Edarbi Tabl 80 Mg 98 Stk

Edarbi Tabl 80 Mg 98 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Azilsartanum ut Azilsartanum medoxomilum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten à 20 mg, 40 mg, 80 mg Azilsartan medoxomil (als Kaliumsalz).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Edarbi ist indiziert zur Behandlung von essentieller Hypertonie bei Erwachsenen.

Dosierung/Anwendung

Edarbi kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 40 mg einmal täglich. Diese Dosis kann auf eine Höchstdosis von 80 mg einmal täglich erhöht werden bei Patienten, deren Blutdruck durch die tiefere Dosis nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Nach 2 Wochen wird eine nahezu maximale antihypertensive Wirkung erreicht. Die maximale Wirkung wird nach 4 Wochen erzielt.

Wenn der Blutdruck durch die alleinige Anwendung von Edarbi nicht angemessen kontrolliert werden kann, lässt sich durch die Kombination von Edarbi mit anderen Antihypertonika, einschliesslich Diuretika (wie Chlortalidon und Hydrochlorothiazid) und Kalziumkanalblocker, eine zusätzliche Blutdrucksenkung erzielen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Anwendung bei älteren Patienten (65 Jahre und älter)

Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis von Edarbi erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Allerdings kann bei Patienten ≥75 Jahren, bei denen möglicherweise ein Hypotonie-Risiko besteht, eine Anfangsdosis von 20 mg in Betracht gezogen werden.

Anwendung bei Niereninsuffizienz

Vorsicht ist geboten bei hypertensiven Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Nierenfunktionsstörung, da keine Therapieerfahrungen mit Edarbi bei diesen Patienten vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Azilsartan lässt sich durch Hämodialyse nicht aus dem Blutkreislauf entfernen. Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.

Anwendung bei Leberinsuffizienz

Edarbi wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Daher wird die Anwendung in dieser Patientenpopulation nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Da nur begrenzte Therapieerfahrungen mit Edarbi bei Patienten mit leichten bis mässigen Leberfunktionsstörungen vorliegen wird eine engmaschige Überwachung empfohlen und eine Anfangsdosis von 20 mg sollte erwogen werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Anwendung bei intravasalem Volumenmangel

Bei Patienten, bei denen das Risiko eines intravasalen Volumen- oder Salzmangels besteht (z.B. durch Erbrechen, Diarrhöe oder mit hohen Diuretika-Dosen behandelte Patienten), muss die Behandlung mit Edarbi unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung begonnen werden. Es kann eine Anfangsdosis von 20 mg in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Anwendung bei Menschen mit schwarzer Hautfarbe

Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe ist keine Dosisanpassung erforderlich, allerdings wird im Vergleich zu einer Population von Nicht-Schwarzen eine geringere Blutdruckreduktion beobachtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Dies gilt im Allgemeinen auch für andere Angiotensin-II-Rezeptor-(AT1)-Antagonisten (AIIA) und Angiotensin-Converting-Enzyme-(ACE)-Hemmer. Möglicherweise sind somit für die Blutdruckkontrolle bei schwarzen Patienten häufigere Dosis-erhöhungen von Edarbi und eine Begleittherapie erforderlich.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Edarbi bei Kindern und Jugendlichen im Alter unter 18 Jahren wurden nicht geprüft. Es liegen keine Studien vor.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.
  • Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
  • Gleichzeitige Anwendung von Azilsartan medoxomil mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1.73 m2) (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten mit Niereninsuffizienz, Nierenarterienstenose oder schwerer kongestiver Herzinsuffizienz

Bei Patienten, deren vaskulärer Tonus und die Nierenfunktion vorwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig sind (z.B. Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, schwerer Nieren-insuffizienz oder Nierenarterienstenose), wurden bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln, die auf dieses System wirken (wie z.B. ACE-Hemmer und AIIA), Veränderungen wie akute Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten akute Niereninsuffizienz beobachtet. Eine ähnliche Wirkung kann für Edarbi nicht ausgeschlossen werden.

