationen

Kontraindikationen sind Ikterus und bekannte Überempfindlichkeit gegen Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamid oder einen der Hilfsstoffe sowie medikamentös bedingte Hepatitis in der Anamnese, akute Leberkrankheiten jeglicher Genese, periphere Neuritis, Gicht oder Porphyrie.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearence <30 ml/min sollte Rifater nicht verwendet werden.

Bei bekannten Acetyliererphänotypen sollten Patienten mit extrem schneller oder extrem langsamer Acetylierungskapazität die drei Komponenten getrennt erhalten, um die Dosisanpassung von Isoniazid zu erleichtern.

Gleichzeitige Therapie mit Voriconazol

Die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol ist kontraindiziert.

Gleichzeitige Therapie mit Proteaseinhibitoren

Die gleichzeitige Behandlung mit Saquinavir/Ritonavir ist kontraindiziert.

In einer experimentellen Studie hat sich die gleichzeitige Behandlung mit den drei Wirkstoffen Rifampicin, Saquinavir und Ritonavir als besonders lebertoxisch erwiesen. Daher darf auch Rifater nie zusammen mit Saquinavir/Ritonavir gleichzeitig angewendet werden.

Gleichzeitige Therapie mit Halothan

Wenn Rifater gleichzeitig mit Halothan angewendet wird, wird das Potenzial für Lebertoxizität erhöht. Deshalb sollte die gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin und Halothan vermieden werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei einem Auftreten von akuten, schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») ist Rifater sofort abzusetzen. Patienten, bei welchen solche Erscheinungen auftreten, dürfen nie wieder mit Rifater behandelt werden.

Jeder der drei Wirkstoffe von Rifater kann schon allein Leberfunktionsstörungen, Leberentzündungen und schwere Leberschäden verursachen, in Einzelfällen mit tödlichem Verlauf. Bei der mit Rifater erfolgenden gemeinsamen Gabe aller drei Wirkstoffe kann dies möglicherweise häufiger vorkommen. Wenn Patienten mit Rifater behandelt werden, ist daher Vorsicht geboten und eine strikte medizinische Überwachung notwendig. Die Leberfunktion (insbesondere SGPT und SGOT) sollte vor Beginn der Therapie und anschliessend alle 2–4 Wochen überprüft werden. Treten Zeichen eines Leberzellschadens auf, sollte Rifater abgesetzt werden. Insbesondere sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren sorgfältig überwacht werden. Bisher bekannte Risikofaktoren sind insbesondere:

Alter (das Risiko steigt schon ab einem Alter von 35 auf das vierfache, ab 50 Jahren auf das 8fache gegenüber jüngeren Patienten).

Vorbestehende Lebererkrankung.

Gleichzeitige Einnahme leberschädigender Medikamente.

Beeinträchtigte Nierenfunktion.

Chronischer Alkoholkonsum/Alkoholüberkonsum.

Schlechter Ernährungszustand.

Schwarze oder lateinamerikanische Frauen.

Ein einzelner Bericht von mässig erhöhtem Bilirubin und/oder Transaminasen allein ist kein Grund, die Therapie abzubrechen, da sich diese Werte im allgemeinen nach einem anfänglichen Anstieg wieder normalisieren. Jedoch müssen die Werte engmaschig kontrolliert werden. Eine Entscheidung sollte daher erst nach wiederholter Bestimmung der Werte gefällt werden. Dabei sollten zeitlicher Verlauf und Schweregrad in Zusammenhang mit dem klinischen Zustand des Patienten berücksichtigt werden. Die Patienten sind in jedem Fall auf frühe Warnzeichen einer Hepatitis – wie Müdigkeit, Schwächegefühl, Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Übelkeit oder Erbrechen – sowie spätere Zeichen wie Ikterus und entfärbter Stuhl aufmerksam zu machen und aufzufordern, bei Auftreten solcher Symptome umgehend den Arzt aufzusuchen.

Patienten mit schlechtem Ernährungszustand benötigen ebenfalls auch Vitamin B6, da Isoniazid in hohen Dosen zu Vitamin B6-Mangel führen kann. Auch bei Jugendlichen und bei Neigung zu Neuropathien (z.B. bei Diabetes) kann Vitamin B6 verabreicht werden.

In einzelnen Fällen kann Hyperbilirubinämie durch Kompetition der biliären Exkretion von Bilirubin durch Rifampicin auftreten (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Labortests: Bei Aufnahme der Behandlung und danach im Falle von abnormalen Werten sollten in regelmässigen Abständen Leberenzymwerte, Blutbild, Thrombozytenzahl, Bilirubin und Serumkonzentration von Kreatinin bestimmt werden. Das Auftreten einer Thrombozytopenie (mit oder ohne Purpura) ist reversibel, wenn die Therapie sofort nach Auftreten von Purpura abgesetzt wird. Andernfalls ist mit cerebralen Hämorrhagien mit möglicherweise fatalem Verlauf zu rechnen.

Der Metabolismus von endogenen Substraten wie Nebennieren- und Thyroxinhormone und Vitamin D können infolge der enzyminduzierenden Eigenschaften von Rifampicin erhöht werden.

Isoniazid kann Konvulsionen verursachen. Es sollte daher daran gedacht werden, dass bei Epileptikern Anfälle häufiger auftreten können.

