Zoely Filmtabl 28 Stk

Zoely Filmtabl 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Nomegestroli acetas, Estradiolum (ut hemihydricum).

Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum et excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede weisse Wirkstoff-Filmtablette enthält 2,5 mg Nomegestrolacetat und 1,5 mg Estradiol (als Hemihydrat).

Gelbe Placebo-Filmtabletten enthalten keine Wirkstoffe.

Die Wirkstoff-Filmtabletten sind weiss, rund, mit einem Durchmesser von 5,5 mm. Sie sind auf beiden Seiten mit dem Code «ne» gekennzeichnet.

Die Placebo-Filmtabletten sind gelb, rund, mit einem Durchmesser von 5,5 mm. Sie sind auf beiden Seiten mit dem Code «p» gekennzeichnet.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hormonale Kontrazeption bei Frauen ab 18 Jahren.

Bei der Entscheidung, Zoely zu verschreiben, sollten die aktuellen, individuellen Risikofaktoren der einzelnen Frau, insbesondere im Hinblick auf venöse Thromboembolien (VTE), berücksichtigt werden. Auch sollte das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Zoely mit jenem anderer kombinierter hormonaler Kontrazeptiva (CHC) verglichen werden (vgl. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung/Anwendung

CHC wie Zoely sollten nur von einem Arzt bzw. einer Ärztin mit entsprechender Erfahrung verordnet werden, welche in der Lage sind, eine umfassende Aufklärung der Patientin über die Vor- und Nachteile sämtlicher verfügbarer Kontrazeptionsmethoden sowie neben einer allgemeinen auch eine gynäkologische Untersuchung durchzuführen.

Die Verordnung eines CHC sollte grundsätzlich unter Beachtung der jeweils aktuellen Richtlinien der Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe erfolgen.

Die Tabletten müssen jeden Tag etwa zur gleichen Zeit unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Tabletten sind nach Bedarf mit etwas Flüssigkeit und in der auf der Packung angegebenen Reihenfolge einzunehmen. An 28 aufeinander folgenden Tagen muss täglich eine Tablette eingenommen werden. Jede Pillenpackung beginnt mit 24 weissen wirkstoffhaltigen Tabletten, gefolgt von 4 gelben Placebotabletten. Eine neue Packung wird unmittelbar nach Beendigung der vorhergehenden Packung ohne Unterbrechung der täglichen Tabletteneinnahme begonnen, unabhängig vom Vorhandensein einer Entzugsblutung. Die Entzugsblutung setzt normalerweise 2‑3 Tage nach Einnahme der letzten weissen Tablette ein und ist möglicherweise noch nicht beendet, wenn mit der Einnahme aus der nächsten Packung begonnen wird. Siehe auch Abschnitt «Zykluskontrolle» in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Beginn der Einnahme von Zoely

Frauen, die zuvor keine hormonalen Kontrazeptiva eingenommen haben

Mit der Tabletteneinnahme ist am 1. Tag des natürlichen Zyklus (also am ersten Tag der Menstruationsblutung) zu beginnen. Zusätzliche kontrazeptive Methoden sind in diesem Fall nicht erforderlich. Ein Beginn ist auch am 2.‑5. Tag möglich, jedoch sollte dann während der Einnahme der ersten Pillenpackung eine Barrieremethode angewendet werden, bis die weissen Tabletten 7 Tage lang ohne Unterbrechung eingenommen worden sind.

Wechsel von einem kombinierten hormonalen Kontrazeptivum (kombiniertes orales Kontrazeptivum (COC), Vaginalring oder Transdermalpflaster)

Die Einnahme von Zoely soll am Tag nach der Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Tablette des zuvor eingenommenen COC spätestens jedoch am Tag nach dem üblichen tablettenfreien Intervall bzw. der Placebophase des bisherigen COC begonnen werden. Falls ein Vaginalring oder Transdermalpflaster angewendet wurde, ist mit der Einnahme von Zoely vorzugsweise am Tag der Entfernung, spätestens jedoch am Tag der nächsten fälligen Applikation zu beginnen.