Bei diesen Patienten wird eine enge Überwachung des Serumkaliums und des Kreatinins empfohlen.

Vorsicht ist geboten bei hypertensiven Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, dekompensierter Herzinsuffizienz oder Nierenarterienstenose da keine Therapieerfahrungen mit Edarbi bei diesen Patienten vorliegen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»)

Wie bei allen Antihypertonika kann eine exzessive Blutdrucksenkung bei Patienten mit einer ischämischen Herzkrankheit oder einer ischämisch zerebrovaskulären Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder einem Schlaganfall führen.

«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Siehe «Interaktionen».

Nierentransplantation

Es liegen keine Erfahrungen in der Anwendung von Edarbi bei Patienten mit einer frischen Nierentransplantation vor.

Leberinsuffizienz

Edarbi wurde nicht an Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz untersucht. Daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Hypotonie bei Patienten mit Volumen- und/oder Salzmangel

Bei Patienten mit deutlichem Volumen- und/oder Salzmangel (z.B. durch Erbrechen, Diarrhöe oder solchen, die hochdosierte Diuretika erhalten) kann nach Beginn einer Behandlung mit Edarbi eine symptomatische Hypotonie auftreten. Eine Hypovolämie sollte vor Beginn der Behandlung mit Edarbi korrigiert werden. Andernfalls muss die Behandlung unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung eingeleitet werden und zudem kann eine Anfangsdosis von 20 mg in Betracht gezogen werden.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, die ihre Wirkung über eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems entfalten. Daher wird die Anwendung von Edarbi bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Hyperkaliämie

Basierend auf den Erfahrungen mit anderen das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussenden Arzneimitteln können gleichzeitig mit Edarbi verabreichte kaliumsparende Diuretika, Kalium enthaltende Medikamente (zur Ergänzung oder Kaliumsalz-Substitution) oder andere Arzneimittel, die die Kaliumkonzentration erhöhen können (z.B. Heparin), zu ansteigenden Kaliumserumspiegeln bei hypertensiven Patienten führen (siehe «Interaktionen»). Bei älteren Patienten, Patienten mit Niereninsuffizienz, diabetischen Patienten und/oder Patienten mit anderen Begleiterkrankungen ist das Risiko des Auftretens einer Hyperkaliämie, die tödlich verlaufen kann, erhöht.

Die Kaliumspiegel sind angemessen zu überwachen.

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Bei Patienten, die an einer Aorten- oder Mitralklappenstenose oder an einer hypertrophen obstruktiven Kardiomyopathie (HOCM) leiden, ist wie bei der Anwendung anderer Vasodilatatoren besondere Vorsicht geboten.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit AIIA sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit bewährtem Sicherheitsprofil bei Schwangeren umgestellt werden, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIAs unverzüglich zu beenden und falls erforderlich eine alternative Therapie zu beginnen (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Interaktionen

«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA)Systems mit ACE-Inhibitor (ACE-I), Angiotensin II Rezeptor-Blocker (ARB) oder Aliskiren

Unter der «dualen Blockade» des RAA-Systems mit ARBs, ACE-Is oder Aliskiren wurden häufiger Hypotonien, Synkopen, Hyperkaliämien und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) beobachtet im Vergleich zu einer Monotherapie mit diesen Substanzen, besonders bei normo- bis hypotensiven Patienten bei Therapiebeginn.

Eine duale Blockade des RAA-Systems sollte auf individuell definierte Patienten unter Kontrolle des Blutdrucks, Serumkaliums sowie der Nierenfunktion beschränkt werden. Die gleichzeitige Einnahme von Edarbi mit Aliskiren wird nicht empfohlen. Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Lithium

Bei gleichzeitiger Medikation von ACE-Hemmern und Lithium wurde von einer reversiblen Erhöhung der Lithium-Konzentration im Serum und der Lithium-Toxizität berichtet. Eine ähnliche Wirkung könnte auch mit AIIAs auftreten. Aufgrund der mangelnden Erfahrung mit der gleichzeitigen Anwendung von Azilsartan medoxomil und Lithium wird diese Kombination nicht empfohlen. Sollte sich die Kombination als notwendig erweisen, wird eine sorgfältige Überwachung der Lithium-Konzentration im Serum empfohlen.

