Oracea Kaps 40 Mg 56 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Doxycyclinum ut D. monohydricum.

Hilfsstoffe: Color.: E104, E129, E132, E133; Excip. pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung.

1 Hartkapsel enthält 40 mg Doxycyclin (als Monohydrat), wovon 30 mg in einer schnell freisetzenden Form und 10 mg in einer retardiert freisetzenden Form vorliegen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Oracea ist angezeigt zur Reduktion papulopustulöser Läsionen bei erwachsenen Patienten mit Rosazea im Gesicht (Gesichtsrose).

Dosierung/Anwendung

Erwachsene einschliesslich älterer Menschen

Die Tagesdosis beträgt 40 mg (1 Kapsel). Die Kapsel sollte am Morgen, nüchtern, mit ausreichend Wasser und in aufrechter Körperhaltung im Sitzen oder im Stehen eingenommen werden, um das Risiko ösophagealer Irritationen und Ulzerationen zu reduzieren (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Patienten sollten nach 6 Wochen einer erneuten Beurteilung unterzogen werden. Bei ausbleibender Wirkung ist eine Beendigung der Behandlung in Betracht zu ziehen. In klinischen Studien wurden die Patienten über 16 Wochen behandelt. Nach Beendigung der Behandlung und 4-wöchiger Nachbeobachtung traten tendenziell erneut Läsionen auf. Daher wird empfohlen, die Patienten 4 Wochen nach Behandlungsende erneut einer Beurteilung zu unterziehen.

Nierenfunktionseinschränkung

Bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktionseinschränkung

Oracea ist bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung oder solchen, die potentiell hepatotoxische Arzneimittel erhalten, mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Doxycyclin ist bei Kindern unter 12 Jahren kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere Tetracycline oder einen der sonstigen Bestandteile.

Kleinkinder und Kinder bis 12 Jahre.

Schwangerschaft (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Eine Begleitbehandlung mit oralen Retinoiden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Patienten mit einer bekannten Achlorhydrie oder solche mit Verdacht auf eine Achlorhydrie, oder Patienten, bei denen ein operativer Eingriff mit Anlage einer Passageumgehung des Duodenums vorgenommen wurde, dürfen Doxycyclin nicht erhalten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Oracea enthält Doxycyclin in einer Formulierung, mit der entzündungshemmende Plasmaspiegel erreicht werden, welche bei den meisten Keimen unterhalb des antimikrobiell wirksamen Schwellenwertes liegen. Oracea darf nicht zur Behandlung von Infektionen angewendet werden, die durch bekannte oder vermutete Doxycyclin-empfindliche Erreger hervorgerufen werden.

Feste Darreichungsformen von Tetracyclinen können Irritationen oder Ulzerationen des Ösophagus hervorrufen. Zur Vermeidung solcher Irritationen und Ulzerationen sollte das Arzneimittel mit einer ausreichenden Menge Flüssigkeit (Wasser) und in aufrechter Körperhaltung im Sitzen oder im Stehen eingenommen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Obgleich während der klinischen Studien zu Oracea kein Überwachsen durch opportunistische Mikroorganismen wie Hefen beobachtet wurde, kann die Therapie mit Tetracyclinen in höheren Dosen zu einem Überwachsen mit nicht empfindlichen Mikroorganismen einschliesslich Pilzen führen. Obwohl dies in klinischen Studien zu Oracea nicht beobachtet wurde, kann die Anwendung von Tetracyclinen in höheren Dosen die Inzidenz einer vaginalen Candidiasis erhöhen. Oracea sollte bei Patienten mit einer anamnestisch bekannten Prädisposition für eine Candidiasis mit Vorsicht angewendet werden. Wird eine Superinfektion vermutet, sollten entsprechende Massnahmen ergriffen werden, unter anderem ist auch die Beendigung der Behandlung mit Oracea in Erwägung zu ziehen