Wenn die vorherige Methode regelmässig und korrekt angewendet wurde und eine Schwangerschaft mit einiger Sicherheit ausgeschlossen werden kann, ist der Wechsel auch an einem beliebigen Tag möglich. Das hormonfreie Intervall der zuvor angewendeten Methode sollte jedoch nie über die empfohlene Dauer hinaus verlängert werden.

Wechsel von einem Gestagenmonopräparat (Minipille, Implantat, Injektionspräparat) oder von einem hormonfreisetzenden Intrauterinsystem (IUS)

Bei vorheriger Einnahme der Minipille kann an jedem beliebigen Tag gewechselt werden; die Einnahme von Zoely ist am nächsten Tag zu beginnen. Ein Implantat oder IUS kann an jedem beliebigen Tag entfernt werden; mit der Einnahme von Zoely ist am Tag der Entfernung zu beginnen. Bei Umstellung von einem Injektionspräparat ist mit Zoely zu jenem Zeitpunkt zu beginnen, an dem die nächste Injektion fällig gewesen wäre. In jedem Fall ist während der ersten 7 Tage, an denen die weissen wirkstoffhaltigen Tabletten ohne Unterbrechung eingenommen werden, zusätzlich die Anwendung einer Barrieremethode erforderlich.

Nach einem Abort im 1. Trimenon

Es kann sofort mit der Einnahme begonnen werden. In diesem Fall sind keine zusätzlichen kontrazeptiven Massnahmen erforderlich.

Nach einer Geburt oder einem Abort im 2. Trimenon

Bei der Entscheidung, zu welchem Zeitpunkt nach einer Geburt bzw. nach einem Abort im 2. Trimenon (wieder) mit der Anwendung eines CHC wie Zoely begonnen werden kann, ist zu berücksichtigen, dass postpartal das Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse erhöht ist (während bis zu 12 Wochen; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In jedem Fall sollte nach einer Geburt bzw. einem Abort im 2. Trimenon mit der Anwendung von Zoely frühestens zwischen dem 21. und dem 28. Tag begonnen werden. Bei einem späteren Beginn wird an den ersten 7 Tagen der Anwendung die zusätzliche Anwendung nicht-hormonaler Kontrazeptionsmethoden empfohlen. Hat in der Zwischenzeit bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden, ist vor Beginn der Anwendung eine Schwangerschaft auszuschliessen oder die erste Monatsblutung abzuwarten.

Zur Anwendung bei stillenden Frauen siehe «Schwangerschaft und Stillzeit».

Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme

Die folgenden Hinweise gelten für den Fall, dass die Einnahme der weissen wirkstoffhaltigen Tabletten vergessen wurde. Bei Vergessen einer oder mehrerer gelber Placebotabletten ist der kontrazeptive Schutz nicht beeinträchtigt. Die vergessene(n) gelbe(n) Placebotablette(n) sollte(n) jedoch entsorgt werden, um eine unbeabsichtigte Verlängerung der Placebophase zu vermeiden.

Wird die wirkstoffhaltige Tablette innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt eingenommen, ist der kontrazeptive Schutz nicht beeinträchtigt. Die vergessene Tablette muss in diesem Fall sofort eingenommen werden. Alle folgenden Tabletten sind dann wieder zur gewohnten Zeit einzunehmen.

Wenn der Einnahmezeitpunkt um mehr als 12 Stunden überschritten wurde, ist der Konzeptionsschutz möglicherweise nicht mehr voll gewährleistet. Für eine versäumte Tabletteneinnahme gelten die folgenden zwei Grundregeln:

  • Um eine ausreichende Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse zu erreichen, ist eine regelmässige Einnahme der weissen wirkstoffhaltigen Tabletten über mindestens 7 Tage erforderlich.
  • Das Risiko für eine Schwangerschaft ist umso höher, je mehr weisse wirkstoffhaltige Tabletten vergessen wurden und je kürzer der Abstand der vergessenen Tabletten zu den 4 gelben Placebotabletten ist.