Kaliumsparende Diuretika, Kalium enthaltende Medikamente (zur Ergänzung oder Kaliumsalz-Substitution) und andere Substanzen, die die Kaliumspiegel erhöhen können

Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kalium enthaltenden Medikamenten (zur Ergänzung oder Kaliumsalz-Substitution) oder anderen Arzneimitteln (z.B. Heparin) kann die Kaliumspiegel erhöhen. Die Kaliumspiegel sollten angemessen überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten

Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR), wie selektive COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure (>3 g/Tag) und nicht-selektive NSAR

Die gleichzeitige Verabreichung von AIIA und NSAR (d.h. selektive COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure [>3 g/Tag] und nicht-selektive NSAR) kann die antihypertensive Wirkung abschwächen. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Verabreichung von AIIA und NSAR das Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen und zu einem Anstieg der Kalium-Serumkonzentrationen führen. Daher werden eine adäquate Hydratation und eine Überwachung der Nierenfunktion zu Beginn der Behandlung empfohlen.

Weitere Informationen

In Studien wurden unter Azilsartan medoxomil oder Azilsartan keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit den folgenden Arzneimitteln beobachtet: Amlodipin, Antazida, Chlortalidon, Digoxin, Fluconazol, Glyburid, Ketoconazol, Metformin und Warfarin.

Der Einfluss von Substanzen (z.B. Rifampicin oder Phenobarbital), die den Abbau von Azilsartan beschleunigen und so die Wirksamkeit reduzieren könnten, wurde nicht untersucht.

Azilsartan medoxomil wird durch Esterasen rasch im Magen-Darmtrakt und/oder während der Resoprtion des Arzneimittels in den wirksamen Teil Azilsartan hydrolisiert (siehe «Pharmakokinetik»). In-vitro-Studien zeigten, dass Wechselwirkungen aufgrund einer Esterasenhemmung unwahrscheinlich sind.

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von AIIAs wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Anwendung von AIIAs im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es liegen keine Daten für die Verwendung von Edarbi bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von AIIAs vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIAs unverzüglich zu beenden und falls erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fötotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe «Präklinische Daten»).

Im Falle einer Exposition mit AIIAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIAs eingenommen haben, sollten eng auf Hypotonie überwacht werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stillzeit

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Edarbi in der Stillzeit vorliegen, wird die Anwendung von Edarbi nicht empfohlen. Es ist eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien durchgeführt zu den Auswirkungen von Edarbi auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu Bedienen. Beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen ist daran zu denken, dass es unter einer antihypertensiven Behandlung gelegentlich zu Schwindel oder Müdigkeit kommen kann.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Edarbi wurde in Dosen von 20, 40 bzw. 80 mg in klinischen Studien an Patienten untersucht, die bis zu 56 Wochen behandelt wurden.

Die in klinischen Studien aufgetretenen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Edarbi-Behandlung waren in den meisten Fällen leicht oder mittelschwer ausgeprägt und nicht dosisabhängig. Die Gesamtinzidenz von unerwünschten Arzneimittelwirkungen war mit der unter Placebo beobachteten Inzidenz vergleichbar. Die häufigste Nebenwirkung war Schwindel. Das Auftreten von unerwünschten Wirkungen unter Edarbi wurde nicht durch Geschlecht, Alter oder Rasse beeinflusst.