Patienten mit Hyperurikämie oder einer Gicht-Anamnese sind ebenfalls vorsichtig zu behandeln. Treten Hyperurikämie und akute Gichtanfälle auf, soll Pyrazinamid von der Therapie ausgeschlossen werden.

Rifater ist bei Patienten mit Diabetes mellitus mit Vorsicht anzuwenden, da die richtige Einstellung des Diabetikers schwierig wird.

Patienten sollen darauf hingewiesen werden, die Therapie nicht zu unterbrechen, um immunologische Reaktionen oder andere unerwünschte Wirkungen zu vermeiden, welche mit intermittierender Dosierung (weniger als 2–3 Dosen pro Woche) auftreten könnten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Therapieunterbruch: Da die Wiederaufnahme der Therapie nach einem Unterbruch oder unregelmässiger Einnahme von Rifater wegen der Rifampicin-Komponente schwerwiegende Nebenwirkungen auslösen kann, sollte beides möglichst vermieden werden. Ist ein Unterbruch unvermeidlich, so müssen die Komponenten Rifampicin, Pyrazinamid und INH bei der Wiederaufnahme getrennt verabreicht werden, da Rifampicin einschleichend dosiert werden muss. Man beginnt z.B. mit 150 mg Rifampicin am 1. Tag. Die gewünschte therapeutische Dosis sollte am 3.–4. Tag erreicht sein.

Auftreten von Diarrhö während oder nach der Behandlung mit Rifater, besonders wenn diese schwer, anhaltend und/oder blutig verläuft, kann ein Symptom einer Erkrankung durch Clostridium difficile sein. Die schwerste Verlaufsform davon ist die pseudomembranöse Kolitis. Peristaltikhemmer sind bei Auftreten von starkem Durchfall kontraindiziert.

Urin, Schweiss, Sputum, Tränen und damit auch weiche Kontaktlinsen (letztere dauerhaft) können sich rötlich verfärben.

Neuropathie

Pyridoxin kann von Nutzen sein, um die durch Isoniazid verursachte periphere Neuritis zu verhindern, und sollte ab Behandlungsbeginn in einer Dosis von 10 mg pro Tag gegeben werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Verabreichung der nachfolgend aufgeführten Arzneimittel mit Rifater ist zu vermeiden: Kalziumkanalblocker, Azol-Antimykotika (ausser Fluconazol; die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol ist kontraindiziert), Delavirdin, Triazolam, Midazolam, Atovaquon, Nevirapine, Simvastatin.

Warfarin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin und Rifater ist der INR-Wert während der Behandlung mit Rifater und 2–3 Wochen lang danach engmaschig zu kontrollieren. Die Warfarin-Dosis ist entsprechend anzupassen. Nach der Behandlung mit Rifater besteht ein Risiko für schwere Blutungen, wenn die Warfarin-Dosis nicht entsprechend angepasst wird (siehe «Interaktionen»).

Rifampicin ist ein hochwirksamer Induktor des Systems Cytochrom P450 und kann den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel erhöhen, was zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen und Wirkungslosigkeit führt. Arzneimittel, die über den Stoffwechsel eliminiert werden, dürfen nur zusammen mit Rifater verabreicht werden, wenn die Möglichkeit besteht, die Plasmakonzentration oder klinischen Reaktionen/unerwünschten Wirkungen zu kontrollieren und die Dosis entsprechend anzupassen (siehe «Interaktionen»).

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rifampicin und Linezolid wurden die Cmax und die AUC von Linezolid bei gesunden Personen um 21% bzw. 32% gesenkt (siehe «Interaktionen»). Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht bekannt.

Empfängnisverhütung

Um der Möglichkeit einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Rifampicin vorzubeugen, sind zusätzliche nichthormonale empfängnisverhütende Massnahmen anzuwenden (siehe «Interaktionen»).

Alkohol

Patienten, die mit Rifater behandelt werden, sollten Alkohol meiden.

Rifater ist sofort abzusetzen, wenn schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, wie z.B. Thrombozytopenie, Purpura, hämolytische Anämie, Dyspnö und asthmaähnliche Anfälle, Schock oder Nierenversagen (dies sind Nebenwirkungen, die Rifampicin in Ausnahmefällen verursachen kann). Patienten, bei denen derartige Komplikationen auftreten, sollten nie mehr mit Rifampicin behandelt werden.

Interaktionen

Pyrazinamid kann die Serum-Harnsäure-Konzentration erhöhen und die Wirksamkeit der Gicht-Therapie erniedrigen. Eine Dosisanpassung folgender Medikationen kann deshalb nötig sein: Probenecid, Sulfinpyrazon, Allopurinol.

Der hypoglykämische Effekt von oralen Antidiabetika wird durch Pyrazinamid verstärkt.

