Cayston Trockensub 75 Mg C Solv Durchstf 84 Stk

Cayston Trockensub 75 Mg C Solv Durchstf 84 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Aztreonam.

Hilfsstoffe: L-Lysin, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler.

1 Durchstechflasche Cayston enthält 121,7 mg Aztreonam-Lysin (in situ aus 75 mg Aztreonam und 52,5 mg Lysin-Monohydrat hergestellt) als steriles lyophilisiertes Pulver.

1 Ampulle steriles Lösungsmittel enthält 1 ml 0,17% w/v Natriumchlorid.

Nach Rekonstitution des Pulvers mit dem Lösungsmittel enthält die Lösung für den Vernebler 75 mg Aztreonam.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Cayston wird zur suppressiven Behandlung chronischer Lungeninfektionen durch Pseudomonas aeruginosa bei Patienten mit zystischer Fibrose (CF) ab 6 Jahren angewendet.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Einsatz von Antibiotika, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz, sollen beachtet werden.

Dosierung/Anwendung

Die Patienten sollten vor jeder Cayston-Dosis einen Bronchodilatator anwenden. Kurz wirksame Bronchodilatatoren können zwischen 15 Minuten und 4 Stunden und lang wirksame Bronchodilatatoren zwischen 30 Minuten und 12 Stunden vor einer Cayston-Dosis angewendet werden. Bei Patienten, die mehrere, unterschiedliche inhalative Therapien erhalten, wird für die Verabreichung folgende Reihenfolge empfohlen:

  1. Bronchodilatator
  2. Mukolytika
  3. und zuletzt Cayston

Erwachsene

Die empfohlene Dosierung für Erwachsene beträgt 3‑mal 75 mg innerhalb von 24 Stunden über 28 Tage. Zwischen den einzelnen Anwendungen sollte ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Stunden eingehalten werden.

Cayston kann in aufeinanderfolgenden Behandlungszyklen, bestehend aus einem 28‑tägigen Behandlungszeitraum gefolgt von einer 28‑tägigen Behandlungspause, angewendet werden.

Kinder

Cayston wird bei Kindern ab einem Alter von 6 Jahren angewendet. Patienten unter 6 Jahren waren von den klinischen Studien mit Cayston ausgeschlossen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cayston bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht erwiesen. Die Dosierung für Kinder ab einem Alter von 6 Jahren entspricht der Dosierung für erwachsene Patienten. Sie ist weder an das Körpergewicht noch an das Alter angepasst. Zurzeit vorliegende Daten, siehe «Eigenschaften/Wirkungen».

Ältere Patienten

Wenn Cayston älteren Patienten verschrieben werden soll, entspricht die Dosierung derjenigen für Erwachsene.

Nierenfunktionsstörung

Da Aztreonam nachweislich über die Nieren ausgeschieden wird, sollte Cayston bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatinin über dem Zweifachen des oberen Normalwertes) mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich, da die systemische Aztreonamkonzentration nach Inhalation von Cayston sehr niedrig ist (ungefähr 1% der Konzentration nach einer Dosis von 500 mg Aztreonam zur Injektion).

Leberfunktionsstörung

Über die Anwendung von Cayston bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (ALT- oder AST-Werte über dem Fünffachen des oberen Normalwertes) liegen keine Daten vor. Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Art der Anwendung

Cayston ist nur zur Inhalation bestimmt.

Cayston darf nur mit dem Altera-Vernebler und Altera-Aerosolerzeuger, angeschlossen an einen eBase-Controller oder eine eFlow-rapid-Steuerungseinheit, verwendet werden. Für Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung: siehe «Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allergische Reaktionen

Falls eine allergische Reaktion auf Cayston auftritt, ist das Arzneimittel abzusetzen und eine entsprechende Behandlung einzuleiten. Das Auftreten eines Ausschlags kann auf eine allergische Reaktion gegenüber Cayston hindeuten.

Bei Patienten mit einer anamnestisch bekannten Allergie gegenüber Betalactam-Antibiotika wie Penicillinen, Cephalosporinen und/oder Carbapenemen kann eine Kreuzreaktivität auftreten. Laut den im Tierversuch und beim Menschen erhobenen Daten ist das Risiko einer Kreuzreaktivität zwischen Aztreonam und Betalactam-Antibiotika gering. Aztreonam, ein Monobactam, ist nur schwach immunogen. Bei der Verabreichung von Cayston an Patienten mit anamnestisch bekannter Betalactam-Allergie ist Vorsicht geboten.

Über die folgenden seltenen und schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen wurde nach parenteraler Anwendung von Arzneimitteln, die Aztreonam enthalten, berichtet: toxische epidermale Nekrolyse, Anaphylaxie, Purpura, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Urtikaria, Petechien, Pruritus, Schwitzen.