Nebenwirkungen, aus einer gepoolten Analyse von Daten (40- und 80-mg-Dosis) werden unten gemäss Systemorganklassen und bevorzugter Bezeichnung aufgelistet. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000) einschliesslich gemeldeter Einzelfälle. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkung

Störungen des NervensystemsHäufigSchwindel
Funktionsstörungen der GefässeGelegentlichHypotonie
Gastrointestinale StörungenHäufigDiarrhö
GelegentlichÜbelkeit
Funktionsstörungen der Haut und des UnterhautzellgewebesGelegentlichAusschlag, Juckreiz
MuskelskelettsystemGelegentlichMuskelspasmen
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der ApplikationsstelleGelegentlichMüdigkeit, Periphere Ödeme
UntersuchungenHäufigErhöhung der Kreatinphosphokinase-Konzentration im Blut
GelegentlichErhöhung der Kreatinin-Konzentration im Blut, erhöhter Harnsäurespiegel im Blut (Hyperurikämie)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Edarbi mit Chlortalidon nahm die Häufigkeit von Kreatinin-Konzentration-Erhöhungen im Blut und von Hypotonie von «gelegentlich» auf «häufig» zu. Eine Azotämie wurde zwar in placebokontrollierten Studien nicht beschrieben, trat aber bei gleichzeitiger Verabreichung von Edarbi mit Chlortalidon häufig auf.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Edarbi mit Amlodipin war die Häufigkeit von peripheren Ödemen von gelegentlich auf häufig erhöht, aber niedriger als unter alleiniger Gabe von Amlodipin.

In einer placebokontrollierten Studie wurden unerwünschte Arzneimittelwirkungen unter der 20-mg-Dosis von Edarbi mit vergleichbarer Häufigkeit beschrieben wie unter den 40- und 80-mg-Dosen.

Unter einer unverblindeten Behandlung mit Edarbi wurde bei 0,2% der Patienten ein Angioödem (einschliesslich zirkumoralem und periorbitalem Ödem) beobachtet, das aber in kontrollierten Studien nicht beschrieben wurde. Ein vorzeitiger Behandlungsabbruch aufgrund von unerwünschten Wirkungen war in placebokontrollierten Monotherapie-Studien selten und in den einzelnen Behandlungsgruppen vergleichbar häufig (2,3%, 1,9% und 2,6% unter Placebo, Edarbi 40 mg und Edarbi 80 mg).

Laboruntersuchungen

In kontrollierten klinischen Studien kam es unter Edarbi gelegentlich zu klinisch relevanten Veränderungen bei Standardlaborparametern.

Kreatinin-Serumkonzentration

Eine Erhöhung der Kreatinin-Serumkonzentration trat in den randomisierten placebokontrollierten Monotherapie-Studien unter Edarbi und Placebo mit vergleichbarer Häufigkeit auf. Die gemeinsame Verabreichung von Edarbi mit Diuretika wie Chlortalidon hatte ein erhöhtes Auftreten von Kreatinin-Konzentrationserhöhungen zur Folge. Dieser Befund steht im Einklang mit Beobachtungen zu anderen AIIA und ACE-Hemmern und war mit ausgeprägteren Blutdrucksenkungen unter der Kombinationstherapie gegenüber einer Einzelsubstanz verbunden. Der Anstieg der Kreatinin-Konzentration war in vielen Fällen unter fortgesetzter Therapie reversibel oder nicht progressiv. Nach Absetzen der Behandlung waren die Mehrzahl der Fälle, in denen sich der Konzentrationsanstieg unter fortgesetzter Behandlung nicht normalisiert hatte, reversibel. Bei den meisten Patienten erreichten die Kreatinin-Konzentrationen nahezu oder ganz die Ausgangswerte.

Harnsäure

Es wurden unter Edarbi geringfügige Erhöhungen vom Mittelwert der Serum-Harnsäurespiegel (10,8 μmol/l) verglichen mit Placebo (4,3 μmol/l) beobachtet.

Hämoglobin und Hämatokrit

Wie auch für andere AIIA beschrieben, wurde in placebokontrollierten Monotherapie-Studien ein geringfügiges Absinken des Hämoglobins und des Hämatokrits beschrieben (mittlere Abnahme um etwa 3 g/l bzw. 1 Volumenprozent).

