Xalkori Kaps 250 Mg 60 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Crizotinibum.

Hilfsstoffe

Kapselinhalt: Silica colloidalis anhydrica, Cellulosum microcristallinum, Calcii hydrogenophosphas anhydricus, Carboxymethylamylum natricum, Magnesii stearas.

Kapselhüllen: Gelatina, Color.: Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxydatum rubrum (E172).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartgelatinekapseln zu 200 mg und 250 mg.

200 mg Kapsel: rosa und weisse Hartgelatinekapsel, Aufdruck «Pfizer» auf dem Oberteil und «CRZ 200» auf dem Unterteil.

250 mg Kapsel: rosa Hartgelatinekapsel, Aufdruck «Pfizer» auf dem Oberteil und «CRZ 250» auf dem Unterteil.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Xalkori ist für die first-line Behandlung von Patienten mit anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positivem, fortgeschrittenem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) indiziert.

Xalkori ist für die Behandlung von Patienten mit vorbehandeltem ALK-positivem, fortgeschrittenem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von einem in der onkologischen Therapie erfahrenen Arzt durchgeführt werden.

Vor Therapiebeginn sollte die Diagnose ALK-positiver NSCLC gesichert werden.

Die Untersuchung auf ALK-positiven NSCLC sollte von Laboratorien durchgeführt werden, die in der Anwendung der entsprechenden Technologie ausgewiesene Erfahrung haben. Eine unsachgemässe Durchführung der Untersuchung kann unzuverlässige Ergebnisse zur Folge haben.

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Crizotinib beträgt 250 mg zweimal täglich. Die Behandlung sollte solange fortgeführt werden, wie ein klinischer Nutzen der Therapie besteht.

Xalkori kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Kapseln sollten ganz eingenommen werden. Wenn eine Dosis Xalkori vergessen wird, sollte diese sobald wie möglich eingenommen werden, es sei denn, die Einnahme der nächsten Dosis ist in weniger als sechs Stunden vorgesehen. In diesem Fall sollte die vergessene Dosis ausgelassen werden. Die Patienten sollten nicht zwei Dosen zum gleichen Zeitpunkt einnehmen, um eine vergessene Dosis auszugleichen.

Dosismodifikation

Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit soll eine Unterbrechung der Therapie in Betracht gezogen oder eine Dosisreduktion vorgenommen werden. Falls eine Dosisreduktion nötig ist, sollte die Dosis von Xalkori auf 200 mg zweimal täglich reduziert werden. Falls eine weitere Reduktion erforderlich ist, sollte die Dosis abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit auf 250 mg einmal täglich reduziert werden. Die Empfehlungen zur Dosisreduktion bei hämatologischer und nicht-hämatologischer Toxizität sind in Tabellen 1 und 2 aufgeführt.

Tabelle 1. Dosismodifikation Crizotinib – Hämatologische Toxizitäta

CTCAEb GradCrizotinib Dosierung
Grad 3Unterbrechen bis Erholung auf Grad ≤2, dann mit der gleichen Dosis fortfahren
Grad 4Unterbrechen bis Erholung auf Grad ≤2, dann mit einer Dosis von 200 mg zweimal täglich fortfahrenc

a ausser Lymphopenie (sofern nicht mit klinischen Ereignissen wie z.B. opportunistische Infektion assoziiert)

b NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events

c Bei erneutem Auftreten Unterbrechung bis Erholung auf Grad ≤2, dann mit einer Dosis von 250 mg einmal täglich fortfahren. Bei erneutem Auftreten einer Toxizität vom Grad 4 permanenter Therapieabbruch.

Tabelle 2. Dosismodifikation Crizotinib – Nicht-hämatologische Toxizität

CTCAEa GradCrizotinib Dosierung

Erhöhung der Alanin­amino­transferase (ALT) oder Aspartat­amino­transferase (AST) Grad 3 oder 4

Erhöhung des Gesamtbilirubins Grad ≤1

Unterbrechen bis Erholung auf Grad ≤1 oder Ausgangswert, dann mit einer Dosis von 200 mg zweimal täglich fortfahrenb
Erhöhung der ALT oder AST Grad 2, 3 oder 4 mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamt­bilirubins Grad 2, 3 oder 4 (bei Abwesenheit von Cholestase oder Hämolyse)Therapieabbruch
Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis (alle Grade)cTherapieabbruch
QTc Verlängerung Grad 3Unterbrechung bis Erholung auf Grad ≤1, dann mit einer Dosis von 200 mg zweimal täglich fortfahrenb
QTc Verlängerung Grad 4Therapieabbruch

Bradykardie Grad 2 und 3d

(Symptomatisch, eventuell medizinische Intervention erforderlich)

Unterbrechung bis Erholung auf Grad ≤1 oder bis Herzfrequenz ≥60 Schläge pro Minute.

Evaluation der Komedikation (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Bradykardie»). Falls die Komedikation abgesetzt oder ihre Dosis angepasst wurde, kann die Therapie nach Erholung mit der bisherigen Crizotinib-Dosis fortgesetzt werden.

Wenn die Bradykardie nicht auf eine Begleitbehandlung zurückzuführen ist, kann die Crizotinib-Behandlung nach Erholung mit einer reduzierten Dosis weitergeführt werden.