Bronchospasmus

Bronchospasmus (eine akute Verminderung der forcierten exspiratorischen Einsekundenkapazität (FEV1) um ≥15%) stellt eine Komplikation von Aerosoltherapien dar. Nach der Anwendung von Cayston wurde über Bronchospasmus berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten vor jeder Cayston-Dosis einen Bronchodilatator anwenden. Wenn vermutet wird, dass ein Bronchospasmus Teil einer allergischen Reaktion ist, sollten entsprechende Massnahmen ergriffen werden (siehe oben «Allergische Reaktionen»).

Hämoptyse

Die Inhalation vernebelter Lösungen kann einen Hustenreflex auslösen. Die Anwendung von Cayston bei pädiatrischen CF‑Patienten wurde mit Hämoptyse während der Behandlungszyklen assoziiert und könnte die dafür zugrunde liegenden Ursachen verstärkt haben. Die Verabreichung von Cayston bei CF‑Patienten mit aktiver Hämoptyse sollte nur dann erfolgen, wenn der Nutzen der Behandlung das Risiko, weitere Blutungen auszulösen, überwiegt.

Sonstige Vorsichtsmassnahmen

Die Wirksamkeit wurde bei Patienten mit erwarteten FEV1‑Prozentwerten von >75% nicht untersucht. Patienten, bei denen innerhalb der vorhergehenden 2 Jahre Burkholderia cepacia aus dem Sputum isoliert worden war, waren von den klinischen Studien ausgeschlossen.

Aztreonam zur Injektion darf nicht im Altera- oder in anderen Verneblern angewendet werden. Aztreonam zur Injektion wurde nicht für die Inhalation formuliert und enthält Arginin, das zu einer entzündlichen Reaktion in der Lunge führen kann.

Resistenz gegen Aztreonam und andere Antibiotika sowie unter der Behandlung in Erscheinung tretende Mikroorganismen

Die Entwicklung von antibiotikaresistenten P.aeruginosa-Keimen und eine Superinfektion mit anderen pathogenen Keimen sind mögliche Risiken einer Antibiotikatherapie. Die Resistenzentwicklung unter einer Inhalationstherapie mit Aztreonam könnte die verfügbaren Therapiemöglichkeiten während akuter Exazerbationen einschränken. In klinischen Studien mit Cayston wurde eine Abnahme der Empfindlichkeit von P.aeruginosa-Keimen gegen Aztreonam und andere Betalactam-Antibiotika beobachtet: in einer 24‑wöchigen aktiv kontrollierten klinischen Studie zur Cayston-Therapie wurden Erhöhungen der MHK90‑Werte für alle P.aeruginosa-Isolate und der prozentualen Anteile der Patienten mit P.aeruginosa-Keimen mit Resistenz (MHK‑Werte über der parenteralen Empfindlichkeitsgrenze) gegen Aztreonam, gegen mindestens ein Betalactam-Antibiotikum und gegen alle 6 getesteten Betalactam-Antibiotika beobachtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine verminderte Empfindlichkeit von P.aeruginosa-Keimen hatte jedoch keine Aussagekraft für die klinische Wirksamkeit einer Therapie mit Cayston während des Studienzeitraums. Unter den Patienten mit multiresistenten P.aeruginosa-Keimen wurde nach einer Behandlung mit Cayston eine Verbesserung der Atemwegssymptomatik und der Lungenfunktion beobachtet. Das Auftreten einer P.aeruginosa-Resistenz gegen parenteral verabreichtes Aztreonam oder andere Betalactam-Antibiotika könnte mögliche Auswirkungen auf die Behandlung akuter pulmonaler Exazerbationen mit systemischen Antibiotika haben. Bei Patienten, die mehrere Behandlungszyklen mit Cayston erhalten hatten, war im Verlauf der Zeit eine erhöhte Prävalenz von Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA), Methicillin-sensitivem S. aureus (MSSA) sowie von Aspergillus- und Candida-Spezies zu beobachten. In der Literatur wurde über einen Zusammenhang zwischen persistierendem Nachweis von MRSA und einem ungünstigeren klinischen Verlauf berichtet. Während klinischer Studien mit Cayston war ein Nachweis von MRSA nicht mit einer Verschlechterung der Lungenfunktion assoziiert.

Anwendung bei älteren Patienten mit Bronchiektasen

In zwei Studien bei älteren Patienten mit Bronchiektasen und gramnegativen Infektionen der Lunge, aber ohne zystische Fibrose, war keine Wirksamkeit nachweisbar. Dagegen traten in diesen Studien vermehrt unerwünschte Wirkungen, auch schwerwiegende und zum Behandlungsabbruch führende auf.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. In klinischen Studien, in denen Cayston gleichzeitig mit Bronchodilatatoren, Dornase alfa, Pankreasenzymen, Azithromycin, Tobramycin, oralen Kortikosteroiden (weniger als 10 mg täglich/20 mg jeden zweiten Tag) und inhalativen Kortikosteroiden angewendet wurde, fanden sich jedoch keine Hinweise auf Arzneimittel-Interaktionen mit Cayston.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Aztreonam bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen hinsichtlich der Reproduktionstoxizität schliessen (siehe «Präklinische Daten»).