Überdosierung

Symptome

Aufgrund pharmakologischer Überlegungen dürfte sich eine Überdosierung in Form von symptomatischer Hypotonie und Schwindel manifestieren. In kontrollierten klinischen Studien wurde eine einmal tägliche Dosis von bis zu 320 mg Edarbi bei Verabreichung über 7 Tage von gesunden Probanden gut vertragen.

Behandlung

Im Fall einer symptomatischen Hypotonie sollten eine unterstützende Behandlung eingeleitet und die Vitalparameter überwacht werden.

Azilsartan wird durch eine Hämodialyse nicht ausgeschieden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09CA09

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Azilsartan medoxomil ist ein oral wirksames Prodrug, das schnell in den aktiven Wirkstoff, Azilsartan, umgewandelt wird. Azilsartan bewirkt eine selektive Antagonisierung von Angiotensin II, indem es dessen Bindung an den AT1-Rezeptor in mehreren Geweben blockiert (siehe «Pharmakokinetik»). Angiotensin II ist die wichtigste blutdrucksteigernde Substanz im Renin-Angiotensin-System. Die Effekte von Angiontension II umfassen Vasokonstriktion, Stimulation der Aldosteron-Synthese und -Freisetzung, kardiale Stimulation und Natrium-Reabsorption in den Nieren.

Die Blockade des AT1-Rezeptors hemmt das negative Feedback von Angiotensin II auf die Renin-Sekretion. Der daraus resultierende Anstieg der Plasmareninaktivität und der Angiotensin II Konzentration im Blut übersteigt dabei nicht die anti-hypertensive Wirkung von Azilsartan.

Klinische Wirksamkeit

Essentielle Hypertonie

Edarbi bewirkt bei Patienten mit leichter bis schwerer essentieller Hypertonie, bei einmal täglicher Verabreichung als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva, eine Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks (SBD und DBD).

In sieben doppelblind kontrollierten Studien wurden insgesamt 5'941 Patienten (3'672 mit Edarbi, 801 mit Placebo und 1'468 mit einer aktiven Vergleichssubstanz behandelt) untersucht. Insgesamt waren 51% der Patienten männlich, 26% ≥65 Jahre alt (5% ≥75 Jahre), 67% weiss und 19% schwarz.

In zwei Studien erzielten Edarbi-Dosen von 20, 40 und 80 mg in Woche 6 bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer essentieller Hypertonie (der mittlere 24-h-SBD/DBD betrug bei Studienbeginn etwa 145/88 mmHg und der klinische SBD/DBD etwa 157/92 mmHg) eine signifikant ausgeprägtere Senkung des über eine ambulante Blutdruckmessung (ABPM) bestimmten durchschnittlichen 24-h-SBD sowie des im Sitzen am Ende des Dosisintervalls bestimmten klinischen SBD als Placebo. Darüber hinaus erzielte Edarbi 80 mg eine signifikant ausgeprägtere Senkung des SBD als die höchsten zugelassenen Dosen von Olmesartan medoxomil und Valsartan (siehe folgende Tabelle).

PlaceboEdarbi20 mgEdarbi40 mg#Edarbi80 mg#OLM-M40 mg#Valsartan320 mg#

Primärer Endpunkt:

Mittlerer 24-h-SBD: Änderung des Kleinste-Quadrate-Mittelwertes zwischen Studienbeginn (Ausgangswert) und Woche 6 (mmHg)

Studie 1

Änderung gegenüber dem Ausgangswert-1,4-12,2*-13,5*-14,6*†-12,6-

Studie 2

Änderung gegenüber dem Ausgangswert-0,3--13,4*-14,5*†-12,0-10,2

Wichtigster sekundärer Endpunkt:

Klinischer SBD: Änderung des Kleinste-Quadrate-Mittelwertes zwischen Studienbeginn (Ausgangswert) und Woche 6 (mmHg) (LOCF)

Studie 1

Änderung gegenüber dem Ausgangswert-2,1-14,3*-14,5*-17,6*-14,9-

Studie 2

Änderung gegenüber dem Ausgangswert-1,8--16,4*†-16,7*†-13,2-11,3

OLM-M = Olmesartan medoxomil.