Bradykardie Grad 4d, e

(Lebensbedrohlich – dringend medizinische Intervention erforderlich)

Falls keine Komedikation vorliegt, welche zu Bradykardie führen kann, muss die Therapie abgebrochen werden, ansonsten Wiederaufnahme der Crizotinib-Behandlung mit 250 mg einmal täglich nach Erholung auf Grad ≤1 oder bis Herzfrequenz ≥60 Schläge pro Minute, wobei häufiges Monitoring notwendig ist.

a NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events

b Bei erneutem Auftreten Unterbrechung bis Erholung auf Grad ≤1, dann mit einer Dosis von 250 mg einmal täglich fortfahren. Bei erneutem Auftreten einer Toxizität ≥Grad 3 permanenter Therapieabbruch.

c Nicht auf eine Progression des NSCLC, andere pulmonale Erkrankungen, Infektionen oder Bestrahlungsfolgen zurückzuführen.

d Herzfrequenz <60 Schläge pro Minute.

e Permanenter Therapieabbruch aufgrund von Rückfallgefahr.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Xalkori wird weitgehend in der Leber metabolisiert, daher ist im Falle einer Leberinsuffizienz eine erhöhte Plasmakonzentration von Xalkori zu erwarten. Xalkori wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion jedoch nicht untersucht. Patienten mit Erhöhungen der AST oder ALT auf das mehr als 2.5-fache des oberen Normwertes (ULN) bzw. mit einer durch die Grunderkrankung verursachten Erhöhung >5× ULN oder mit einer Erhöhung des Gesamtbilirubins >1.5× ULN waren aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Eine Behandlung mit Crizotinib sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht erfolgen (siehe Tabelle 2 und «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter (Kreatininclearance [CLKR] ≥60 und <90 ml/min) oder mässiger (CLKR ≥30 und <60 ml/min) Niereninsuffizienz ist keine Anpassung der Startdosis notwendig, obwohl eine geringfügige Erhöhung der Crizotinib-Exposition (5-15%) beobachtet wurde. Im Verlauf der Therapie kann eine Dosisanpassung notwendig sein. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CLKR <30 ml/min) ist die Crizotinib-Plasmakonzentration erhöht. Die Crizotinib-Dosierung sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, welche keine Peritoneal- oder Hämodialyse benötigen, auf 250 mg einmal täglich reduziert werden. Basierend auf individueller Sicherheit und Verträglichkeit kann die Dosis nach mindestens vier Behandlungswochen auf 200 mg zweimal täglich erhöht werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xalkori bei pädiatrischen Patienten wurden nicht untersucht.

Anwendung bei älteren Patienten (≥65 Jahre)

Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Startdosierung notwendig (zur Anzahl exponierter Patienten ≥65 Jahren siehe «Klinische Wirksamkeit – ältere Patienten» und «Pharmakokinetik – Abschnitt Alter, Geschlecht, Körpergewicht»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Crizotinib oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hepatotoxizität

Eine Arzneimittel-induzierte Hepatotoxizität mit tödlichem Ausgang trat bei 2 (0.1%) der 1669 Patienten auf, welche in klinischen Studien mit Crizotinib behandelt wurden. Bei weniger als 1% der Patienten in klinischen Studien kam es zu einer gleichzeitigen Erhöhung der ALT und/oder AST >3× ULN und des Gesamtbilirubins >2× ULN ohne signifikante Erhöhung der alkalischen Phosphatase (<2× ULN). Bei 184 (11.3%) respektive 93 (5.7%) der Patienten wurden Erhöhungen der ALT respektive AST vom Grad 3 oder 4 beobachtet. Nur bei 17 (1.0%) Patienten war ein Behandlungsabbruch aufgrund erhöhter Transaminasen notwendig. Die Erhöhungen der Transaminase traten im Allgemeinen während der ersten zwei Behandlungsmonate auf. Die Leberwerte inklusive ALT, AST und Gesamtbilirubin sollten während der ersten beiden Behandlungsmonate alle zwei Wochen, danach einmal monatlich bzw. nach klinischer Massgabe bestimmt werden. Bei Auftreten einer Erhöhung von Grad 2, 3 oder 4 müssen die Untersuchungen engmaschiger erfolgen. Für die Behandlung von Patienten, die eine Erhöhung der Transaminasen aufweisen, siehe auch den Abschnitt zur Dosismodifikation (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Interstitielle Lungenerkrankung (Pneumonitis)

Crizotinib war bei Patienten in klinischen Studien mit einer Häufigkeit von 26/1669 (1.6%) mit schweren, lebensbedrohlichen oder tödlichen Fällen einer interstitiellen Lungenerkrankung (Interstitial Lung Disease - ILD)/Pneumonitis assoziiert. Diese Fälle traten im Allgemeinen innerhalb von drei Monaten nach Therapiebeginn auf. Patienten sollten auf das Auftreten von pulmonalen Symptomen überwacht werden, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen können. Andere mögliche Ursachen einer ILD/Pneumonitis sollten ausgeschlossen werden. Die Behandlung mit Crizotinib sollte bei Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte ILD/Pneumonitis diagnostiziert wird, abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

QT Intervall Verlängerung

Es besteht eine Konzentrationswirkungsbeziehung zwischen Crizotinib und QT Verlängerungen. Bei 32 von 1560 Patienten (2.1%) wurde eine QTcF-Zeit von ≥500 msec festgestellt. Bei 76 von 1520 Patienten (5.0%) kam es zu einer Verlängerung der QTcF-Zeit um ≥60 msec. Bei einer Patientin wurde eine QT Verlängerung von >500 msec durch Re-Exposition bestätigt. In einer EKG-Substudie mit verblindeten manuellen EKG-Messungen (N=52) ergab eine Analyse der zentralen Tendenz, dass die mittlere QTcF-Verlängerung maximal 12.3 msec betrug (95% CI: 5.1-19.5 msec, Kleinstquadratmittelwert der Varianzanalyse) und 6 Stunden nach der Einnahme an Tag 1 in Zyklus 2 aufgetreten ist (ein Zyklus: 21 Tage). Alle oberen Grenzwerte des 90% CI bezüglich der Veränderung des Kleinstquadratmittelwerts des QTcF-Intervalls zu allen Zeitpunkten an Tag 1 in Zyklus 2 gegenüber dem Ausgangswert lagen unter 20 msec.