Rifampicin ist ein hochwirksamer Induktor des Sytems Cytochrom P450 und kann den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel erhöhen, was zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen und Wirkungslosigkeit führt. Isoniazid hemmt den Metabolismus einiger Arzneimittel, was erhöhte Plasmakonzentrationen zur Folge hat. Darüber hinaus werden einige Arzneimittel z.B Phenytoin, Warfarin und Theophyllin von Rifampicin und Isoniazid entgegengesetzt beeinflusst. Die Nutzwirkung lässt sich nicht vorausberechnen und kann sich im Verlaufe der Zeit ändern. Arzneimittel, die durch CYP 450 Enzyme metabolisiert werden, dürfen nur zusammen mit Rifater verwendet werden, wenn die Plasmakonzentrationen und/oder klinischen Reaktionen/unerwünschten Wirkungen kontrolliert werden können und wenn die Dosis entsprechend angepasst werden kann. Die Überwachung ist während der Therpaie mit Rifater häufig und ausserdem 2–3 Wochen lang nach Absetzen der Therpaie durchzuführen. Die enzyminduzierenden Wirkungen von Rifampicin klingen im Verlauf von 2 oder mehr Wochen nach Absetzen der Rifampicin-Behandlung allmählich ab. Dies ist ein Faktor, der berücksichtigt werden muss, wenn die Dosis anderer Arzneimittel während der Behandlung mit Rifater erhöht wird.

Rifampicin ist ein Enzyminduktor und beschleunigt den Metabolismus diverser Medikamente und kann daher die Wirksamkeit anderer Medikamente beeinträchtigen: Antikonvulsiva (z.B. Phenytoin), Antiarrhythmika (z.B. Disopyramid, Mexiletin, Chinidin, Propafenon, Tocainid), Antiöstrogene (z.B. Tamoxifen, Toremifen), Antipsychotika (z.B. Haloperidol), orale Antikoagulantien (z.B. Warfarin), Antimykotika (z.B. Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Capsofungin), Barbiturate, Betablocker, Kalziumantagonisten (z.B. Diltiazem, Nifedipin, Verapamil), Chloramphenicol, Clarithromycin, Doxycyclin, Dapson, Fluorochinolone, Telithromycin, Kortikosteroide, Herzglykoside, Losartan, Clofibrat, systemische hormonale Kontrazeptiva, Östrogene, Gestrinon, Benzodiazepine (z.B. Diazepam), und Benzodiazepin verwandte Substanzen wie Zoplicon und Zolpidem, orale Antidiabetika, Cimetidin, Levothyroxin, narkotische Analgetika, Methadon, Progestin, Chinin, Ciclosporin, immunsupressive Substanzen (z.B. Azathioprin, Tacrolimus), Irinotecan, Praziquantel, selektive 5HT3-Rezeptor Antagonisten (z.B. Ondansetron), durch CYP3D4 metabolisierte Statine, Riluzol, Thiazolidinedione (z.B. Rosiglitazon) Theophyllin, trizyklische Antidepressiva (z.B. Amitritylin, Nortriptylin), Virostatika (z.B. Zidovudin, Saquinavir, Indinavir, Efavirenz, Nevirapine).

Andere Interaktionen: Enalapril (reduzierte Plasmakonzentration von Enalaprilat), Mycophenolate (mögliche Senkung der Plasmakonzentration von Mycophenolsäure MPA), gegenseitige Wechselwirkung: Abnahme der Plasmakonzentration von Atovaquon und Zunahme von Rifampicin, Senkung der Plasmakonzentration von Ketoconazol und Rifampicin.

Die Dosierung dieser Medikamente muss daher möglicherweise angepasst werden, wenn sie gleichzeitig mit Rifampicin verabreicht werden.

Patientinnen, die orale Kontrazeptiva benützen, wechseln mit Vorteil auf nichthormonale Verhütungsmethoden über.

Diabetes ist evtl. schwieriger zu kontrollieren.

Erhöhtes Risiko von Leberschädigung bei gleichzeitiger Gabe von Halothan, Isoniazid, Ketoconazol; ferner bei chronischem Alkoholismus. Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin und Halothan sollte vermieden werden.

In einer experimentellen Studie hat sich die gleichzeitige Behandlung mit den drei Wirkstoffen Rifampicin, Saquinavir und Ritonavir als besonders lebertoxisch erwiesen. Daher darf auch Rifater nie zusammen mit Saquinavir/Ritonavir gleichzeitig angewendet werden.

Rifater und Paraaminosalizylsäure (P.A.S.) sollten mit mindestens 4 Stunden Abstand eingenommen werden, da sonst die üblichen Rifampicin-Konzentrationen im Blut nicht erreicht werden und die Plasmakonzentration und Halbwertszeit von INH erhöht werden können.

Es wurde von Koordinationsstörungen und psychischen Episoden berichtet bei gleichzeitiger Verabreichung von Isoniazid und Disulfiram, verursacht evtl. durch erhöhten Dopamin-Metabolismus. Deshalb sollte von einer gleichzeitigen Verabreichung dieser Substanzen abgesehen werden.

Antacida, Opiate und Anicholinergica können die Resorption von Rifampicin vermindern. Die Tagesdosen von Rifampicin sollten zumindest 1 Stunde vor der Verabreichung von Antacida eingenommen werden.

INH hemmt den Metabolismus von Phenytoin, Carbamazepin, Primidon und Valproinsäure, deren Dosis gegebenenfalls reduziert werden muss.