* Signifikante Differenz vs. Placebo auf einem Signifikanzniveau von 0,05 im Rahmen der schrittweisen Analyse.

† Signifikante Differenz vs. Vergleichssubstanz(en) auf einem Signifikanzniveau von 0,05 im Rahmen der schrittweisen Analyse.

# Maximal erzielte Dosis in Studie 2. In Woche 2 erfolgte eine obligate Dosiserhöhung von 20 auf 40 mg und von 40 auf 80 mg Edarbi bzw. von 20 auf 40 mg Olmesartan medoxomil und von 160 auf 320 mg Valsartan.

In diesen beiden Studien ergab ein Vergleich der häufigsten unerwünschten Wirkungen zwischen Edarbi und den aktiven Vergleichssubstanzen (unter Anwendung eines Grenzwertes von 3%): Kopfschmerzen (Edarbi: 4,8%; Olmesartan medoxomil: 5,5% und Valsartan: 7,6%) und Schwindel (Edarbi: 3,0%; Olmesartan medoxomil: 3,3% und Valsartan: 1,8%); Dyslipidämie (Edarbi: 3,5%; Olmesartan medoxomil: 2,4% und Valsartan: 1,1%).

Unter Edarbi wurde über 24 Behandlungswochen eine signifikant ausgeprägtere Reduktion des klinischen SBD/DBD beobachtet als unter Ramipril (beide p-Werte <0,001), wobei die Änderung gegenüber den Ausgangswerten unter 40 mg Edarbi -20,6/-10,2 mmHg, unter 80 mg Edarbi -21,2/-10,5 mmHg und unter 10 mg Ramipril -12,2/-4,9 mmHg betrug. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (unter Anwendung eines Grenzwertes von 3%) waren Nasopharyngitis (Edarbi: 5,5%; Ramipril: 5,8%), Kopfschmerzen (Edarbi: 3,7%; Ramipril: 4,8%) und Husten (Edarbi: 1,2%; Ramipril: 8,2%).

In allen Studien trat der grösste Teil der antihypertensiven Wirkung von Edarbi innerhalb der ersten 2 Behandlungswochen auf. Die volle Wirkung wurde nach 4 Behandlungswochen beobachtet und blieb bis zum Ende der jeweiligen Studie erhalten. Die blutdrucksenkende Wirkung von Edarbi auf den systolischen und diastolischen Blutdruck blieb über das 24-h-Dosisintervall hinaus gewahrt. Die für Placebo korrigierte Trough-to-Peak-Ratio betrug für SBD und DPD etwa 80% oder mehr.

Nach abrupter Beendigung einer 6-monatigen Edarbi Therapie wurde keine Rebound-Hypertonie beobachtet.

Insgesamt wurden keine Unterschiede bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet, allerdings kann eine höhere Empfindlichkeit gegenüber der blutdrucksenkenden Wirkung bei einigen älteren Menschen nicht ausgeschlossen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wie auch bei anderen AIIA und ACE-Hemmern war die antihypertensive Wirkung bei schwarzen Patienten (in der Regel eine Low-Renin-Population) geringer ausgeprägt.