Vor Beginn der Behandlung sollte eine kardiologische Abklärung mit EKG erfolgen. Crizotinib sollte bei Patienten mit bekannter QTc-Verlängerung, mit Prädisposition zu einer QTc-Verlängerung oder unter Medikamenten, die eine solche bekanntermassen auslösen können, mit Vorsicht zur Anwendung kommen. Bei der Verabreichung von Crizotinib an solche Patienten sollten regelmässige Überprüfungen des EKG und der Elektrolyte in Erwägung gezogen werden. Für die Behandlung von Patienten, die eine QTc Verlängerung aufweisen, siehe auch den Abschnitt zur Dosismodifikation (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bradykardie

In klinischen Studien wurde Bradykardie beobachtet, welche normalerweise asymptomatisch war. Die volle Wirkung von Crizotinib auf die Pulsfrequenz zeichnet sich möglicherweise erst nach einigen Behandlungswochen ab. In einer EKG Studie mit 52 Patienten wurde eine Konzentrationswirkungsbeziehung zwischen Crizotinib und Bradykardie festgestellt. Aufgrund eines erhöhten Risikos für symptomatische Bradykardie (Synkope, Schwindel, Hypotonie) soll die gleichzeitige Gabe von Crizotinib mit anderen Bradykardie verursachenden Arzneimitteln (z.B. Beta-Blocker, Nicht-Dihydropyridine Kalziumkanalblocker wie Verapamil und Diltiazem, Clonidin, Digoxin) nach Möglichkeit vermieden werden. Es wird empfohlen, die Pulsfrequenz und den Blutdruck monatlich zu überprüfen. Bei asymptomatischer Bradykardie ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei symptomatischer Bradykardie sollte Crizotinib ausgesetzt werden und die Komedikation neu bewertet werden (siehe «Dosismodifikation»).

Herzinsuffizienz

In klinischen Studien mit Crizotinib und während der Beobachtung nach Markteinführung wurde Herzinsuffizienz als schwere, lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende unerwünschte Wirkung berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit oder ohne vorbestehende Herzerkrankungen, die Crizotinib erhalten, sollten im Hinblick auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz (Dyspnoe, Ödem, rasche Gewichtszunahme durch Flüssigkeitsretention) überwacht werden. Eine Unterbrechung der Anwendung, eine Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch muss je nach Bedarf in Betracht gezogen werden, falls solche Symptome beobachtet werden.

Sehstörungen

Sehstörungen inklusive Einschränkung der Sehkraft, Photopsie, Verschwommensehen, Glaskörpertrübungen («Mouches volantes»), Gesichtsfeldausfall und Diplopie traten bei 62.2% der Patienten auf. Gemäss Fragebogen zur Beurteilung der Sehstörungen durch die in klinischen Studien mit Crizotinib behandelten Patienten (VSAQ-ALK) traten die Sehstörungen normalerweise ab der ersten Behandlungswoche auf. Gemäss präklinischen Untersuchungen wird Crizotinib in pigmenthaltigen Geweben gespeichert. Eine ophthalmologische Beurteilung sollte vor Beginn der Behandlung und bei Auftreten von neuen Sehstörungen und einer Verschlechterung in Erwägung gezogen werden.

Gastrointestinale Effekte

Die in klinischen Studien am häufigsten beobachteten gastrointestinalen Ereignisse waren Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und Obstipation. Diese waren in der Regel von mildem bis mässigem Schweregrad, wobei die Häufigkeit nach 3-4 Behandlungswochen abnahm. Die mittlere Zeit bis zum Einsetzen von Übelkeit und Erbrechen war 4 Tage. Die supportiven Massnahmen sollten eine antiemetische Behandlung (z.B. Ondansetron) sowie je nach Bedarf Antidiarrhoika oder Laxantien beinhalten.

Nierenzysten und Beeinträchtigung der Nierenfunktion

In klinischen Studien mit Xalkori wurden bei 50 von 1669 Patienten (3%) komplizierte Nierenzysten beobachtet. Es gab keine Berichte über relevante anormale Urinanalysen oder Beeinträchtigung der Nierenfunktion, es wurde jedoch bei einigen Patienten eine lokale Ausdehnung der Nierenzyste über die Nierenoberfläche hinaus beobachtet. Bei Patienten, welche Nierenzysten entwickeln, sollten regelmässige Kontrollen mittels bildgebender Verfahren und Urinanalysen in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten in klinischen Studien mit Crizotinib wurden ein Anstieg der Kreatininwerte im Blut und reduzierte Kreatinin-Clearance beobachtet (eGFR-Veränderungen Grad 4: 3%, Grad 5: <1%; siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, die Nierenfunktion vor Beginn und während der Behandlung mit Crizotinib regelmässig zu prüfen, dies insbesondere bei älteren Patienten und mit speziellem Augenmerk auf Patienten mit Risikofaktoren oder Nierenfunktionsstörungen in der Vorgeschichte.

Fertilität

Crizotinib kann die Fortpflanzungsfähigkeit und Fruchtbarkeit bei Menschen beeinträchtigen. Daher sollten mit dem Patienten vor Beginn einer Behandlung mit Crizotinib Strategien zur Erhaltung der Fruchtbarkeit besprochen werden (siehe «Präklinische Daten»).

Interaktionen

Crizotinib ist ein Substrat von CYP3A4/5 und ein moderater Inhibitor von CYP3A. Zudem ist Crizotinib ein P-gp Inhibitor.

Einfluss von Crizotinib auf andere Arzneimittel

Gleichzeitige Verabreichung von Crizotinib und CYP3A Substraten

Bei Komedikation von Midazolam mit Crizotinib 250 mg zweimal täglich betrug die AUC von Midazolam nach oraler Gabe das 3.7-fache (90% CI: 2.63-5.07) im Vergleich zur AUC nach alleiniger Gabe von Midazolam.