Nahrungsmittel: Da INH MAO-hemmende Eigenschaft besitzt, können Interaktionen mit Tyramin enthaltenden Nahrungsmitteln (Käse, Rotwein) auftreten. Diaminoxydase kann ebenfalls gehemmt sein und übermässige Reaktionen (Kopfschmerzen, Schwitzen, Herzklopfen, Flush, Hypotonie) auf Histamin enthaltende Nahrungsmittel (z.B. Thunfisch, tropische Fische) hervorrufen. Tyramin und Histamin enthaltende Nahrungsmittel sollten während der Einnahme von Rifater vermieden werden.

Die Wirkung von Rifampicin auf die Pharmakokinetik von Linezolid wurde im Laufe einer Studie mit 16 gesunden männlichen Erwachsenen bewertet, welche 600 mg Linezolid zwei mal täglich 2,5 Tage lang erhielten, und dies als Einzelmedikament oder in Kombination mit 600 mg Rifampicin einmal täglich 8 Tage lang. Rifampicin hat die Cmax und die AUC von Linezolid durchschnittlich um 21% (IC 90: 15–27) bzw. 32% (IC 90: 27–37) gesenkt. Der Mechanismus dieser Interaktion und ihre klinische Bedeutung sind nicht bekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

In hohen Dosen erwies sich Rifampicin in Nagetieren als teratogen.

Nach Verabreichung von Isoniazid während der Schwangerschaft bei Ratten und Kaninchen wurde von einer embryoziden Wirkung berichtet.

In Reproduktions-Studien bei Säugern (Mäuse, Ratten, Kaninchen) hingegen wurden keine kongenitalen Anomalien gefunden.

Beim Menschen ist die Wirkung von Rifampicin, alleine oder in Kombination mit anderen Tuberkulostatika, auf den Föten nicht bekannt. Es gibt keine kontrollierte Studien bei schwangeren Frauen. Bekannt ist jedoch, dass Rifampicin die Plazenta passiert und im Blut der Nabelschnur nachgewiesen werden kann. Vor der Therapie sollte deshalb eine Schwangerschaft ausgeschlossen und während der Therapie vermieden werden. Bei bereits schwangeren Frauen ist Rifater nicht anzuwenden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Während den letzten Wochen der Schwangerschaft kann Rifampicin postnatale Hämorrhagien in Mutter und Kind auslösen, für die eine Behandlung mit Vitamin K indiziert sein kann.

Pyrazinamid, Rifampicin und Isoniazid werden in der Muttermilch ausgeschieden. Mütter, die Rifater einnehmen, sollten deshalb ihre Kinder nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Rifater kann die Konzentrationsfähigkeit und das Reaktionsvermögen und somit z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Rifampicin

Neoplasmen

Es wurde im Zusammenhang mit Rifampicin von einigen Fällen von beschleunigtem Lungen-Karzinom-Wachstum beim Menschen berichtet, aber ein kausaler Zusammenhang mit dem Wirkstoff konnte nicht nachgewiesen werden.

Störungen des Blut und Lymphsystems

Selten: Thrombocytopenie (mit oder ohne Purpura) häufiger bei intermittierender Behandlung. Sie ist reversibel, wenn die Therapie sofort nach Auftreten der Purpura abgesetzt wird. Andernfalls ist mit cerebralen Hämorrhagien mit möglicherweise fatalem Verlauf zu rechnen.

Seltene Fälle von disseminierter intravaskulärer Gerinnung wurden berichtet.

Selten: Eosinophilie, Leukopenie, akute hämolytische Anämie.

Sehr selten: Agranulocytose.

Störungen des Immunsystems

Reaktionen, wahrscheinlich immunologischen Ursprungs, die hauptsächlich mit intermittierender Therapie auftreten können:

Sehr häufig: «Influenzasyndrom» mit Fieberepisoden, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Benommenheit und Knochenschmerzen: tritt meist zwischen dem 3. und 6. Monat auf. Die Häufigkeit dieses Syndroms variiert, kann aber bei einmal wöchentlicher Verabreichung von 25 mg/kg Rifampicin oder mehr bis zu 50% der Patienten betreffen.

Selten: Anaphylaxie.

Weitere Reaktionen immunologischen Ursprungs, die mit intermittierender Therapie auftreten können sind Kurzatmigkeit, Keuchen. Hypotonie, Schock, Ödeme, akute hämolytische Anämie und akutes Nierenversagen, meistens infolge tubulärer oder evtl. kortikaler Nekrose oder akuter interstitieller Nephritis.

Endokrine Störungen

Während einer längeren antituberkulösen Behandlung mit Rifampicin können selten Störungen des Menstruationszyklus auftreten.

Nebenniereninsuffizienz wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nebennierenfunktion selten beobachtet.

Rifampicin und Isoniazid können den Vitamin D-Metabolismus beeinflussen. Calcium- und Phosphatspiegel können absinken, die Ausschüttung von Parathormon nimmt zu.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr selten wurde eine Induktion oder Verschlimmerung einer Porphyrie beobachtet.

Psychiatrische Störungen

Seltene Fälle von Psychose wurden beobachtet.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Müdigkeit, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Benommenheit und Schwindel.

Selten: Ataxie und Verwirrtheit.

Sehstörungen

Selten: exsudative Konjunktivitis.

Gefässstörungen

Selten: Hypotonie, Schock, Ödeme und Vaskulitis.

Atmungsorgane

Selten: Kurzatmigkeit, Keuchen, siehe auch «Immunsystem».