Die gleichzeitige Verabreichung von Edarbi 40 und 80 mg mit einem Kalziumkanalblocker (Amlodipin) oder einem Thiazid-Diuretikum (Chlortalidon) bewirkte gegenüber der alleinigen Verabreichung des anderen Antihypertonikums eine zusätzliche Blutdrucksenkung. In einer kontrollierten Studie erzielten Edarbi 40 und 80 mg in Kombination mit Amlodipin 5 mg eine Reduktion des klinischen Blutdrucks um 27,0/12,0 bzw. 25,5/12,7 mmHg gegenüber 15,9/7,1 mmHg unter Amlodipin allein. In einer anderen Studie bewirkten Edarbi 40 und 80 mg in Kombination mit Chlortalidon 25 mg eine Reduktion des klinischen SBD/DBD um 36,2/16,2 bzw. 34,4/16,0 mmHg gegenüber 21,8/8,9 mmHg unter Chlortalidon allein. Darüber hinaus wurde bei Patienten, deren Blutdruck durch Edarbi allein nicht angemessen kontrolliert werden konnte, durch die zusätzliche Gabe von Chlortalidon oder Hydrochlorothiazid eine zusätzliche Reduktion des SBD und DBD erreicht. Dosisabhängige unerwünschte Wirkungen wie Schwindel, Hypotonie und ein Anstieg der Kreatinin-Serumkonzentration waren unter der Kombination mit einem Diuretikum häufiger als unter Edarbi allein, während eine Hypokaliämie weniger häufig auftrat als unter alleiniger Verabreichung eines Diuretikums (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Günstige Auswirkungen von Edarbi auf Mortalität, kardiovaskuläre Morbidität und eine Zielorganschädigung sind derzeit nicht bekannt.

Wirkung auf die kardiale Repolarisation

Im Rahmen einer QT/QTc-Studie wurde das Potential von Edarbi für eine Verlängerung des QT/QTc-Intervalls eingehend an gesunden Probanden untersucht. Unter einer Dosis von 320 mg Edarbi ergaben sich keine Hinweise auf eine Verlängerung des QT/QTc-Intervalls.

Pharmakokinetik

Nach oraler Verabreichung wird Azilsartan medoxomil im Gastrointestinaltrakt und/oder während der Absorption rasch in den aktiven Wirkstoff Azilsartan hydrolysiert. Berühend auf in-vitro-Studien, ist die Carboxymethylenbutenolidase an der Hydrolyse im Darm und in der Leber beteiligt. Des Weiteren sind Plasmaesterasen an der Hydrloyse von Azilsartan medoxomil zu Azilsartan beteiligt.

Absorption

Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Azilsartan medoxomil wird auf Grundlage von Azilsartan-Plasmakonzentration auf etwa 60% geschätzt. Nach oraler Verabreichung von Azilsartan medoxomil werden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von Azilsartan innerhalb von 1,5 bis 3 Stunden erreicht. Nahrung hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Azilsartan (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Azilsartan beträgt etwa 16 Liter. Azilsartan wird in hohem Masse (>99%) an Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Serumalbumin. Die Proteinbindung ist bei Azilsartan-Plasmakonzentrationen, die deutlich oberhalb der durch die empfohlene Dosis erzielten Konzentration liegen, konstant.

Metabolismus

Azilsartan wird in zwei primäre Metaboliten metabolisiert. Der Hauptmetabolit im Plasma wird durch eine O-Desalkylierung gebildet und Metabolit M-II genannt, während der in geringerem Masse gebildete Metabolit M-I über eine Decarboxylierung entsteht. Die Entstehung des M-II-Metaboliten korreliert hauptsächlich mit der CYP2C9 Aktivität. Die systemische Exposition der beiden Metaboliten betrug beim Menschen etwa 50% (M-II) bzw. weniger als 1% (M-I) der Azilsartan-Exposition. M-I und M-II tragen nicht zur pharmakologischen Wirkung von Edarbi bei. Der Einfluss des CYP2C9 Genotyps auf die Pharmakokinetik von Azilsartan wurde nicht untersucht.

Elimination

Nach einer oralen Dosis von 14C-markiertem Azilsartan medoxomil wurden etwa 55% der Radioaktivität im Stuhl und etwa 42% im Urin nachgewiesen, 15% der Dosis im Urin traten in Form von Azilsartan auf. Die Eliminationshalbwertzeit von Azilsartan beträgt etwa 11 Stunden und die renale Clearance etwa 2,3 ml/min. Steady-State-Konzentrationen von Azilsartan werden innerhalb von 5 Tagen erreicht und unter wiederholter, einmal täglicher Gabe tritt keine Akkumulation im Plasma auf.