Die Blutspiegel von Doxycyclin bei mit Oracea behandelten Patienten sind niedriger als die von mit herkömmlichen antimikrobiell wirksamen Formulierungen von Doxycyclin behandelten Patienten. Da jedoch keine Daten zur Unbedenklichkeit der Anwendung bei Leberfunktionsstörungen in dieser niedrigen Dosierung vorliegen, sollte die Anwendung von Oracea bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen oder Patienten, die potentiell hepatotoxische Arzneimittel erhalten, mit Vorsicht erfolgen. Die antianabole Wirkung von Tetracyclinen kann eine Erhöhung des Blut-Harnstoff-Stickstoffs (BUN) hervorrufen. Aus den bislang durchgeführten Studien geht hervor, dass dies unter der Anwendung von Doxycyclin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht auftritt.

Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit Myasthenia gravis, bei denen das Risiko für eine Verschlimmerung der Erkrankung besteht.

Bei einigen Patienten wurde während der Einnahme von Tetracyclinen, einschliesslich Doxycyclin, eine Photosensibilisierung beobachtet. Bei diesen Patienten entsteht nach Sonnen- oder Ultraviolettbestrahlung ein ausgeprägter Sonnenbrand, selten auch mit Beteiligung der Nägel (Nagelablösung und -verfärbung). Die Patienten sollten über diese Tetracyclin-Reaktion informiert werden.

Die Patienten sind anzuhalten, ausgedehnte Sonnenbäder oder Bestrahlungen mit künstlichem UV-Licht unter der Einnahme von Doxycyclin zu vermeiden und die Behandlung bei Auftreten von phototoxischen Reaktionen (z.B. Hautausschläge etc.) zu beenden. Die Anwendung eines Sonnenschutzmittels oder eines Sunblockers sollte in Betracht gezogen werden. Bei ersten Anzeichen einer Lichtüberempfindlichkeit sollte die Behandlung beendet werden.

Die Behandlung mit höheren Dosen von Tetracyclinen ist assoziiert mit dem Auftreten von resistenten Darmbakterien wie Enterokokken und Enterobakterien. Obgleich dies während klinischer Studien mit niedrig dosiertem Doxycyclin (40 mg/Tag) nicht beobachtet wurde, kann das Risiko einer Resistenzentwicklung in der normalen Mikroflora bei mit Oracea behandelten Patienten nicht ausgeschlossen werden.

Wie bei der Anwendung von antimikrobiell wirksamen Arzneimitteln im Allgemeinen besteht ein Risiko für die Entwicklung einer pseudomembranösen Kolitis durch die Behandlung mit Doxycyclin. Entwickelt sich während der Behandlung mit Oracea eine Diarrhö, ist an die Möglichkeit einer pseudomembranösen Kolitis zu denken und eine entsprechende Therapie einzuleiten. Dies kann das Absetzen von Doxycyclin und die Einleitung einer spezifischen antibiotischen Therapie beinhalten. Peristaltikhemmende Mittel dürfen in dieser Situation nicht angewendet werden.

Oracea sollte bei Patienten mit okulären Manifestationsformen der Rosazea (wie Rosazea ocularis und/oder Blepharitis/Entzündung der Meibom-Drüsen) nicht angewendet werden, da die für diese Population verfügbaren Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit begrenzt sind. Wenn diese Manifestationen während der Behandlung auftreten, sollte Oracea abgesetzt und der Patient an einen Ophthalmologen überwiesen werden.

Beim Menschen kann die Anwendung von Tetracyclinen während der Zahnentwicklung eine bleibende Verfärbung der Zähne (gelb-grau-braun) hervorrufen. Diese Reaktion tritt häufiger unter der langfristigen Anwendung des Arzneimittels auf, wurde aber auch nach wiederholten kurzzeitigen Behandlungszyklen beobachtet. Auch eine Schmelzhypoplasie wurde berichtet. Doxycyclin bildet ebenso wie andere Tetracycline einen stabilen Kalziumkomplex in knochenbildenden Geweben. Bei Frühgeborenen, die orale Tetracycline in Dosen von 25 mg/kg alle 6 Stunden erhalten hatten, wurde in verzögertes Fibulawachstum beobachtet. Es konnte gezeigt werden, dass diese Erscheinung nach Absetzen des Arzneimittels reversibel ist.