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Crizotinib in Kombination mit Arzneimitteln, die vorwiegend durch CYP3A metabolisiert werden, insbesondere bei CYP3A-Substraten, die einen engen therapeutischen Index aufweisen wie zum Beispiel Alfentanil, Ciclosporin, Fentanyl, Chinidin*, Sirolimus und Tacrolimus (*In der Schweiz nicht zugelassen).

Eine Komedikation von Crizotinib mit CYP3A-Substraten mit engem therapeutischem Index, die mit lebensbedrohlichen Arrhythmien assoziiert werden, sollte vermieden werden. Dazu gehören unter anderem Dihydroergotamin, Ergotamin, Pimozid*, Astemizol*, Cisaprid* und Terfenadin* (*In der Schweiz nicht zugelassen).

Gleichzeitige Verabreichung mit CYP2B6 Substraten

In-vitro ist Crizotinib ein CYP2B6-Inhibitor und kann daher möglicherweise die Plasmakonzentration von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die vorwiegend durch CYP2B6 metabolisiert werden, erhöhen (z.B. Bupropion, Efavirenz und (S)-Ketamin).

Gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die Substrate von Transportern sind

Bei der Anwendung von Crizotinib in Kombination mit Arzneimitteln, bei welchen P-gp eine überragende Rolle in der Disposition spielt, ist Vorsicht geboten (z.B. Digoxin).

Crizotinib ist in-vitro ein Inhibitor von OCT1 und OCT2 und kann daher möglicherweise die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen, welche Substrate von OCT1 oder OCT2 sind.

In-vitro Studien zeigen, dass Crizotinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor der hepatischen Transportproteine (OATP1B1, OATP1B3), der renalen Transportproteine (OAT1, OAT3) oder der Gallensalz-Exportpumpe (BSEP) ist.

Einfluss von anderen Arzneimitteln auf Crizotinib

Gleichzeitige Verabreichung von Crizotinib und CYP3A Inhibitoren

Bei Verabreichung von 150 mg Crizotinib mit Ketoconazol (200 mg zweimal täglich), einem starken CYP3A Inhibitor waren die AUCinf und Cmax für Crizotinib um das 3.2-fache bzw. 1.4-fache im Vergleich zur Verabreichung von Crizotinib ohne Ketoconazol erhöht.

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A Inhibitoren wie Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon*, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin*, Troleandomycin* und Voriconazol (*in der Schweiz nicht zugelassen) sollte vermieden werden. Auch Grapefruit oder Grapefruitsaft kann die Plasmakonzentration von Crizotinib erhöhen und sollte vermieden werden.

Gleichzeitige Verabreichung von Crizotinib und CYP3A Induktoren

Bei Verabreichung von Crizotinib (250 mg zweimal täglich) mit Rifampin (600 mg einmal täglich), einem starken CYP3A Induktor, war die Steady State AUCtau und Cmax von Crizotinib um 84% bzw. 79% reduziert.

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A Induktoren wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampin und Johanniskraut sollte vermieden werden.

Gleichzeitige Verabreichung von Crizotinib und Arzneimitteln, welche den Magensaft-pH erhöhen

Die Wasserlöslichkeit von Crizotinib ist pH-abhängig, wobei ein niedriger (saurer) pH die Löslichkeit erhöht. Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg Crizotinib im Anschluss an eine 5-tägige Behandlung mit Esomeprazol 40 mg einmal täglich war die Crizotinibexposition (AUCinf) um ca. 10% reduziert, Cmax blieb unverändert. Die Veränderung der Gesamtexposition war nicht klinisch relevant. Eine Anpassung der Dosierung bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, welche den Magensaft-pH erhöhen (wie z.B. Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptor Antagonisten oder Antazida), ist daher nicht notwendig.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Crizotinib bei schwangeren Frauen vor. Crizotinib kann bei Verabreichung an Schwangere aufgrund des Wirkmechanismus zu einer Schädigung des Fötus führen.

In tierexperimentellen Studien wurde Reproduktionstoxizität, aber keine Teratogenität beobachtet (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Gebärfähige Frauen respektive Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sollten während der Therapie und während mindestens 90 Tagen nach Therapie-Ende geeignete Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden.

Crizotinib darf während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig. In diesem Falle oder wenn eine Patientin oder die Partnerin eines Patienten während der Therapie schwanger wird, sollten die Patientin bzw. die Partnerin auf das potentielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Crizotinib und seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden. Die Anwendung während der Stillzeit wird daher nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden keine Untersuchungen durchgeführt. Patienten sind darauf hinzuweisen, dass während der Behandlung mit Crizotinib Sehstörungen, Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Die hier wiedergegebenen Daten beziehen sich auf die Crizotinib-Exposition von 1669 Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC in den randomisierten Phase 3 Studien 1007 oder 1014, oder in den einarmigen Studien 1001 oder 1005 (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Diese Patienten erhielten eine Startdosis von 250 mg zweimal täglich.

Die mediane Behandlungsdauer mit Crizotinib in Studie 1014 betrug 47 Wochen bei Patienten im Crizotinib-Arm (n=171) und 23 Wochen bei Crossover Patienten (n=109). In Studie 1007 (n=172) betrug sie 48 Wochen, in Studie 1001 (n=154) 57 Wochen und in Studie 1005 (n=1063) 45 Wochen.

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen waren Hepatotoxizität, ILD/Pneumonitis und QT Intervall Verlängerungen. Sehr häufig beobachtete unerwünschte Wirkungen (≥25%) waren Sehstörungen (62%), Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Ödeme, Obstipation, Erhöhung der Transaminasen, verminderter Appetit, Erschöpfung, Schwindel und Neuropathie.

Aufgrund von unerwünschten Wirkungen unabhängig von der Kausalität wurden bei insgesamt 15% der Patienten Dosisreduktionen vorgenommen, bei 44% kam es zu einer Unterbrechung der Therapie. Bei 18% der Patienten wurde die Behandlung permanent abgebrochen.