Linearität/Nicht-Linearität

Eine dosisproportionale Azilsartan-Exposition nach einmaliger oder mehrmaliger Dosierung von 20 mg bis 320 mg Azilsartan medoxomil wurde beobachtet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Azilsartan wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht.

Anwendung bei älteren Patienten

Die Pharmakokinetik von Azilsartan unterscheidet sich nicht signifikant zwischen jüngeren (Altersspanne: 18‑45 Jahre) und älteren (Altersspanne: 65‑85 Jahre) Patienten.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter, mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung wurde eine Zunahme der AUC von Azilsartan um ±30%, ±25% und ±95% beobachtet. Keine Erhöhung (±5%) wurde bei Patienten mit terminaler Nierenfunktionsstörung unter Hämodialyse beobachtet. Es liegen jedoch keine klinische Erfahrungen bei Patienten mit schwerer oder terminaler Nierenfunktionsstörung vor (siehe «Dosierung/Anwendung»). Azilsartan lässt sich durch Hämodialyse nicht aus dem Blutkreislauf entfernt.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Die Anwendung von Edarbi über bis zu 5 Tagen an Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mässiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung führte zu einem leichten Anstieg der Azilsartan-Exposition (AUC um das 1.3 bis 1.6 fache erhöht) (siehe «Dosierung/Anwendung»). Es wurden keine Studien an Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen durchgeführt (siehe «Kontraindikationen»).

Geschlecht

Die Pharmakokinetik von Azilsartan war bei Männern und Frauen nicht signifikant unterschiedlich. Es ist keine Dosisanpassung auf der Grundlage des Geschlechts erforderlich.

Rasse

Die Pharmakokinetik von Azilsartan zeigte in schwarzen und weissen Populationen keinen signifikanten Unterschied. Es ist keine Dosisanpassung auf der Grundlage der Rasse erforderlich.

Präklinische Daten

Kanzerogenes Potential

Das kanzerogene Potential von Azilsartan medoxomil und M-II, dem Hauptmetaboliten beim Menschen, wurde in einer 6-monatigen Studie an transgenen rasH2-Mäusen und in einer anderen 2-jährigen Studie an Ratten untersucht. Keine der beiden Verbindungen erwies sich in einer der Spezies als karzinogen. Azilsartan, der nach Umwandlung von Azilsartan medoxomil entstehende aktive Wirkstoff, erwies sich darüber hinaus in 2-jährigen Studien an Mäusen und Ratten als nicht kanzerogen.

Mutagenese

In-vitro- und in-vivo-Untersuchungen von Azilsartan medoxomil, Azilsartan und M-II in Bezug auf eine Mutagenese und Klastogenese weisen darauf hin, dass diese Verbindungen für den Menschen kein genotoxisches Risiko darstellen.

Beeinträchtigung der Fertilität

Zur Wirkung von Edarbi auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor. Präklinische Studien zeigten, dass Azilsartan medoxomil die männliche und weibliche Fertilität nicht zu beeinträchtigen scheint.

Reproduktionstoxizität

Azilsartan medoxomil, Azilsartan und M-II waren bei Ratten oder Kaninchen nicht teratogen. In Studien zur peri- und postnatalen Entwicklung von Ratten wurden nach Verabreichung von Azilsartan medoxomil an trächtige und säugende Ratten unerwünschte Wirkungen auf die Lebensfähigkeit der Welpen beobachtet (beim 1,2 fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen auf mg/m2-Basis). In Ratten passierte Azilsartan die Plazenta, war in Föten von trächtigen Ratten nachweisbar und wurde in die Milch von säugenden Ratten ausgeschieden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

62158 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, Freienbach.

Stand der Information

September 2014.

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