Nach Verabreichung therapeutischer Dosen von Doxycyclin wurde bei Kleinkindern eine Vorwölbung der Fontanellen und bei Erwachsenen eine gutartige intrakraniale Hypertonie beobachtet. Diese Symptome bildeten sich nach Absetzen des Arzneimittels rasch zurück.

Die orale Gabe von Doxycyclin hatte bei männlichen und weiblichen Sprague-Dawley-Ratten negative Auswirkungen auf die Fertilität und die Reproduktivität (siehe «Präklinische Daten»); die Wirkung von Oracea auf die Fertilität des Menschen ist unbekannt.

Im Fall einer schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktion (z.B. Anaphylaxie) müssen die Behandlung mit Oracea sofort beendet und die üblichen Notfallmassnahmen ergriffen werden (z.B. Verabreichung von Anthistaminika, Kortikosteroiden, Sympathikomimetika sowie, falls erforderlich, künstliche Beatmung).

Patienten mit einer seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Insuffizienz sollten diese Arzneimittel nicht einnehmen.

Die Drucktinte auf der Kapselhülle enthält Allurarot-Aluminium-Komplex (E129); dieser Farbstoff kann allergische Reaktionen hervorrufen. Patientinnen und Pateinten, die auf Azofarbstoffe, Acetylsalicylsäure sowie Rheuma- und Schmerzmittel (Prostaglandinhemmer) überempfindlich reagieren, sollen Oracea nicht anwenden.

Interaktionen

Untenstehende Empfehlungen im Hinblick auf potentielle Wechselwirkungen zwischen Doxycyclin und anderen Arzneimitteln basieren auf Erfahrungen, die mit höheren Dosen gemacht wurden, wie sie im Allgemeinen in antimikrobiell wirksamen Doxycyclin-Formulierungen zur Anwendung kommen, nicht jedoch mit Oracea. Allerdings liegt zum aktuellen Zeitpunkt noch nicht ausreichend Datenmaterial vor, um sicher sein zu können, dass die für höhere Dosen von Doxycyclin beschriebenen Wechselwirkungen nicht auch bei der Anwendung von Oracea auftreten können.

Wechselwirkungen, die Doxycyclin betreffen

Die Resorption von Doxycyclin aus dem Gastrointestinaltrakt kann durch bi- oder trivalente Ionen wie Aluminium, Zink, Kalzium (vorkommend z.B. in Milch, Milchprodukten und kalziumhaltigen Fruchtsäften), Magnesium (vorkommend z.B. in Antazida) oder durch Eisenpräparate, Aktivkohle, Cholestyramin, Bismut, Chelate und Sucralfat gehemmt werden. Daher sollten solche Arzneimittel oder Nahrungsmittel frühestens 2 bis 3 Stunden nach der Einnahme von Doxycyclin eingenommen bzw. verzehrt werden.

Arzneimittel, die den gastralen pH-Wert erhöhen, können die Aufnahme von Doxycyclin beeinträchtigen und sollten daher frühestens 2 Stunden nach der Einnahme von Doxycyclin angewendet werden.

Quinapril kann die Resorption von Doxycyclin aufgrund des hohen Magnesiumgehalts von Quinapril-Tabletten vermindern.

Rifampicin, Barbiturate, Carbamazepin, Diphenylhydantoin, Primidon, Phenytoin und chronischer Alkoholmissbrauch können den Abbau von Doxycyclin aufgrund der Enzyminduktion in der Leber beschleunigen und damit dessen Halbwertszeit verkürzen. Dies kann subtherapeutische Doxycyclin-Konzentrationen zur Folge haben.