Gastrointestinale Störungen

Häufig: gastrointestinale Reaktionen. Sie äussern sich durch Anorexie, Nausea, Erbrechen, Meteorismus, abdominale Beschwerden oder Diarrhö. Auch über psuedomembranöse Colitis ist im Zusammenhang mit Rifampicin selten berichtet worden.

Leber und Gallen Störungen

Hepatitis oder Ikterus können durch Rifampicin selten verursacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hautstörungen

Häufig: Gesichtsrötung und Juckreiz mit oder ohne Hautausschlag und Augenrötungen – sind leichter Natur und selbstlimitierend. Sie beruhen wahrscheinlich nicht auf Überempfindlichkeitsreaktionen.

Gelegentlich: Urtikaria.

Selten: ernsthafte Überempfindlichkeitsreaktionen wie exfoliative Dermatitis, pemphigoide Reaktionen, Erythema multiforme inkl. Stevens Johnson Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse.

Muskelskelettsystem

Selten: Muskelschwäche und Myopathie.

Nieren und Harnwege

Vor allem bei intermittierender Therapie, gelegentlich akutes Nierenversagen, meistens infolge tubulärer oder evtl. kortikaler Nekrose oder akuter interstitieller Nephritis (siehe auch «Immunsystem»).

Rifampicin kann zu rötlichen Verfärbungen von Körperflüssigkeiten führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Untersuchungen

Sehr häufig: asymptomatischer Anstieg der Leberenzyme (bis zu 15%).

Zu Beginn treten vorübergehende erhöhte Bilirubinserumspiegel und erhöhte δ-Aminolaevulinsäure Synthetase Aktivität auf.

Isoniazid

Störungen des Blut und Lymphystems

Verschiedene hämatologische Veränderungen (selten Eosinophilie, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Anämie) sind nach Isoniazid-Einnahme beobachtet worden.

Störungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktische Reaktion, rheumatisches Syndrom, Lupus erythematodes ähnliche Erscheinungen.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Selten: Pellagra.

Psychiatrische Störungen

Selten: toxische Psychose.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig (ca 20%): Polyneuritis im Zusammenhang mit Isoniazid-Einnahme ohne Vitamin B6 Zusatz (äussert sich mit Parästhesien, Muskelschwäche, Verlust der Sehnenreflexe, Schwindel, Benommenheit, Kopfschmerzen, etc.). Die Häufigkeit ist bei langsamen Acetylierern erhöht. Andere neurotoxische Reaktionen, welche in normalen Dosen gewöhnlicherweise nicht auftreten, sind Konvulsionen, toxische Enzephalopathie, Neuritis und Atrophie des Nervus opticus und Gedächtnisstörungen.

Sehstörungen

Siehe «Nervensystem».

Gastrointestinale Störungen

Gelegentlich: Nausea, Erbrechen, Magenschmerzen.

Selten: Mundtrockenheit.

Sehr selten: Pankreatitis.

Leber und Gallenstörungen

Bei nicht vorgeschädigter Leber ist eine Hepatitis selten. Die Häufigkeit nimmt mit dem Alter (0,8–1,9%) und in Kombination mit Rifampicin zu (2,7%). Es können auch schwere und fatal verlaufende Hepatitiden unter Isoniazid-Therapie auftreten, manchmal erst nach mehreren Monaten Therapie. Auf Vorzeichen einer Hepatitis wie Müdigkeit, Schwäche, Anorexie, Übelkeit und Erbrechen muss geachtet werden.

Hautstörungen

Häufig: Hautausschlag, Akne.

Selten: Stevens-Johnson Syndrom, Dermatitis exfoliativa, Pemphigoid.

Muskelskelettsystem

Siehe «Nervensystem».

Nieren und Harnwege

Selten: Miktionsstörungen.

Untersuchungen

Sehr häufig: Erhöhung der Leberwerte (ca. 10–20%).

Allgemeine Störungen

Selten: Fieber.

Pyrazinamid

Störungen des Blut und Lymphsystems

Selten: sideroblastische Anämie, Thrombozytopenie mit oder ohne Purpura.

Störungen des Immunsystems

Das Auftreten eines Angioödems wurde sehr selten beobachtet.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Selten: akuter Gichtanfall (Pyrazinamid reduziert die Exkretion der Harnsäure), Porphyrie.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Anorexie, Bauchschmerzen, Nausea.

Gelegentlich: Erbrechen.

Selten: Verschlimmerung von peptischen Ulcera.

Leber und Gallen Störungen

In Abhängigkeit von der Dosis sind hepatische Störungen am ehesten zu erwarten; sie variieren zwischen häufig auftretenden symptomlosen Funktionsstörungen der Leberzellen (nur durch Labortests feststellbar), gelegentlich einem milden Syndrom von Fieber, Unwohlsein und Leberempfindlichkeit, und selten ernsthafteren Reaktionen wie Ikterus und sehr seltenen Fällen von akuter gelber Atrophie mit tödlichem Verlauf.

Hautstörungen

Sehr häufig: Flush (ca 30%).

Gelegentlich: Juckreiz.

Selten: Hautausschlag, Urtikaria, Erythem, Hautausschlag, Akne, Photosensibilisierung.