Die systemische Aztreonamkonzentration nach Inhalation von Cayston ist im Vergleich zur Konzentration nach einer Standarddosis von Aztreonam zur Injektion niedrig (ungefähr 1% der Konzentration nach einer Dosis von 500 mg Aztreonam zur Injektion).

Während der Schwangerschaft darf Cayston nicht verwendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Patientin erfordert eine Behandlung mit Aztreonam.

Stillzeit

Nach Verabreichung von Aztreonam zur Injektion wird Aztreonam in sehr geringen Konzentrationen in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Nach Inhalation von Cayston entspricht die systemische Konzentration von Aztreonam ungefähr einem Prozent der Konzentration nach einer Standarddosis von Aztreonam zur Injektion. Daher, und aufgrund der geringen oralen Resorption, dürfte die Aztreonam-Exposition gestillter Kinder, deren Mütter unter Behandlung mit Cayston stehen, äusserst niedrig sein.

Cayston darf während der Stillzeit angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. In Anbetracht des Sicherheitsprofils und des Wirkmechanismus von Cayston ist jedoch nicht mit Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen zu rechnen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen beruht auf den Erfahrungen aus vier klinischen Phase‑3‑Studien mit CF‑Patienten mit chronischer P.aeruginosa-Infektion (n=539) und spontanen Berichten seit der Markteinführung. In zwei placebo-kontrollierten Phase‑3-Studien erhielten die Patienten 75 mg Cayston 2‑mal (69 Patienten) oder 3‑mal (146 Patienten) täglich über einen Zeitraum von 28 Tagen. In einer nicht verblindeten Phase‑3-Folgestudie wurden 274 Patienten mit bis zu neun 28‑tägigen Behandlungszyklen mit 75 mg Cayston 2‑ oder 3‑mal täglich behandelt. In einer aktiv kontrollierten Phase‑3‑Studie erhielten 136 Patienten während der randomisierten Phase bis zu drei 28‑tägige Behandlungszyklen mit 75 mg Cayston 3‑mal täglich; zusätzlich erhielten 65 Patienten in einer nicht verblindeten Verlängerungsphase bis zu drei weitere 28‑tägige Behandlungszyklen.

Die unerwünschten Wirkungen mit einem zumindest möglichen Zusammenhang mit der Behandlung aus klinischen Studien und aus Erfahrungen nach Markteinführung sind im Folgenden nach Organklassen und Häufigkeit gegliedert aufgeführt.

Innerhalb der Häufigkeitskategorien sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeordnet.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000).

Atmungsorgane

Sehr häufig: pfeifendes Atemgeräusch (15%), Husten (58%), pharyngolaryngeale Schmerzen (13%), verstopfte Nase (18%), Dyspnoe (10%).

Häufig: Bronchospasmus, Brustbeschwerden, Rhinorrhoe, Hämoptyse.

Haut

Häufig: Hautausschlag.

Muskelskelettsystem

Häufig: Arthralgie.

Gelegentlich: Gelenkschwellung.

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Pyrexie (12%).

Untersuchungen

Häufig: verminderte Werte bei Lungenfunktionstests.

Über die folgenden seltenen und schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen wurde nach parenteraler Anwendung von Arzneimitteln, die Aztreonam enthalten, berichtet: toxische epidermale Nekrolyse, Anaphylaxie, Purpura, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Urtikaria, Petechien, Pruritus, Schwitzen.

Kinder und Jugendliche

Insgesamt 137 pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren mit chronischer P.aeruginosa-Infektion und erwarteten FEV1‑Prozentwerten von ≤75% erhielten Cayston in klinischen Phase‑2- und Phase‑3-Studien (6‑12 Jahre, n=35; 13‑17 Jahre, n=102).

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren wurde eine erhöhte Inzidenzrate von Fieber im Vergleich zu erwachsenen Patienten beobachtet.

Überdosierung

Es wurden keine unerwünschten Wirkungen identifiziert, die speziell mit einer Überdosierung von Cayston assoziiert waren. Da die Aztreonamkonzentration im Plasma nach Anwendung von Cayston (75 mg) bei etwa 0,6 μg/ml liegt – im Vergleich zu Serumspiegeln von 54 μg/ml nach Anwendung von Aztreonam zur Injektion (500 mg) –, ist im Fall einer Überdosierung von Cayston nicht mit Sicherheitsproblemen zu rechnen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01DF01

Wirkungsmechanismus

Aztreonam zeigt Invitro-Aktivität bei gram-negativen aeroben Erregern einschliesslich P. aeruginosa. Aztreonam bindet an penicillinbindende Proteine empfindlicher Bakterien, was zur Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese mit nachfolgender Filamentbildung und Zelllyse führt.

Resistenzmechanismen

Zu einem Verlust der Empfindlichkeit gegen Aztreonam bei CF‑Patienten mit P.aeruginosa-Infektion kommt es entweder aufgrund der Selektion von Stämmen mit Mutationen, die auf dem Chromosom lokalisiert sind, oder seltener durch Erwerb von Plasmid/Integron-vermittelten Genen.