Die begleitende Gabe von Cyclosporin kann die Halbwertszeit von Doxycyclin verkürzen und die toxische Wirkung des Immunsuppressivums erhöhen.

Die gleichzeitige Anwendung von Theophyllin und Tetracyclinen kann das Vorkommen von Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt erhöhen.

Wechselwirkungen, die andere Arzneimittel betreffen

Die begleitende Einnahme wird nicht empfohlen

-Wenn Doxycyclin kurz vor, während oder nach Behandlungszyklen mit Isotretinoin verabreicht wird, besteht die Möglichkeit einer gegenseitigen Wirkungsverstärkung der Arzneimittel, die zu einem reversiblen intrakraniellen Liquordruckanstieg (intrakranielle Hypertonie) führen kann. Eine begleitende Gabe sollte daher vermieden werden.

-Bakteriostatisch wirkende Arzneimittel wie Doxycyclin können die bakterizide Wirkung von Penicillin und Betalaktam-Antibiotika beeinträchtigen. Es ist daher ratsam, Doxycyclin und Betalaktam-Antibiotika nicht kombiniert anzuwenden.

Sonstige Wechselwirkungen

Für die kombinierte Anwendung von Tetracyclinen und Methoxyfluran liegen Berichte über Nierentoxizität mit tödlichem Ausgang vor.

Es konnte gezeigt werden, dass Doxycyclin die blutzuckersenkende Wirkung oraler Antidiabetika vom Sulfonylharnstoff-Typ verstärkt. Bei Verabreichung von Doxycyclin in Kombination mit diesen Arzneimitteln müssen die Blutzuckerspiegel kontrolliert und erforderlichenfalls die Dosen der Sulfonylharnstoffe reduziert werden.

Es konnte gezeigt werden, dass Doxycyclin die Prothrombinaktivität im Plasma unterdrückt und damit die Wirkung von Antikoagulanzien vom Dicumarol-Typ verstärkt. Bei kombinierter Anwendung mit diesen Mitteln müssen die Gerinnungsparameter einschliesslich INR kontrolliert und erforderlichenfalls die Dosen der Antikoagulanzien reduziert werden. Dabei ist dann auch an die Möglichkeit eines erhöhten Risikos für Blutungsereignisse zu denken.

Parallel zu oralen Kontrazeptiva angewendete Tetracycline haben in einigen wenigen Fällen zu einer Durchbruchblutung bzw. zu einer Schwangerschaft geführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine kontrollierten klinischen Studien an schwangeren Frauen vor.

Tierexperimentelle Studien haben keine teratogenen Wirkungen gezeigt.

Daten über eine begrenzte Anzahl von exponierten Schwangeren lassen nicht darauf schliessen, dass Doxycyclin zu spezifischen Fehlbildungen führt.

Die Verabreichung von Tetracyclinen während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenons kann bei den Nachkommen eine bleibende Verfärbung der Milchzähne verursachen. Daher ist Doxycyclin während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenons kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Während des ersten Schwangerschaftstrimenons darf Doxycyclin nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich.

Stillzeit

Bei stillenden Frauen gehen Tetracycline in geringer Konzentration in die Muttermilch über und deshalb wird eine Anwendung während der Stillzeit nicht empfohlen. Die Gabe von Doxycyclin kann eine Zahnverfärbung und verzögertes Knochenwachstum beim Säugling verursachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnamen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von Oracea auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht, jedoch können sehr selten unter Doxycyclin-Therapie unerwünschte Wirkungen (vgl. entsprechende Rubrik) auftreten, die diese Fähigkeiten teilweise schwer beeinträchtigen (z.B. benigne, intrakraniale Hypertonie, Doppelbilder, Kopfschmerzen etc.).