Störungen des Muskelskelettsystems

Häufig: leichte Arthralgie und Myalgie.

Störungen der Nieren und Harnwege

Selten: Dysurie und interstitielle Nephritis.

Untersuchungen

Sehr häufig: Erhöhung der Leberwerte.

Allgemeine Störungen

Häufig: Unwohlsein.

Selten: Fieber.

Überdosierung

Rifampicin

Kurze Zeit nach Einnahme treten Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Pruritus und zunehmende Lethargie auf; Bewusstlosigkeit kann bei schwerer hepatischer Affektion auftreten. Vorübergehende Zunahme der Leberenzymwerte und von Bilirubin ist möglich.

Haut, Urin, Schweiss, Speichel, Tränen oder Fäzes sind braunrot oder orange verfärbt, wobei die Intensität proportional zur eingenommenen Menge ist.

Gesichts- und periorbitale Ödeme wurden bei Kindern beobachtet.

Einige fatale Fälle von Hypotonie, Sinus-Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmien, Konvulsionen und Herzstillstand wurden berichtet.

Bei schwerer Überdosierung kann wenige Stunden nach Einnahme Lebervergrösserung, evtl. verbunden mit Druck-Empfindlichkeit, auftreten; sehr schnell kann sich eine Gelbsucht entwickeln.

Vorbestehende Leberschädigung kann den Verlauf aggravieren. Andere Körperfunktionen bleiben im allgemeinen unverändert.

Bei einer schweren Überdosierung kann sich der Bilirubinspiegel sehr schnell erhöhen. Hepatische Enzymwerte können beeinflusst werden, v.a. bei schon bestehender hepatischer Störung.

Eine direkte Wirkung auf das hämatopoetische System, die Elektrolytkonzentrationen oder den Säure-Basen-Haushalt ist unwahrscheinlich.

Es liegen Berichte von tödlich verlaufenden und nicht tödlich verlaufenden Überdosierungen nach Einnahme von 14–60 g bzw. 9–12 g Rifampicin bei Erwachsenen vor.

Isoniazid

Symptome bei Isoniazid-Überdosierung treten nach 30 Minuten bis 3 Stunden nach Einnahme auf. Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, undeutliches Sprechen, verschwommenes Sehen und visuelle Halluzinationen sind erste Anzeichen einer Überdosierung. Bei starker Überdosierung muss mit Atemnot und ZNS-Depression, die sich schnell von Stupor zu tiefem Koma entwickelt, gerechnet werden, verbunden mit schweren, unbehandelbaren Konvulsionen. Schwere metabolische Acidose, Acetonurie und Hyperglycämie sind typische Veränderungen der Laborwerte.

Pyrazinamid

Bis jetzt sind keine Fälle mit Pyrazinamidvergiftung bekannt. Bei Überdosierung könnten Lebertoxizität und Hyperuricämie auftreten sowie ZNS-Manifestationen, die sich mit kurzwirksamen Barbituraten behandeln lassen.

Massnahmen

Im Falle einer Vergiftung mit Rifater sollte eine Magenspülung so bald als möglich durchgeführt werden, gefolgt von unterstützenden Massnahmen wie Offenhalten der Atemwege und Behandlung der auftretenden Symptome, wie Gabe von Aktivkohle, Antiemetika, Hämodialyse in hartnäckigen Fällen, wenn nicht verfügbar Peritonealdialyse zusammen mit forcierter Diurese. Bei Verdacht auf INH-Überdosierung, auch bei asymptomatischen Patienten, muss die Verabreichung von Pyridoxin parenteral in Betracht gezogen werden. Nicht mit Pyridoxin kontrollierbare Konvulsionen müssen mit Antikonvulsiva behandelt werden. Natriumbicarbonat sollte bei metabolischer Azidose verabreicht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J04AM05

Wirkungsmechanismus, Pharmakodynamik

Isoniazid, Pyrazinamid und Rifampicin sind bakterizide antituberkulöse Wirkstoffe. Rifampicin und Isoniazid sind besonders wirksam gegen schnell wachsende extrazelluläre Organismen, wirken aber auch intrazellulär bakterizid.

Rifampicin ist aktiv gegen langsam und intermittierend wachsende M. tuberculosis. Es inhibiert die DNA-abhängige RNA-Polymerasen-Aktivität in den empfindlichen Zellen. Es interagiert spezifisch mit der bakteriellen RNA-Polymerase, ohne dabei die menschliche RNA-Polymerase zu beeinflussen. Eine Kreuzresistenz besteht nur mit anderen Rifamycinen.

Isoniazid kann bakteriostatisch oder bakterizid wirken, abhängig von seiner Konzentration und der Empfindlichkeit der Erreger. Der Hauptwirkungsmechanismus von Isoniazid scheint die Inhibition der Mykolsäure-Synthese zu sein, was in einem Verlust der Säurebeständigkeit und einem Zerfall der Bakterienzellwand resultiert.

Pyrazinamid kann bakteriostatisch oder bakterizid wirken, abhängig von seiner Konzentration und der Empfindlichkeit der Erreger. Pyrazinamid ist nur in saurem Milieu aktiv gegen intrazelluläre Organismen. Pyrazinamid ist ein sehr spezifisches Tuberkulostatikum und wirkt nur gegen Mycobacterium tuberculosis. Primäre Resistenzen von M. tuberculosis gegen Pyrazinamid sind sehr selten. Sekundäre Resistenzen können sich jedoch rasch entwickeln, wenn Pyrazinamid alleine angewendet wird.