Bekannte Mechanismen einer durch Mutation chromosomaler Gene vermittelten Resistenz gegen Aztreonam umfassen: Hyperexpression der Klasse‑C-Betalactamase AmpC und Hochregulierung der Effluxpumpe MexAB‑OprM. Der bekannte Mechanismus einer durch Generwerb vermittelten Resistenz gegen Aztreonam beinhaltet den Erwerb von Betalactamasen mit erweitertem Spektrum (extended spectrum beta-lactam enzymes, ESBLs), die den viergliedrigen stickstoffhaltigen Aztreonamring hydrolysieren.

ESBLs aus den Betalactamase-Klassen A, B und D können über eine Aktivität gegen Aztreonam verfügen. Klasse‑A-Betalactamasen, die Berichten zufolge Aztreonam hydrolysieren, umfassen den VEB‑Typ (vorwiegend Südostasien), den PER‑Typ (Türkei) sowie die GES‑ und IBC‑Typen (Frankreich, Griechenland und Südafrika). Selten wurde über Organismen mit Metallo-Betalactamasen (MBL), Klasse B, berichtet, die gegen Aztreonam resistent waren: VIM‑5 (K. pneumoniae und P. aeruginosa - Türkei), VIM‑6 (P. putida - Singapur) und VIM‑7 (P. aeruginosa - USA). Es ist jedoch möglich, dass diese Organismen multiple Resistenzmechanismen exprimierten und daher nicht eine MBL für die beobachtete Resistenz gegen Aztreonam verantwortlich war. Es gibt seltene Berichte über Klasse‑D-Betalactamasen aus klinischen P.aeruginosa-Isolaten, OXA‑11 (Türkei) und OXA‑45 (USA), die Aztreonam hydrolysieren.

Mikrobiologie

Eine einzige Sputumprobe eines CF‑Patienten kann mehrere Isolate von P. aeruginosa enthalten, und die einzelnen Isolate können eine unterschiedlich starke Invitro-Empfindlichkeit gegenüber Aztreonam aufweisen. Die im Rahmen der parenteralen Aztreonam-Therapie eingesetzten Methoden zur Invitro-Testung der antimikrobiellen Empfindlichkeit können auch bei der Beurteilung der Empfindlichkeit der bei CF‑Patienten isolierten P. aeruginosa eingesetzt werden.

In den placebo-kontrollierten Phase‑3-Studien mit Cayston lagen die lokalen Aztreonamkonzentrationen im Allgemeinen über den MHK-Werten von Aztreonam für P. aeruginosa, unabhängig vom Grad der Empfindlichkeit von P. aeruginosa.

Eine Behandlung mit bis zu neun 28‑tägigen Zyklen mit 75 mg Cayston 3‑mal täglich führte zu einer klinisch bedeutsamen Verbesserung der Atemwegssymptomatik und der Lungenfunktion sowie einer Abnahme der Dichte der koloniebildenden Einheiten von P.aeruginosa-Keimen im Sputum: es wurden keine Erhöhungen der MHK50 (±2 Verdünnungsstufen) für P. aeruginosa beobachtet, wohingegen die MHK90 zeitweise auf das 4‑fache des initialen MHK‑Werts anstieg. In einer 24‑wöchigen aktiv kontrollierten klinischen Studie zur Cayston-Therapie wurden keine Erhöhungen der MHK50 (±2 Verdünnungsstufen) für P. aeruginosa beobachtet, wohingegen die MHK90 auf das 4‑fache des initialen MHK-Werts anstieg. Am Ende der Studie stieg der prozentuale Anteil der Patienten mit MHK-Werten von Aztreonam für P. aeruginosa über die parenterale Empfindlichkeitsgrenze (>8 µg/ml) von 34% bei Studienbeginn auf 49%. Der prozentuale Anteil der Patienten mit resistenten P.aeruginosa-Keimen gegen mindestens ein Betalactam-Antibiotikum nahm von 56% bei Studienbeginn auf 67% zu. Der prozentuale Anteil der Patienten mit resistenten P.aeruginosa-Keimen gegen alle 6 getesteten Betalactam-Antibiotika nahm vom Ausgangswert von 13% auf 18% zu. Es besteht ein Risiko, dass P.aeruginosa-Isolate bei Patienten unter Behandlung mit Cayston eine Resistenz gegen Aztreonam oder andere Betalactam-Antibiotika entwickeln. Das Auftreten einer P.aeruginosa-Resistenz gegen parenteral verabreichtes Aztreonam und andere Betalactam-Antibiotika könnte mögliche Auswirkungen auf die Behandlung akuter pulmonaler Exazerbationen mit systemischen Antibiotika haben. Allerdings wurden nach der Behandlung mit Cayston unter den Patienten mit Aztreonam-empfindlichen oder ‑resistenten P.aeruginosa-Isolaten vergleichbare Verbesserungen der Lungenfunktion festgestellt.