Unerwünschte Wirkungen

In den Placebo-kontrollierten Pivotalstudien zu Oracea bei Rosazea wurden 269 Patienten mit Oracea 40 mg einmal täglich und 268 Patienten mit Placebo über 16 Wochen behandelt. Gastrointestinale Nebenwirkungen traten insgesamt bei einem grösseren Anteil der mit Oracea behandelten Patienten (13,4%) als bei den mit Placebo behandelten Patienten (8,6%) auf. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei mit Oracea behandelten Patienten, d.h. solche, die unter der Behandlung mit Oracea mit einer Häufigkeit von ≥3% auftraten und deren Häufigkeit mindestens 1% höher war als unter der Behandlung mit dem Placebo, waren Nasopharyngitis, Diarrhö und Hypertonie.

In der untenstehenden Tabelle sind die in den klinischen Pivotalstudien unter der Behandlung mit Oracea aufgetretenen Nebenwirkungen aufgeführt, d.h. diejenigen Nebenwirkungen, für die die Häufigkeit unter der Behandlung mit Oracea höher war als die Häufigkeit unter der Behandlung mit dem Placebo (um ≥1%).

Die für die Antibiotika-Wirkstoffklasse der Tetracycline berichteten Nebenwirkungen sind im Anschluss an die Tabelle aufgeführt. Die verwendeten Häufigkeitsangaben sind:

Sehr häufig (≥1/10).

Häufig (≥1/100 bis <1/10).

Gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100).

Selten (≥1/10'000 bis <1/1'000).

Sehr selten (<1/10'000).

Nebenwirkungen¹ von Oracea in Placebo-kontrollierten Pivotalstudien bei Rosazea

(Systemorganklasse gemäss MedDRA-System):

Infektionen

Häufig: Nasopharyngitis, Sinusitis, Pilzinfektion.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Angstzustände.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Sinuskopfschmerzen.

Gefässe

Häufig: Hypertonie.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Diarrhö, Oberbauchschmerzen, Mundtrockenheit.

Muskelskelettsystem

Häufig: Rückenschmerzen.

Allgemeine Störungen

Häufig: Schmerzen.

Untersuchungen

Häufig: ASAT erhöht, Blutdruck erhöht, LDH im Blut erhöht, Blutzucker erhöht.

¹ Definiert als unerwünschte Wirkungen, die unter der Behandlung mit Oracea häufiger (um mindestens 1%) auftraten als unter der Behandlung mit Placebo.

In der Nachmarktuntersuchung von Oracea wurde über benigne intrakranielle Hypertonie und Kopfschmerzen berichtet (Häufigkeit unbekannt, da diese auf der Basis der vorliegenden Daten nicht beurteilt werden kann).

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden bei Patienten unter einer Tetracyclin-Therapie beobachtet:

Infektionen

Sehr selten: Anogenitale Candidiasis.

Blut- und Lymphsystem

Gelegentlich: Blutgerinnungsstörung und Hämaturie.

Selten: Thrombozytopenie, Neutropenie, Eosinophilie. Einige seltene Fälle von Lymphozytopenien, Lymphadenopathien, atypische Lymphozyten und toxische Granulationen der Granulozyten wurden bei bestimmten Tetracyclinen, darunter auch bei Doxycyclin, beobachtet.

Sehr selten: Hämolytische Anämie.

Immunsystem

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich anaphylaktischer Schock, anaphylaktoide Purpura, Anaphylaxie oder anaphylaktoide Reaktion (die sich mit anderen Überempfindlichkeitssymptomen wie Hypotonie, Tachykardie, peripheres Ödem, Dyspnoe zeigen können). Es wurden auch einige Fälle einer Serumkrankheit bei Patienten berichtet, die mit Tetrazyklinen, hierunter auch Doxycyclin, behandelt wurden.

Innerhalb der Tetracyclin-Gruppe besteht eine komplette Kreuzallergie.