So wirken diese drei Substanzen gegen die drei verschiedenen bakteriellen Populationen.

Pharmakokinetik

Pharmakokinetische Studien an gesunden Freiwilligen haben gezeigt, dass die drei Bestandteile von Rifater einzeln und in Kombination vergleichbare Bioverfügbarkeit haben.

Alle Komponenten diffundieren leicht in die meisten Gewebe und Flüssigkeiten des Körpers (inkl. cerebrospinale Flüssigkeit).

Rifampicin

Absorption

Rifampicin wird im Magendarmtrakt gut und fast vollständig absorbiert. Maximale Serumkonzentrationen variieren interindividuell beträchtlich. Üblich sind 4–32 µg/ml, 2–4 Std. nach Einnahme einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht auf nüchternen Magen. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme vermindert die Absorption.

Distribution

Das Verteilungsvolumen beträgt 0,97 ± 0,36 l/kg. Rifampicin ist zu etwa 80% an Proteine gebunden. Der grösste Teil der ungebundenen Substanz ist nicht ionisiert und diffundiert deshalb leicht in die Gewebe und Körperflüssigkeiten (inkl. cerebrospinaler Flüssigkeit). Bei entzündeten Meningen werden in der Cerebrospinalflüssigkeit etwa 10–20% des aktuellen Plasmaspiegels erreicht. Rifampicin ist placentagängig und wird in die Muttermilch ausgeschieden.

Metabolismus

Rifampicin wird nach Absorption rasch in der Galle ausgeschieden und unterliegt dem enterohepatischen Kreislauf. Während dieses Prozesses wird Rifampicin deacetyliert, so dass nach 6 Std. die gesamte Substanz in dieser Form vorliegt. Dieser Metabolit wirkt ebenfalls antibakteriell. Durch die Deacetylierung wird die intestinale Reabsorption vermindert und die Elimination erleichtert.

Elimination

In gesunden Menschen beträgt die Halbwertzeit von Einzeldosen von Rifampicin im Serum ungefähr 3 Std. (600 mg) bis 5 Std. (900 mg). Nach wiederholter Verabreichung ist die Halbwertszeit auf 2–3 Std. verkürzt.

Bis zu 30% einer Dosis werden im Urin ausgeschieden, ungefähr die Hälfte davon unverändert.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Pharmakokinetik bei eingeschränkter Nierenfunktion: Vorausgesetzt, dass die exkretorische Funktion der Leber normal ist, benötigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisreduktion auf weniger als 600 mg/Tag.

Pharmakokinetik bei eingeschränkter Leberfunktion: Bei eingeschränkter Leberfunktion können die Halbwertszeiten verlängert sein. Stark eingeschränkte Leberfunktion erfordert gegebenenfalls eine Dosisreduktion.

Pharmakokinetik bei älteren Patienten: Bei älteren Patienten ist die renale Clearance zwar eingeschränkt, es werden aber wegen der hohen Ausscheidung über die Leber ähnliche Plasmaspiegel erreicht wie bei jungen Patienten.

Isoniazid

Absorption

Isoniazid wird aus dem Gastro-Intestinal-Trakt gut absorbiert.

Maximale Serumkonzentrationen von ca. 8 µg/ml werden 1–2 Stunden nach oraler Einnahme einer Dosis von 5 mg/kg KG gemessen, welche nach 6 Stunden bis auf 50% oder weniger des maximalen Wertes sinken.

Distribution

Isoniazid wird zu 20–30% an Plasmaprotein gebunden.

Das Verteilungsvolumen beträgt 0,67 ± 0,15 l/kg.

Es diffundiert leicht in alle Körperflüssigkeiten (Cerebrospinal-, Pleura- und Aszites-Flüssigkeit), Gewebe, Organe und Exkrete (Schweiss, Speichel, Fäzes). Die Konzentration in der CSF entspricht 90–100% derjenigen im Plasma. Isoniazid passiert auch die Placenta-Schranke und gelangt in die Muttermilch, in Konzentrationen, die mit denjenigen im mütterlichen Blut vergleichbar sind.

Metabolismus

Es wird in der Leber durch Acetylierung und Dehydrazinisierung inaktiviert. Die Acetylierungsrate ist genetisch determiniert. Asiaten sind meist schnelle Acetylierer, ca. 50% der Europäer und der Schwarzen sind langsame Acetylierer. Die entsprechenden Plasma-Eliminationshalbwertzeiten betragen 1,0–1,5 Stunden, resp. 3–5 Stunden. Etwa 20% der Metaboliten sind mikrobiologisch aktiv.

Elimination

Innerhalb von 24 Stunden werden 50–70% der applizierten Dosis in den Urin ausgeschieden. Vom unveränderten INH erscheinen im Urin von raschen resp. langsamen Acetylierern 12 resp. 27% der Dosis.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eingeschränke Nierenfunktion: Bei langsamen Acetylierern mit stark eingeschränkter Nierenfunktion kann es zu einer gewissen Kumulation von INH kommen. In diesen Fällen ist eine Überwachung der INH-Konzentration im Serum und gegebenenfalls eine Dosisreduktion erforderlich.