In Studien mit bis zu neun 28‑tägigen Zyklen einer Cayston-Therapie zeigte sich keine klinisch signifikante Zunahme bei der Isolierung anderer Gram‑negativer respiratorischer Pathogene (Burkholderia-Spezies, Stenotrophomonas maltophilia und Alcaligenes-Spezies) während dieser Behandlung. Während der 6‑monatigen randomisierten Phase der Studie GS‑US‑205‑0110 wurden bei mit Cayston behandelten Patienten unter der Behandlung aufgetretene Isolate von MSSA und MRSA häufiger beobachtet als bei mit Tobramycin Lösung für einen Vernebler (Tobramycin Nebuliser Solution, TNS) behandelten Patienten. Die Mehrzahl der unter der Behandlung nachgewiesenen Isolate trat nur intermittierend auf. Ein unter der Behandlung persistierender Nachweis von MSSA (definiert als Abwesenheit beim Screening/bei Studienbeginn, dann anwesend an drei oder mehr anschliessenden, aufeinanderfolgenden Vorstellungen) erfolgte bei 6% der mit Cayston behandelten Patienten im Vergleich zu 3% der mit TNS behandelten Patienten. Ein unter der Behandlung intermittierender Nachweis von MRSA erfolgte bei 7% der mit Cayston behandelten Patienten im Vergleich zu 1% der mit TNS behandelten Patienten. Ein unter der Behandlung persistierender Nachweis von MRSA erfolgte bei 3% der mit Cayston behandelten Patienten im Vergleich zu keinem der mit TNS behandelten Patienten. In der Literatur wurde über einen Zusammenhang zwischen persistierendem Nachweis von MRSA und schwereren Krankheitsverläufen sowie einer erhöhten Mortalität berichtet. Während klinischer Studien mit Cayston war ein Nachweis von MRSA nicht mit einer Verschlechterung der Lungenfunktion assoziiert.

Klinische Wirksamkeit

Cayston wurde in einer randomisierten, aktiv kontrollierten, multizentrischen Studie (GS‑US‑205‑0110) über drei 28‑tägige Behandlungszyklen mit TNS verglichen. In dieser Studie teilnehmende Patienten in Europa, die mindestens 1 Behandlungszyklus mit Cayston oder TNS während der randomisierten Phase beendet hatten, konnten anschliessend in einer nicht verblindeten Verlängerungsphase bis zu drei weitere 28‑tägige Behandlungszyklen mit Cayston erhalten. Die Einschlusskriterien waren: CF, erwartete FEV1‑Prozentwerte von ≤75%, stabile Lungenerkrankung, eine kürzlich positive P.aeruginosa-Kultur aus dem Sputum, sowie eine vorangegangene Behandlung mit vernebelten Antibiotika ohne bekannte Arzneimittelunverträglichkeiten.

In zwei randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten, multizentrischen Studien (CP‑AI‑005 und CP‑AI‑007) wurde Cayston über einen Behandlungszeitraum von 28 Tagen (ein Zyklus) untersucht. Die an diesen Studien teilnehmenden Patienten konnten anschliessend in einer nicht verblindeten Folgestudie (CP‑AI‑006) Mehrfachzyklen von Cayston erhalten. Die Einschlusskriterien waren: CF, mit einem erwarteten FEV1‑Prozentwert bei Studienbeginn zwischen 25% und 75%, sowie eine chronische Lungeninfektion mit P. aeruginosa. Insgesamt wurden in diesen Studien 539 Patienten (78% Erwachsene) behandelt. In den Studien wurde das Altera-Vernebler-System verwendet, um Cayston zu verabreichen.

GSUS2050110

In Studie GS‑US‑205‑0110 wurden 268 Patienten mit CF und chronischer Lungeninfektionen durch P. aeruginosa randomisiert. Diese erhielten Cayston (n=136) oder TNS (n=132). 59 pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren wurden in die Studie eingeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Cayston (75 mg) 3‑mal täglich oder TNS (300 mg) 2‑mal täglich inhalativ verabreicht. Die Behandlung erfolgte in drei Behandlungszyklen, auf jeden 28‑tägigen Therapiezyklus folgte eine 28‑tägige Behandlungspause. Die ko-primären Endpunkte waren der Nachweis der Nicht-Unterlegenheit von Cayston gegenüber TNS bezüglich der relativen Veränderung der erwarteten FEV1‑Prozentwerte bei Studienbeginn bis Tag 28 und die Überlegenheit von Cayston gegenüber TNS in Bezug auf die absolute Veränderung der erwarteten FEV1‑Prozentwerte bei Studienbeginn über drei Behandlungszyklen (der Durchschnitt der absoluten Veränderung der erwarteten FEV1‑Prozentwerte wurde am Ende eines jeden Behandlungszyklus ermittelt).