Endokrine Störungen

Sehr selten: Unter der langfristigen Anwendung von Tetracyclinen wurden braun-schwarze mikroskopisch nachweisbare Verfärbungen des Schilddrüsengewebes berichtet, wobei die Schilddrüsenfunktion normal blieb.

Nervensystem

Selten: Benigne intrakranielle Hypertonie bei Erwachsenen.

Sehr selten: Fontanellenwölbung bei Kleinkindern.

Bei ersten Anzeichen für eine Erhöhung des intrakraniellen Drucks (Symptome wie Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Doppelbilder können erste Hinweise sein) sollte die Behandlung beendet werden. Diese Erscheinungen bildeten sich nach Absetzen des Arzneimittels rasch wieder zurück.

Parästhesien, Unruhe und Angstzustände, veränderter Geschmack, Verlust der Geruchs- und Geschmacksempfindung (welche nur in einigen Fällen und auch nur teilweise reversible waren) wurden bei Patienten berichtet, die mit Tetracyclinen, hierunter auch, Doxycyclin behandelt wurden.

Ohr und Innenohr

Selten: Tinnitus.

Herz

Selten: Perikarditis.

Gefässe

Selten: Gesichtsrötung.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Glossitis, Erbrechen, Diarrhö, Anorexie, Schluckbeschwerden, Rachenschleimhautentzündung, schwarze Haarzunge.

Selten: Dysphagie, Enterokolitis. Fälle von Ösophagitis und ösophagealen Ulzerationen wurden meist bei Patienten berichtet, die Doxycyclinhyclat in Kapselform erhalten hatten. Die meisten dieser Patienten nahmen das Arzneimittel unmittelbar vor dem Zubettgehen ein. Abdominalschmerzen, Dyspepsie, pseudomembranöse Colitis, C. difficile-Diarrhö sowie entzündliche Veränderungen in der Anogenitalregion, deren Ursache oft ein übermässiges Wachstum von Candida-Stämmen ist.

Leber und Galle

Selten: Hepatotoxizität, abnorme Leberfunktion, Hepatitis.

Haut

Selten: Makulopapulöse und erythematöse Hautausschläge, Lichtempfindlichkeit der Haut (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Urtikaria.

Sehr selten: Exfoliative Dermatitis, angioneurotisches Ödem, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Photo-Onycholysis.

Atemwege

Gelegentlich: Heiserkeit.

Muskelskelettsystem

Sehr selten: Exazerbation eines systemischen Lupus erythematodes.

Niere und Harnwege

Selten: Erhöhter Blutharnstoff (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Nierenschädigung (z.B. interstitielle Nephritis, akutes Nierenversagen und Anurie).

Das Auftreten der für die Substanzklasse der Tetracycline typischen Nebenwirkungen ist unter der Behandlung mit Oracea aufgrund der reduzierten Dosis und der relativ niedrigen Plasmaspiegel weniger wahrscheinlich. Jedoch sollte der Kliniker stets an die Möglichkeit des Auftretens von Nebenwirkungen denken und die Patienten daraufhin überwachen.

Oracea kann Überempflindlichkeitsreaktionen der Haut- und Atmungsorgane hervorrufen, insbesondere bei Patientinnen oder Patienten mit Asthma, Nesselfieber (chronischer Urtikaria) oder mit Überempfindlichkeit auf Acetylsalicylsäure und andere Rheuma- und Schmerzmittel.

Überdosierung

Symptome

Bislang wurde keine signifikante akute Toxizität nach oraler Einzelgabe multipler therapeutischer Dosen von Doxycyclin beschrieben. Bei einer Überdosierung besteht jedoch das Risiko einer Schädigung des Leber- und Nierenparenchyms sowie einer Pankreatitis.