Nachfolgend sind im klinischen Studienprogramm unter Therapie aufgetretene, unerwünschte Wirkungen aufgelistet, unabhängig von der Kausalität, geordnet nach Organklasse und gewichtet nach Häufigkeitsgrad, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% und <10%), gelegentlich (≥0.1% und <1%), selten (≥0.01% und <0.1%), sehr selten (<0.01%).

Blut- und Lymphsystem

Sehr häufig: Neutropenie (21.9%; einschliesslich febrile Neutropenie, Neutropenie, verminderte Neutrophilenzahl), Leukopenie (14.8%; einschliesslich Leukopenie, verminderte Leukozytenzahl).

Häufig: Lymphopenie, Thrombozytopenie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: verminderter Appetit (29.8%).

Nervensystem

Sehr häufig: Schwindel (25.2%; einschliesslich Gleichgewichtsstörungen, Schwindel, orthostatischer Schwindel, Präsynkope), Neuropathie (25.1%; einschliesslich brennendes Gefühl, Dysästhesie, Ameisenlaufen, Gangstörungen, Hyperästhesie, Hypästhesie, Hypotonus, motorische Dysfunktion, Muskelatrophie, Muskelschwäche, Neuralgie, Neuritis, periphere Neuropathie, Neurotoxizität, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorimotorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Fibularisparalyse, Polyneuropathie, Gefühlsstörungen), brennendes Gefühl auf der Haut, Dysgeusie (21.1%).

Augen

Sehr häufig: Sehstörungen (62.2%; einschliesslich Diplopie, Halosehen, Photophobie, Photopsie, Verschwommensehen, reduzierte Sehschärfe, abnormal helles Sehen, Gesichtsfeldausfall, eingeschränkte Sehkraft, Glaskörpertrübung). Die Sehstörungen traten im Allgemeinen erstmalig in der ersten Woche der Anwendung auf. Sie traten an 4-7 Tagen pro Woche auf, dauerten bis zu einer Minute und hatten keinen oder geringfügigen Einfluss auf die alltäglichen Tätigkeiten der Patienten.

Herz

Sehr häufig: Bradykardie (12.3%; einschliesslich Bradykardie, erniedrigte Herzfrequenz, Sinusbradykardie).

Häufig: Herzinsuffizienz (einschliesslich Herzinsuffizienz, dekompensierte Herzinsuffizienz, verminderte Ejektionsfraktion, linksventrikuläre Dysfunktion, Lungenödem), QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, Synkope.

Atmungsorgane

Häufig: Interstitielle Lungenerkrankung (einschliesslich akutes Atemnotsyndrom, Alveolitis, interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (56.5%), Diarrhoe (54.3%), Erbrechen (50.7%), Obstipation (43.1%).

Häufig: Ösophageale Störungen (einschliesslich Dysphagie, epigastrische Beschwerden, gastroösophageale Refluxerkrankung, Odynophagie, ösophageale Obstruktion, ösophageale Schmerzen, ösophagealer Spasmus, ösophageales Ulkus, Ösophagitis, Refluxösophagitis), Dyspepsie.

Leber und Galle

Sehr häufig: erhöhte Transaminasen (32.0%; einschliesslich Erhöhung der Alaninaminotransferase 28.8% [Grad 3 7.5%, Grad 4 1.6%], Aspartataminotransferase 22.1% [Grad 3 3.7%, Grad 4 0.5%], Gammaglutamyltransferase, Leberenzyme; abnormale Leberfunktion, abnormaler Leberfunktionstest, Erhöhung der Transaminasen).

Häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase [Grad 3-4 1.0%].

Gelegentlich: Leberversagen.

Haut

Sehr häufig: Ausschlag (12.8%).

Nieren- und Harnwege

Häufig: Komplizierte Nierenzyste (einschliesslich Nierenabszess, Nierenzyste, Nierenzystenblutung, Nierenzysteninfektion), Anstieg der Kreatininwerte im Blut/reduzierte Kreatinin-Clearance.

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Ödeme (48.8%; einschliesslich Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, lokale Schwellungen, lokalisiertes Ödem, Ödem, peripheres Ödem, periorbitales Ödem), Erschöpfung (29.8%), Asthenie (13.5%).

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Herzinsuffizienz

Im Rahmen von klinischen Studien (n=1669) hatten 19 Patienten (1.1%), die mit Crizotinib behandelt wurden, eine Herzinsuffizienz jeglichen Grades, 8 Patienten (0.5%) hatten Grad 3 oder 4, und 3 Patienten (0.2%) einen tödlichen Verlauf (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nierenwerte

Bei Patienten mit ALK-positivem NSCLC sank die geschätze glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) nach zwei Behandlungswochen von einem Median bei Baseline von 96.42 ml/min/1.73 m² (n=1681) auf einen Median von 80.23 ml/min/1.73 m² (n=1499). Die mediane eGFR schien von der 12. Behandlungswoche (78.06 ml/min/1.73 m², n=1338) bis zur 104. Behandlungswoche (75.45 ml/min/1.73 m², n=315) relativ stabil und erholte sich 28 Tage nach der letzten Crizotinib-Dosis auf 83.02 ml/min/1.73 m² (n=123). Veränderungen der eGFR vom Grade 4 (15 bis <30 ml/min/1.73 m²) wurden bei 3% und vom Grad 5 (<15 ml/min/1.73 m²) bei <1% der Patienten beobachtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Die Behandlung einer Überdosierung mit Crizotinib sollte die üblichen allgemeinen unterstützenden Massnahmen beinhalten. Es existiert kein Antidot für Crizotinib.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE16

Wirkungsmechanismus

Crizotinib ist ein selektiver, niedermolekularer Inhibitor der ALK Rezeptor Tyrosinkinase (RTK) und ihrer onkogenen Varianten (d.h. ALK Fusionsprodukte und ausgewählte ALK Mutationen). Crizotinib ist darüber hinaus ein Inhibitor der Hepatocyte Growth Factor Rezeptor (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) und Recepteur d'Origine Nantais (RON) RTKs. Crizotinib inhibiert die Proliferation von Tumorzelllinien, die ALK Fusionsprodukte (inklusive EML4-ALK und NPM-ALK), ROS1 Fusionsprodukte oder eine Amplifikation des ALK oder MET Genlokus aufweisen und zeigte bei Mäusen, die ALK Fusionsprotein exprimierende Tumorxenografte trugen, eine antitumorale Wirksamkeit.