Das adjustierte Mittel der prozentualen Veränderung der erwarteten FEV1‑Prozentwerte ab Studienbeginn bis Tag 28 betrug 8,35 in der Cayston- und 0,55 in der TNS-Gruppe (Differenz nach Behandlung: 7,80; p=0,0001; 95%‑KI: 3,86, 11,73). Das adjustierte Mittel der absoluten Veränderung der erwarteten FEV1‑Prozentwerte bei Studienbeginn über drei Behandlungszyklen betrug 2,05 in der Cayston- und ‑0,66 in der TNS-Gruppe (Differenz nach Behandlung: 2,70; p=0,0023; 95%‑KI: 0,98, 4,43). Bei den Patienten unter der Behandlung mit Cayston wurde im Vergleich zu Patienten unter der Behandlung mit TNS eine längere Zeit bis zum Bedarf von i.v. Antipseudomonas-Antibiotika aufgrund von respiratorischen Ereignissen festgestellt (p=0,0025). Die Kaplan-Meier-Werte für diese Ereignisrate nach 24 Wochen lagen bei 36% bei den mit Cayston behandelten Patienten und bei 54% bei den mit TNS behandelten Patienten. Des Weiteren wiesen die mit Cayston behandelten Patienten weniger Krankenhauseinweisungen aufgrund von respiratorischen Ereignissen auf als die mit TNS behandelten Patienten (40 versus 58; p=0,044), sowie weniger respiratorische Ereignisse, die eine Anwendung von i.v. oder inhalativen Antipseudomonas-Antibiotika erforderlich machten (84 versus 121; p=0,004). Auch zeigten die mit Cayston behandelten Patienten im Vergleich zu den mit TNS behandelten Patienten über drei Behandlungszyklen stärkere Verbesserungen der Mittelwerte bei den CFQ‑R Scores für die Atemwegssymptomatik (6,30 versus 2,17; p=0,019).

In der kleinen Subgruppe mit Patienten, die in den vorangegangenen 12 Monaten über weniger als 84 Tage inhalatives Tobramycin erhalten hatten (n=40), war die Verbesserung der Lungenfunktion nach 28 Tagen sowie über drei 28‑tägige Behandlungszyklen bei den mit Cayston behandelten Patienten numerisch kleiner als bei den mit TNS behandelten Patienten.

CPAI007

In Studie CP‑AI‑007 wurden 164 (überwiegend) erwachsene und pädiatrische Patienten eingeschlossen, die im Verhältnis 1:1 randomisiert wurden. Verglichen wurde die dreimal tägliche Gabe von inhaliertem Cayston 75 mg (80 Patienten) mit Placebo (84 Patienten) über einen Zeitraum von 28 Tagen (ein Zyklus). Mindestens 28 Tage vor der Behandlung mit der Studienmedikation durften die Patienten keine Antipseudomonas-Antibiotika erhalten.

Bei den Patienten, die einen Cayston-Behandlungszyklus erhalten hatten, kam es zwischen Studienbeginn und Tag 28 zu einer signifikanten Verbesserung der Lungenfunktion und der Atemwegssymptomatik.

CPAI005

In Studie CP‑AI‑005 wurden 246 (überwiegend) erwachsene und pädiatrische Patienten eingeschlossen. Alle Patienten erhielten zweimal täglich 300 mg TNS für vier Wochen, bevor sie direkt im Anschluss für 28 Tage entweder Cayston oder Placebo jeweils zwei- oder dreimal täglich erhielten. Die Patienten führten ihre Basis-Medikation, einschliesslich Makrolid-Antibiotika, fort. Die Patienten wurden randomisiert im Verhältnis 2:2:1:1 für die Behandlung mit Cayston 75 mg, zwei- oder dreimal täglich, oder mit einem volumen-angepassten inhalativen Placebo, zwei- oder dreimal täglich über einen Zeitraum von 28 Tagen, jeweils nach einer einleitenden, nicht verblindeten Vorbehandlung mit TNS.

Bei den 66 Patienten, die einen Zyklus mit dreimal täglich 75 mg Cayston erhalten hatten, führte die Behandlung mit Cayston zu einer signifikanten Verbesserung der Lungenfunktion und der Atemwegssymptomatik an Tag 28.

CPAI006

Die Studie CP‑AI‑006 war eine nicht verblindete Folgestudie der Studien CP‑AI‑005 und CP‑AI‑007 zur Evaluation der Sicherheit einer wiederholten Exposition gegenüber Cayston sowie des Effektes auf die krankheitsbezogenen Endpunkte über mehrfache 28‑tägige Zyklen. Die Patienten erhielten Cayston in derselben Häufigkeit (zwei- oder dreimal täglich) wie in den randomisierten Studien mit Cayston oder Placebo. Die Patienten führten ihre Basis-Medikation fort, und, falls erforderlich, wurden zusätzlich Antibiotika bei der Mehrzahl der Patienten zur Behandlung einer Exazerbation verabreicht. Auf jeden 28‑tägigen Zyklus mit Cayston folgte eine 28‑tägige Behandlungspause. Über die neun 28‑tägigen Therapiezyklen zeigte sich unter Behandlung eine tendenzielle Verbesserung bei den Messungen der Lungenfunktion (FEV1), den CFQ‑R Scores für die Atemwegssymptomatik sowie der Dichte von P.aeruginosa‑Keimen im Sputum, verglichen mit den Behandlungspausen. Aufgrund des nicht-kontrollierten Studiendesigns und der Begleitmedikationen kann jedoch nicht der Schluss gezogen werden, dass der beobachtete kurzzeitige Nutzen auch für die nachfolgenden Behandlungszyklen gilt.