Behandlung

Die übliche Dosis von Oracea liegt bei weniger als der Hälfte der üblicherweise in der antimikrobiellen Therapie angewendeten Doxycyclin-Dosis. Daher sollte der Kliniker daran denken, dass eine Überdosierung in vielen Fällen eher Blutkonzentrationen hervorrufen wird, die innerhalb des therapeutischen Bereichs für die antimikrobielle Behandlung liegen, für den durch umfangreiches Datenmaterial die Unbedenklichkeit der Anwendung bereits gesichert ist. In diesen Fällen wird empfohlen, den Patienten unter Beobachtung zu stellen.

Bei einer erheblichen Überdosierung müssen die Behandlung mit Doxycyclin unverzüglich beendet und entsprechende Massnahmen zur Linderung der Symptome ergriffen werden.

Die weitere Resorption von noch nicht aufgenommenem Doxycyclin über den Darm sollte durch die Gabe von Magnesium oder kalziumhaltigen Antazida zur Bildung nicht resorbierbarer Chelatkomplexe mit Doxycyclin minimiert werden. Eine Magenspülung kann in Erwägung gezogen werden.

Eine Dialyse hat keinen Einfluss auf die Serumhalbwertszeit von Doxycyclin und würde daher in der Behandlung einer Überdosierung keinen Nutzen bringen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01AA02

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Tetracycline.

Wirkmechanismus: Die Pathophysiologie der entzündlichen Läsionen der Rosazea ist unbekannt und möglicherweise teilweise die Manifestation eines Neutrophilen-vermittelten Prozesses. Es konnte gezeigt werden, dass Doxycyclin die Aktivität von Neutrophilen hemmt, ebenso wie die verschiedenen proinflammatorischen Reaktionen einschliesslich solcher, die mit Phospholipase A2, endogenem Stickoxid und Interleukin-6 assoziiert sind. Die klinische Signifikanz dieser Erkenntnisse ist nicht bekannt.

Die Plasmakonzentration von Doxycyclin nach der Verabreichung von Oracea liegt unter dem Spiegel, der für die Hemmung von üblicherweise mit bakteriellen Erkrankungen assoziierten Mikroorganismen benötigt wird.

Mikrobiologische in vivo-Studien, bei denen eine gleiche Wirkstoffexposition über 6 bis 18 Monate zur Anwendung kam, konnten keine Effekte auf die vorherrschende bakterielle Flora nachweisen, die aus der Mundhöhle, der Hautoberfläche, dem Intestinaltrakt und der Scheide entnommen wurden. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die langfristige Anwendung von Oracea möglicherweise zum Auftreten von resistenten Darmbakterien wie Enterobakterien und Enterokokken sowie zur Anreicherung von Resistenzgenen führt.

Oracea wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, 16-wöchigen Pivotalstudien bei 537 Patienten mit Rosazea (mit 10 bis 40 Papeln und Pusteln, und zwei oder weniger Knoten) untersucht. In beiden Studien war der mittlere Rückgang der Gesamtzahl der entzündlichen Läsionen in der mit Oracea behandelten Gruppe signifikant grösser als in der Placebo-Gruppe.

Mittlerer Rückgang der Gesamtzahl der entzündlichen Läsionen von Studienbeginn bis Woche 16:

Studie 1

Oracea

40 mg

(n=127)

Placebo

(n=124)

Studie 2

Oracea

40 mg

(n=142)

Placebo

(n=144)

Läsionen bei Beginn der Behandlung (SD)

19,5

(8,8)

20,3

(10,4)

20,5

(11,7)

21,2

(12,5)

Mittlerer (SD) Rückgang seit Studienbeginn

-11,8

(9,8)

-5,9

(13,9)

-9,5

(9,6)

-4,3

(11,6)

Mittlerer Unterschied zwischen den Gruppen (oberer und unterer Wert des 95% Vertrauensintervalls)

-5,9

(-8,9, -2,9)

-5,2

(-7,7, -2,)

p-Wert1

0,0001

<0,0001

1p-Wert für den Behandlungsunterschied des Rückgangs seit Studienbeginn (Varianzanalyse = ANOVA).