Pädiatrie

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Klinische Wirksamkeit

ALK-positiver NSCLC

Erstlinienbehandlung

A8081014

Die Anwendung von Crizotinib als Monotherapie zur systemischen Erstlinienbehandlung von ALK-positivem fortgeschrittenen NSCLC mit oder ohne Hirnmetastasen wurde in einer offenen, multizentrischen, multinationalen randomisierten Phase-3-Studie (1014; n=343) untersucht.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival, PFS) gemäss RECIST, ermittelt durch eine unabhängige zentrale radiologische Beurteilung (independent radiology review, IRR). Sekundäre Endpunkte waren u.a. die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), die Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DR), das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS), die Zeit bis zur intrakranialen Progression (Intracranial Time to Progression, IC-TTP) und die Patienteneinschätzung (Patient-Reported Outcomes, PRO).

Mit Crizotinib 250 mg zweimal täglich wurden n=171 Patienten behandelt, und im Vergleichsarm n=91 mit Pemetrexed 500 mg/m2 kombiniert mit Cisplatin 75 mg/m2 respektive n=78 kombiniert mit Carboplatin mit angestrebtem AUC-Wert von 5 oder 6 mg/ml min i.v. alle 21 Tage für maximal 6 Zyklen. Drei der 343 randomisierten Patienten erhielten keine Behandlung (1 im Crizotinib-Arm, 2 im Chemotherapie-Arm).

Die mediane Behandlungsdauer betrug 47 Wochen im Crizotinib-Arm und 18 Wochen im Vergleichsarm.

Wenn der Patient noch klinisch profitierte, konnte die Crizotinib-Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes auch nach Progression fortgesetzt werden.

Patienten aus dem Kontrollarm konnten beim Vorliegen einer Progression auf Crizotinib wechseln. Dies war bei insgesamt 120 (70%) der Patienten der Fall (109 Patienten durch Crossover, 11 Patienten in einer Folgetherapie).

Im primären Endpunkt PFS zeigte sich für Crizotinib ein signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm mit medianem PFS von 10.9 Monaten vs. 7.0 Monaten (HR 0.45, (95% CI: 0.35, 0.60; p<0.0001). Bei Pemetrexed/Cisplatin betrug das mediane PFS 6.9 Monate und bei Pemetrexed/Carboplatin 7.0 Monate.

Das mediane TTP (Time to Progression) betrug 13.6 Monate im Crizotinib-Arm vs. 7.0 Monate im Chemotherapie-Arm (HR 0.44, 95% CI: 0.34, 0.58; p<0.0001).

Die ORR betrug 74% in der Crizotinib- vs. 45% in der Vergleichsgruppe, die mediane DR betrug 11.3 Monate im Crizotinib-Arm vs. 5.3 Monate im Chemotherapie-Arm.

Die mediane Zeit bis zur vom Patienten berichteten (PRO) Verschlechterung (Time to Deterioration, TTD) von Brustschmerzen, Dyspnoe oder Husten war im Crizotinib Arm mit 2.1 Monaten (95% CI: 0.8 Mt, 4.2 Mt) signifikant länger als im Vergleichsarm mit 0.5 Monaten (95% CI: 0.4 Mt, 0.7 Mt).

Die Daten für das Gesamtüberleben (OS) (HR 0.82, 95% CI 0.54-1.26) waren zum Zeitpunkt der Hauptanalyse der Studie A8081014 noch nicht aussagekräftig.

Wirksamkeit bei Patienten ohne Hirnmetastasen bei Baseline und bei Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen bei Baseline

Bei Patienten ohne Hirnmetastasen bei Baseline betrug das mediane PFS 11.1 Monate im Crizotinib-Arm (n=132) vs. 7.2 Monate im Chemotherapie-Arm (n=131), (HR 0.51, 95% CI 0.38, 0.69; P<0.0001), während bei Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen bei Baseline das mediane PFS 9.0 Monate im Crizotinib-Arm (n=39) und 4.0 Monate im Chemotherapie-Arm (n=40) betrug (HR 0.40, 95% CI 0.23, 0.69; p=0.0004).

Bei Patienten ohne Hirnmetastasen bei Baseline betrug das mediane TTP 13.7 Monate im Crizotinib-Arm und 8.1 Monate im Chemotherapie-Arm (HR 0.44, 95% CI 0.32, 0.61; p<0.0001), während bei Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen bei Baseline das mediane TTP für Patienten im Crizotinib-Arm 10 Monate und im Chemotherapie-Arm 5.4 Monate betrug (HR 0.41, 95% CI 0.23, 0.73; p=0.0010).

Das mediane IC-TTP bei Patienten ohne Hirnmetastasen bei Baseline war zum Zeitpunkt der Hauptanalyse in beiden Armen noch nicht erreicht (HR 0.69, 95% CI: 0.33, 1.45; p=0.1617). Bei Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen bei Baseline betrug das mediane IC-TTP 15.7 Monate im Crizotinib-Arm vs. 12.5 Monate im Chemotherapie-Arm (HR 0.45, 95% CI 0.19, 1.07; 1-sided p-value=0.0315).