Kinder und Jugendliche

Insgesamt 137 pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren mit chronischer P.aeruginosa-Infektion und erwarteten FEV1‑Prozentwerten von ≤75% erhielten Cayston in klinischen Phase‑2- und Phase‑3-Studien. Gemessen an einer Erhöhung der FEV1-Werte, der Verbesserung bei den CFQ‑R Scores für die Atemwegssymptomatik sowie der Abnahme der Dichte von P.aeruginosa-Keimen im Sputum wiesen die pädiatrischen Patienten klinische Verbesserungen mit Cayston auf. Auf der Basis dieser klinischen Erfahrungswerte ist Cayston mit aufeinanderfolgenden Behandlungszyklen, bestehend aus einem 28‑tägigen Behandlungszeitraum gefolgt von einer 28‑tägigen Behandlungspause, für die Behandlung pädiatrischer Patienten ab einem Alter von 6 Jahren angezeigt.

In einer nicht verblindeten Phase‑2‑Studie (GS‑US‑205‑0162) erhielten 105 pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis <18 Jahren (24 Patienten im Alter von 3 Monaten bis <2 Jahren; 25 Patienten im Alter von 2 bis <6 Jahren; 56 Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahren) mit CF und einem dokumentierten Erstnachweis/neuen Nachweis einer Infektion/Kolonisation mit P. aeruginosa Cayston 3‑mal täglich in einem einzelnen 28‑tägigen Behandlungszyklus.

Von den 101 Patienten mit einer positiven P.aeruginosa-Kultur während des 30‑tägigen Einschlusszeitraumes in die Studie, von denen bei Studienbeginn 56 (55,4%) frei von P. aeruginosa waren, und die einen 28‑tägigen Behandlungszyklus beendet haben, waren 89,1% (n=90) am Ende der Behandlung (Tag 28) und 75,2% (n=76) 1 Monat nach dem Ende der Behandlung (Tag 56) frei von P. aeruginosa. Insgesamt waren 79 Patienten, die einen 28‑tägigen Behandlungszyklus beendet haben und während des Behandlungszeitraums kein zusätzliches Antipseudomonas-Antibiotikum erhielten, 6 Monate nach Behandlungsende auswertbar; von diesen blieben über diesen Zeitraum 58,2% (n=46) frei von P. aeruginosa.

Pharmakokinetik

Absorption

Konzentrationen im Sputum

Die Aztreonamkonzentrationen im Sputum der einzelnen Patienten fielen sehr unterschiedlich aus. In den kombinierten, placebo-kontrollierten Phase‑3-Studien betrug die mittlere Konzentration im Sputum bei 195 CF‑Patienten zehn Minuten nach einer Einzeldosis von 75 mg Cayston an Tag 0, 14 und 28 jeweils 726 µg/g, 711 µg/g und 715 µg/g, was auf keine Akkumulation von Aztreonam nach wiederholter Gabe hinweist.

Konzentrationen im Plasma

Die Aztreonamkonzentrationen im Plasma der einzelnen Patienten fielen sehr unterschiedlich aus.

Eine Stunde nach einer Einzeldosis von 75 mg Cayston (etwa zum Zeitpunkt der Spitzenkonzentration im Plasma) belief sich die mittlere Konzentration im Plasma von CF-Patienten auf 0,59 µg/ml. Die mittleren Spitzenkonzentrationen im Plasma betrugen an Tag 0, 14 und 28 eines Zyklus mit 75 mg Cayston 3‑mal täglich 0,55 µg/ml, 0,67 µg/ml bzw. 0,65 µg/ml, ein Hinweis darauf, dass es nach 3‑mal täglicher Anwendung zu keiner systemischen Akkumulation von Aztreonam kommt. Dagegen beläuft sich die Aztreonamkonzentration im Serum nach Gabe von Aztreonam zur Injektion (500 mg) auf ungefähr 54 µg/ml.

Die Aztreonamkonzentrationen im Plasma bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis <6 Jahren sind mit denen vergleichbar, die bei Kindern >6 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen beobachtet wurden.

Distribution

Die Proteinbindung von Aztreonam im Plasma liegt innerhalb des klinischen Dosisbereichs bei ungefähr 77%.

Metabolismus

Nach der intramuskulären Gabe von Aztreonam zur Injektion (500 mg) in 8‑stündigen Abständen über einen Zeitraum von 7 Tagen wurden im 8‑Stunden-Sammelurin am letzten Tag der Mehrfachgabe etwa 6% der Dosis als mikrobiologisch inaktives Hydrolyse-Produkt (geöffneter Betalactamring) ausgeschieden.