Pharmakokinetik bei eingeschränkter Leberfunktion: Die Halbwertszeit verlängert sich, so dass zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.

Pharmakokinetik bei älteren Patienten: Die Eliminationsrate wird nicht wesentlich beeinflusst.

Pyrazinamid

Absorption

Pyrazinamid wird im Gastrointestinaltrakt gut resorbiert und schnell verteilt.

Maximale Serumkonzentrationen von 26–38 µg/ml werden ca. 2 Stunden nach oraler Einnahme einer Dosis von 25 mg/kg KG erreicht.

Distribution

50% des Pyrazinamids sind an Plasmaproteine gebunden. Pyrazinamid wird leicht und schnell in Körpergewebe und -flüssigkeiten (Leber, Lunge, CSF) verteilt. In der CSF werden ähnliche Konzentrationen erreicht wie im Plasma. Pyrazinamid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Pyrazinamid die Plazentarschranke passiert.

Metabolismus/Elimination

In der Leber entsteht durch Hydrolyse ein aktiver Metabolit, die Pyrazin-Säure, die später durch Hydroxylierung zu 5 OH-Pyrazinsäure inaktiviert wird.

Glomeruläre Filtration ist der wichtigste Eliminationsweg. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 9–10 Stunden. 4–14% einer oralen Dosis werden unverändert, der Rest als Metaboliten ausgeschieden, was auf eine hohe Metabolisierung von Pyrazinamid hindeutet. Innerhalb von 24 Stunden werden ca. 70% einer oralen Dosis mit dem Urin ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Über die Kinetik in besonderen klinischen Situationen liegen keine Daten vor.

Die Halbwertszeiten bei Leber- und Nierensuffizienz dürften aufgrund der bekannten Eliminationsmechanismen verlängert sein.

Präklinische Daten

Karzinogenität

Rifampicin

Weiblichen Mäusen, die als besonders anfällig für Hepatome bekannt sind, wurden während 60 Wochen hohe Dosen verabreicht. Sie wurden noch während 46 weiteren Wochen beobachtet und es konnte ein vermehrtes Auftreten von Hepatomen beobachtet werden.

Keine Hinweise auf Karzinogenität konnten bei männlichen Mäusen oder bei Ratten unter denselben experimentellen Bedingungen gefunden werden.

Es wurde gezeigt, dass Rifampicin in vitro bei Kaninchen, Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, menschlichen Lymphocyten und beim Menschen immunsuppressive Aktivität hat.

Mutagenität

Es gab keine Hinweise auf Mutagenität in Bakterien, Drosophila melanogaster oder Mäusen.

Es konnten vermehrt chromosomale Brüche bei mit Rifampicin behandelten Vollblut-Zellkulturen beobachtet werden. Eine Zunahme von chromosomalen Anomalien wurde in vitro in Lymphozyten bei Patienten beobachtet, die mit Rifampicin/INH/Pyrazinamid-Kombination behandelt wurden.

Reproduktionstoxizität

Rifampicin erwies sich bei Kaninchen als embryotoxisch und bei Ratten und Mäusen als teratogen.

Isoniazid

Karzinogenität

Es wurde berichtet, dass Isoniazid bei bestimmten Mäuse-Rassen Lungentumore hervorrief.

Pyrazinamid

Kanzerogenität

Pyrazinamid erwies sich in Ratten und bei männlichen Mäusen als nicht kanzerogen. Keine Schlussfolgerung lassen die Daten bei weiblichen Ratten zu.

Mutagenität

Im bakteriellen Ames Test erwies sich Pyrazinamid als nicht mutagen. In menschlichen Lymphozytenkulturtests induzierte Pyrazinamid chromosomale Abweichungen.

Reproduktionstoxizität

Mit Pyrazinamid wurden keine Reproduktionstoxizitätsstudien am Tier durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Rifampicin

Therapeutische Konzentrationen von Rifampicin können mikrobiologische Standardanalysetests für Serumfolsäure und Vitamin B12 beeinträchtigen; es sollten deshalb andere Tests angewendet werden. Transiente Erhöhungen von Bromsulphalein und Serumbilirubin wurden beobachtet. Basierend auf der in vitro beobachteten Hemmung des Organischen Anion Transport Proteins (Oatp 1) durch hohe Konzentrationen von Rifampicin erscheint es denkbar, dass Rifater die biliäre Ausscheidung von manchen Kontrastmittel (z.B. Gadoxetate) zur Abbildung der Gallenblase verschlechtern kann. Diese Tests sollen daher vor der morgendlichen Verabreichung von Rifampicin durchgeführt werden. Kreuzreaktionen und falsch positive Urin Screeningtests für Opiate wurden mit Rifampicin unter Verwendung der KIMS-Methode berichtet.

Pyrazinamid

Pyrazinamid-Acetest, Ketostix.

Pyrazinamid beeinflusst die Bestimmung von Bilirubin, Harnsäure und Thyroxin sowie die Prothrombinzeit-Bestimmung.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel vor Kindern sichern.

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) und trocken lagern.

Zulassungsnummer

47063 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

August 2012.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten und lesen Sie die Packungsbeilage auf unserer Produktseite.