Systemisch vorbehandelte Patienten

Unkontrollierte Phase II Studien

Die Anwendung von Crizotinib als Monotherapie zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem ALK-positivem NSCLC mit oder ohne Hirnmetastasen wurde in zwei multizentrischen, nicht kontrollierten Studien (Studien A8081001 und A8081005) untersucht. Die in die Studien eingeschlossenen Patienten waren mit systemischen Therapien vorbehandelt, mit Ausnahme von 16 Patienten in Studie 1001 und 3 Patienten in Studie 1005, die keine vorgängige systemische Therapie gegen eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung erhalten hatten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war in beiden Studien die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) gemäss RECIST. Sekundäre Endpunkte waren u.a. die Zeit bis zum Tumoransprechen (Time to Tumor Response, TTR) und die Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DR). Die Patienten wurden mit 250 mg Crizotinib zweimal täglich behandelt.

A8081001

Zum Zeitpunkt des Data-Cutoff waren in Studie 1001 119 Patienten mit ALK-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC eingeschlossen. Die mediane Behandlungsdauer betrug 32 Wochen.

Es gab zwei Fälle mit komplettem Ansprechen und 69 mit partiellem Ansprechen, woraus sich eine ORR von 61% ergibt. Die mediane Ansprechdauer betrug 48.1 Wochen.

A8081005

In Studie 1005 musste bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC vor Einschluss in die Studie ein ALK-positiver Tumor nachgewiesen werden, was bei den meisten Patienten mittels FISH erfolgte.

Zum Zeitpunkt des Data-Cutoff wurden in Studie 1005 934 Patienten mit ALK-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC mit Crizotinib behandelt. Die mediane Behandlungsdauer betrug 23 Wochen.

Wenn die Nutzen/Risiko-Bewertung eine Fortsetzung der Behandlung rechtfertigte, konnten Patienten nach Ermessen des behandelnden Arztes auch nach dem Zeitpunkt der RECIST-definierten Progression weiterbehandelt werden. 77 von 106 (73%) Patienten setzten die Behandlung für mindestens 3 Wochen nach objektiver Progression fort.

765 Patienten aus Studie 1005 waren sowohl auswertbar in Bezug auf das Ansprechen als auch mit dem gleichen FISH Assay wie in Studie 1007 identifiziert. Es gab 8 Fälle mit komplettem Ansprechen und 357 mit partiellem Ansprechen, woraus sich eine ORR von 48% ergibt. Die mediane Ansprechdauer betrug 47.3 Wochen.

Kontrollierte Phase III Studien

A8081007 (Daten bei Erstzulassung noch nicht vorliegend)

In einer offenen, multizentrischen, multinationalen Phase-3-Studie (1007) wurden 347 vorbehandelte Patienten mit ALK-positiver NSCLC randomisiert.

Mit Crizotinib 250 mg zweimal täglich wurden n=172 Patienten und im Vergleichsarm mit Pemetrexed 500 mg/m2 n=99 respektive Docetaxel 75 mg/m2 n=72 i.v. alle 21 Tage behandelt. Vier der randomisierten Patienten erhielten keine Behandlung.

Die mediane Behandlungsdauer betrug 31 Wochen im Crizotinib-Arm und 12 Wochen im Vergleichsarm.

Wenn der Patient noch klinisch profitierte, konnte die Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes auch nach Progression fortgesetzt werden.

Im primären Endpunkt PFS zeigte sich für Crizotinib ein signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm mit medianem PFS von 7.7 Monaten vs. 3.0 Monaten (HR 0.487, (95% CI: 0.371, 0.638; p<0.0001). Bei Pemetrexed betrug das mediane PFS 4.2 Monate und bei Docetaxel 2.6 Monate.

Die ORR betrug 65% in der Crizotinib- vs. 20% in der Vergleichsgruppe.

Die Daten für das Gesamtüberleben (OS) waren zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht aussagekräftig.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Von den 171 mit Crizotinib behandelten Patienten in der randomisierten Phase 3 Studie 1014 waren 22 (13%) und von den 109 Crossover Patienten aus dem Chemotherapie Arm, die mit Crizotinib behandelt wurden, 26 (24%) ≥65 Jahre. Von den 172 mit Crizotinib behandelten Patienten in der randomisierten Phase 3 Studie 1007 waren 27 (16%) ≥65 Jahre. Von den 154 Patienten in Studie 1001 waren 22 (14%) ≥65 Jahre. Von den 1063 Patienten in Studie1005 waren 173 (16%) ≥65 Jahre. Die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen war vergleichbar bei Patienten unter und über 65 Jahren, mit Ausnahme von Ödem und Obstipation, welche in Studie 1014 häufiger bei Patienten ≥65 Jahre berichtet wurden. Im Vergleich zu jüngeren Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet.

Pharmakokinetik

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Crizotinib beträgt nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 250 mg 43% (Bereich: 32-66%). Die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration beträgt vier bis sechs Stunden. Unter zweimal täglicher Verabreichung von 250 mg Crizotinib wird der Steady State innerhalb von 15 Tagen erreicht, mit einer medianen Akkumulationsrate von 4.8.

Bei Einnahme einer fettreichen Mahlzeit waren die AUCinf und Cmax von Crizotinib um ungefähr 14% reduziert, was als klinisch nicht relevant erachtet wird.

Distribution

Das Verteilungsvolumen (Vss) nach i.v. Verabreichung einer 50 mg Dosis beträgt 1772 l, was auf eine extensive Verteilung vom Plasma in das Gewebe hinweist.

Die Plasmaproteinbindung von Crizotinib beträgt beim Menschen 91% und ist unabhängig von der Arzneimittelkonzentration. In vitro Untersuchungen deuten darauf hin, dass es sich bei Crizotinib um ein Substrat des P-Glycoproteins (P-gp) handelt, somit ist eine Passage der Bluthirnschranke unter normalen Verhältnissen wenig wahrscheinlich. Das Konzentrationsverhältnis zwischen Blut und Plasma ist etwa 1.