Pharmakokinetik

Absorption

Doxycyclin wird nach der Einnahme fast vollständig resorbiert. Nach der oralen Gabe von Oracea betrugen die mittleren Plasmakonzentrationen 510 ng/ml nach einer Einmalgabe und 600 ng/ml im Steady-State (Tag 7). Die maximalen Plasmaspiegel wurden im Allgemeinen 2 bis 3 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Die gleichzeitige Einnahme zusammen mit einer fett- und eiweissreichen Mahlzeit, die Milchprodukte beinhaltete, reduzierte die Bioverfügbarkeit (Fläche unter der Kurve = AUC) des in Oracea enthaltenen Doxycyclins um etwa 20% und die Spitzenplasmaspiegel um 43%.

Distribution

Doxycyclin wird zu mehr als 90% an Plasmaproteine gebunden und hat ein scheinbares Verteilungsvolumen von 50 l.

Metabolismus

Die metabolischen Hauptabbauwege von Doxycyclin sind bislang nicht ermittelt, aber Enzyminduktoren verkürzen die Halbwertszeit von Doxycyclin.

Elimination

Doxycyclin wird als unveränderte Wirksubstanz über den Urin und den Stuhl ausgeschieden. Zwischen 40% und 60% einer verabreichten Dosis finden sich innerhalb von 92 Stunden im Urin wieder, etwa 30% im Stuhl. Die terminale Eliminationshalbwertzeit von Doxycyclin nach der Verabreichung von Oracea betrug etwa 21 h nach einer Einzeldosis und etwa 23 h im Steady-State.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen

Die Halbwertszeit von Doxycyclin ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion nicht signifikant verändert. Doxycyclin wird durch eine Hämodialyse nicht in erheblichem Masse eliminiert.

Es liegen keine Informationen über die Pharmakokinetik von Doxycyclin bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung vor.

Präklinische Daten

In tierexperimentellen Studien wurden nach wiederholten Gaben von Doxycyclin Hyperpigmentierung der Schilddrüse und Degeneration der Nierentubuli beobachtet. Diese Wirkungen wurden bei 1,5- bis 2-fachen Humanexpositionen gesehen. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unklar.

Doxycyclin war nicht mutagen und lieferte auch keine überzeugenden Hinweise auf eine klastogene Aktivität. In einer Karzinogenitätsstudie wurde bei weiblichen Ratten eine Zunahme gutartiger Tumoren der Brustdrüse (Fibroadenom), des Uterus (Polyp) und der Schilddrüse (C-Zell-Adenom) gesehen.

Bei Ratten riefen Dosen von 50 mg/kg/Tag Doxycyclin einen Rückgang der Progressivgeschwindigkeit der Spermien hervor, hatten jedoch keinen Einfluss auf die Fertilität, weder bei männlichen noch bei weiblichen Tieren, und auch keinen Einfluss auf die Morphologie der Spermien. Bei dieser Dosis wird bei der Ratte eine etwa 4-fache Humanexposition erreicht. Dosierungen von mehr als 50 mg/kg/Tag wirkten sich nachteilig auf die Fertilität und Reproduktionsleistung von Ratten aus. In einer Studie zur peri- bzw. postnatalen Toxizität bei Ratten zeigten sich signifikante Effekte in Dosierungen über 500 mg/kg/Tag. Doxycyclin passiert die Plazenta und Daten aus der Literatur geben Hinweise darauf, dass Tetracycline toxische Wirkungen auf den sich entwickelnden Fetus haben können

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (unterhalb von 30 °C) und vor Licht geschützt, in der Originalverpackung aufbewahren. Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Zulassungsnummer

61686 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Galderma Schweiz AG, 4622 Egerkingen/Schweiz

Stand der Information

Mai 2011

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