Elimination

Die Serum-Eliminationshalbwertszeit von Aztreonam zur Inhalation liegt bei etwa 2,1 Stunden; ein ähnlicher Wert wurde für Aztreonam zur Injektion berichtet. Etwa 10% der Cayston-Gesamtdosis wird unverändert im Urin ausgeschieden; bei der intravenösen Gabe von Aztreonam zur Injektion sind dies zum Vergleich etwa 60‑65%. Systemisch aufgenommenes Aztreonam wird zu ungefähr gleichen Teilen durch aktive tubuläre Sekretion und glomeruläre Filtration eliminiert.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter und Geschlecht

Alter und Geschlecht hatten keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Cayston.

Nieren- und Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik wurde bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Pharmakokinetik von Aztreonam zur Injektion

Maximale Aztreonamkonzentrationen werden etwa eine Stunde nach i.m. Anwendung erreicht. Nach identischen i.m. oder i.v. Einzeldosen sind die Serumkonzentrationen nach 1 Stunde (1,5 Stunden nach Beginn der i.v. Infusion) vergleichbar, danach fallen die Kurven auf ähnliche Weise ab. Die Serumhalbwertszeit von Aztreonam lag bei Probanden mit normaler Nierenfunktion durchschnittlich bei 1,7 Stunden, unabhängig von Dosis und Art der Anwendung. Bei gesunden Probanden fanden sich 8 Stunden nach Gabe einer i.m. oder i.v. Einzeldosis 60‑70% im Urin, die Elimination über den Urin war nach 12 Stunden im Wesentlichen abgeschlossen.

Präklinische Daten

In einer 104-wöchigen toxikologischen Inhalationsstudie an Ratten zur Beurteilung des kanzerogenen Potenzials von ansteigenden Cayston-Dosen zeigte sich keine arzneimittelbedingte Häufung von malignen Tumoren.

Studien zur Genotoxizität (Chromosomenaberrationstest und Maus-Lymphom-Mutationstest) von Aztreonam fielen negativ aus.

Fertilitäts-, Teratogenitäts-, peri- und postnatale Studien wurden mit Aztreonam zur Injektion bei Ratten in Tagesdosen von bis zu 750 mg/kg ohne unerwünschte Ereignisse durchgeführt. Bei den Jungtieren von Ratten, die die höchste Dosis erhalten hatten, war die Überlebensrate während der Laktationsperiode geringfügig vermindert.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Cayston darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Cayston sollte nach der Rekonstitution sofort angewendet werden. Falls die Anwendung nicht sofort erfolgt, muss die rekonstituierte Lösung bei 2‑8 °C aufbewahrt und innerhalb von 8 Stunden verwendet werden. Die In-Use-Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Verabreichung liegen in der Verantwortung des Anwenders.

Besondere Lagerungshinweise

Cayston-Durchstechflaschen und Lösungsmittel-Ampullen: Im Kühlschrank (2‑8 °C) lagern. Ungeöffnete Fläschchen und Ampullen können auch ausserhalb des Kühlschranks, jedoch unter 25 °C, bis zu 28 Tage lang gelagert werden.

Lagerungsbedingungen für das rekonstituierte Arzneimittel siehe «Haltbarkeit».

Hinweise für die Handhabung

Rekonstitution

Cayston darf nur mit dem mitgelieferten Lösungsmittel rekonstituiert werden. Nach Rekonstitution liegt Cayston als klare, farblose bis leicht gefärbte Lösung vor.

Es wird empfohlen, Cayston sofort nach der Rekonstitution mit dem Lösungsmittel anzuwenden. Cayston darf erst rekonstituiert werden, wenn eine Dosis zur Anwendung bereit stehen soll. Eine Durchstechflasche mit Cayston (mit oder ohne blauen Deckel) öffnen, indem der blaue Deckel hochgedrückt oder die Metalllasche hochgeklappt, der Metallring durch vorsichtiges Ziehen an der Lasche entfernt (falls nötig, kann der Metallring mit einer Pinzette oder einer kleinen Zange entfernt werden) und der graue Gummistopfen abgenommen wird. Die Flüssigkeit aus einer Lösungsmittel-Ampulle in die Durchstechflasche mit Cayston drücken. Dann die Durchstechflasche sanft schwenken, bis sich der Inhalt vollständig aufgelöst hat. Das rekonstituierte Cayston dann in den Altera-Vernebler füllen und die Dosis verabreichen.

Cayston wird über einen Zeitraum von 2 bis 3 Minuten inhaliert, mit Hilfe eines speziellen Altera-Verneblers für Cayston und eines dazugehörigen Altera-Aerosolerzeugers, angeschlossen an einen eBase-Controller oder eine eFlow-rapid-Steuerungseinheit. Cayston darf nicht mit anderen Vernebler- oder Aerosolerzeuger-Typen verwendet werden. Cayston darf im Altera-Vernebler nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Keine anderen Arzneimittel in den Altera-Vernebler geben.

Cayston weder mit anderen Lösungsmitteln rekonstituieren noch mit anderen Arzneimitteln mischen.

Nicht mehr als eine Dosis auf einmal rekonstituieren.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

59389 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Steinhausen.

Stand der Information

August 2015.

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