Metabolismus

Crizotinib wird in der Leber und hauptsächlich über CYP3A4/5 metabolisiert. Die Hauptkomponente im Plasma ist unverändertes Crizotinib. Die primären metabolischen Pfade sind die Oxidation des Piperidinrings zu Crizotinib Lactam und die O-Dealkylierung. Weitere Metaboliten entstehen durch Glucuronidierung und Sulfatierung (Sekundärmetabolismus).

Elimination

Unverändertes Crizotinib war die Hauptkomponente in den Faeces (53% der verabreichten Dosis). Im Urin war der Anteil der unveränderten Muttersubstanz 2.3%.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Crizotinib wird weitgehend in der Leber metabolisiert, daher ist im Falle einer Leberinsuffizienz eine erhöhte Plasmakonzentration von Crizotinib zu erwarten. Crizotinib wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Patienten mit Erhöhungen der AST oder ALT >2.5× ULN bzw. mit einer durch die Grunderkrankung verursachten Erhöhung >5× ULN oder bei Erhöhung des Gesamtbilirubins >1.5× ULN waren aus den klinischen Studien ausgeschlossen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Erhöhung der Crizotinib-Exposition war bei Patienten mit leichter und mässiger Niereninsuffizienz gering (5-15%). Populations­-pharmako­kinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss der Kreatininclearance auf die Pharmakokinetik. Daher ist bei Patienten mit leichter oder mässiger Niereninsuffizienz keine Anpassung der Startdosierung notwendig.

Bei Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (CLKR <30 ml/min), welche keine Peritoneal- oder Hämodialyse benötigen, erhöhte sich im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion nach einer Einmaldosis von 250 mg Crizotinib die AUC um 79% und Cmax um 34%. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (ohne Peritoneal- oder Hämodialyse) wird eine Anpassung der Dosis empfohlen (siehe «Dosismodifikation»).

Alter, Geschlecht, Körpergewicht

Eine populations-pharmakokinetische Analyse der Studien 1001, 1005 und 1007 zeigte, dass Alter (siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Klinische Wirksamkeit – Ältere Patienten»), Geschlecht oder Körpergewicht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Crizotinib haben.

Ethnische Zugehörigkeit

Eine populations-pharmakokinetische Analyse der Studien 1001, 1005 und 1007 zeigte, dass die vorausgesagte AUC (95% CI) im Steady State für Crizotinib bei asiatischen Patienten (n=523) 23-37% höher war als bei nicht-asiatischen Patienten (n=691).

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Untersuchungen in vitro und in vivo haben für Crizotinib die Möglichkeit hämodynamischer und cardiovaskulärer funktionaler Folgen aufgezeigt. Crizotinib wurde als gemischter Ionenkanalblocker von hERG (IC20 135 ng/ml) und von Kalziumionenkanälen identifiziert. In einer Studie bei anästhesierten Hunden wurden bei ≥84 ng/ml respektive 164 ng/ml (2- und 4-faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen) eine Reduktion der Herzfrequenz und des diastolischen Blutdrucks beobachtet. Zudem wurden eine Erhöhung des linksventrikulären enddiastolischen Drucks, eine Verlängerung der QRS und PR Intervalle bei ≥84 ng/ml (2-faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen), und eine Verringerung der myokardialen Kontraktilität bei 164 ng/ml (4-faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen) beobachtet.

Genotoxizität

Im Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test) in vitro zeigte Crizotinib kein mutagenes Potential. Im Mikronukleustest an Ovarialzellkulturen des chinesischen Hamsters in vitro und im Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten in vitro war Crizotinib aneugen. Bei zytotoxischen Konzentrationen konnte eine geringe Zunahme von strukturellen chromatischen Aberrationen in humanen Lymphozyten festgestellt werden. Im Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten in vivo wurde bei sehr hohen Dosen (250 mg/kg/Tag, entsprechend dem 4-fachen der AUC beim Menschen bei empfohlener Dosierung), eine Zunahme von Mikronuklei festgestellt.

Kanzerogenität

Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität von Crizotinib durchgeführt.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

Es wurden keine spezifischen Studien bei Tieren zur Beurteilung der Auswirkungen auf die Fertilität durchgeführt. Im männlichen Reproduktionsstrakt von Ratten, denen während 28 Tagen ≥50 mg/kg/Tag verabreicht wurden (ungefähr äquivalent der humanen klinischen Exposition basierend auf der AUC), wurde u.a. eine testikuläre pachytäne Spermatozytendegeneration beobachtet. Im weiblichen Reproduktionsstrakt von Ratten, welche während drei Tagen 500 mg/kg/Tag erhielten, kam es u.a. zu Einzelzellnekrosen von ovariellen Follikeln.

In trächtigen Ratten und Kaninchen wurde keine teratogene Wirkung für Crizotinib gezeigt. Bei Ratten und Kaninchen wurde bei 200 mg/kg/Tag respektive 60 mg/kg/Tag (ungefähr äquivalent der humanen Exposition bezogen auf die AUC) ein reduziertes fötales Körpergewicht beobachtet.

Es wurden mit Crizotinib keine prä- und postnatalen Entwicklungsstudien durchgeführt.

Knochenwachstum

Bei unreifen Ratten wurde unter einer einmal täglichen Gabe von 150 mg/kg/Tag während 28 Tagen (entsprechend etwa der 3-fachen klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC) eine verminderte Knochenbildung der wachsenden langen Röhrenknochen beobachtet. Andere Toxizitäten, die für pädiatrische Patienten potentiell von Wichtigkeit sein könnten, wurden an juvenilen Tieren nicht untersucht.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

62131 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Mai 2016.

LLD V019

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