Tag 17

Sobald die Anwenderin es bemerkt, sollte sie die Einnahme der zuletzt vergessenen weissen Tablette nachholen, auch wenn dies bedeutet, dass gleichzeitig zwei Tabletten einzunehmen sind. Die folgenden Tabletten werden dann wieder zur gewohnten Tageszeit eingenommen. In den nächsten 7 Tagen sollte zusätzlich eine Barrieremethode, z.B. ein Kondom, angewendet werden.

Hat in den vorangegangenen 7 Tagen Geschlechtsverkehr stattgefunden, sollte die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Tag 817

Sobald die Anwenderin es bemerkt, sollte sie die Einnahme der zuletzt vergessenen weissen Tablette nachholen, auch wenn dies bedeutet, dass gleichzeitig zwei Tabletten einzunehmen sind. Die folgenden Tabletten werden dann wieder zur gewohnten Tageszeit eingenommen. Vorausgesetzt, dass an den vorangegangenen 7 Tagen, bevor die erste Tablette vergessen wurde, die Tabletten regelmässig eingenommen wurden, ist keine Anwendung zusätzlicher Verhütungsmethoden erforderlich. Wurde jedoch mehr als 1 Tablette vergessen, sollte der Anwenderin geraten werden, in den nächsten 7 Tagen zusätzliche Verhütungsmethoden anzuwenden.

Tag 1824

In Anbetracht des bevorstehenden Intervalls, in dem die gelben Placebotabletten eingenommen werden, besteht ein erhöhtes Risiko, dass die Zuverlässigkeit eingeschränkt ist. Jedoch kann durch eine Anpassung des Einnahmeschemas ein verminderter Konzeptionsschutz immer noch verhindert werden. Wird eine der beiden folgenden Optionen angewendet, sind keine zusätzlichen kontrazeptiven Massnahmen erforderlich, vorausgesetzt in den 7 Tagen vor der ersten vergessenen Tablette wurden alle Tabletten korrekt eingenommen. Andernfalls ist die erste der beiden Optionen zu befolgen, ausserdem ist in den nächsten 7 Tagen ein zusätzlicher Konzeptionsschutz erforderlich.

  1. Sobald die Anwenderin es bemerkt, sollte sie die Einnahme der zuletzt vergessenen weissen Tablette nachholen, auch wenn dies bedeutet, dass gleichzeitig zwei Tabletten einzunehmen sind. Die folgenden Tabletten werden dann wieder zur gewohnten Tageszeit eingenommen, bis die weissen Tabletten aufgebraucht sind. Die 4 Placebotabletten aus der letzten Reihe müssen verworfen werden. Es muss sofort mit der nächsten Blisterpackung begonnen werden. Es ist unwahrscheinlich, dass bis zum Abschnittsende der weissen wirkstoffhaltigen Tabletten aus der zweiten Blisterpackung eine Entzugsblutung eintritt, allerdings sind an den Tagen, an denen Tabletten eingenommen werden, Durchbruch- oder Schmierblutungen möglich.
  2. Der Anwenderin kann auch geraten werden, die Einnahme der wirkstoffhaltigen Tabletten aus der aktuellen Blisterpackung abzubrechen. Sie sollte dann bis zu 4 Tagen, einschliesslich der Tage, an denen sie Tabletten vergessen hat, Placebotabletten aus der letzten Reihe einnehmen und anschliessend mit der neuen Blisterpackung fortfahren.

Bitte beachten: Wenn die Anwenderin bezüglich der Anzahl oder der Farbe der vergessenen Tabletten nicht sicher ist und nicht weiss, welche Anweisung sie befolgen soll, ist eine Barrieremethode anzuwenden, bis die weissen Tabletten 7 Tage lang ohne Unterbrechung eingenommen worden sind.

Wenn die Anwenderin vergessen hat Tabletten einzunehmen und während der nachfolgenden Phase mit den Placebotabletten keine Entzugsblutung bekommt, sollte die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Verhalten bei gastrointestinalen Störungen

lm Falle von schweren gastrointestinalen Störungen unabhängig von deren Ursache (d.h. auch bei Arzneimittel-induzierter Diarrhoe etc.) - ist die Resorption möglicherweise unvollständig, und zusätzliche kontrazeptive Methoden sollten angewendet werden. Bei Erbrechen innerhalb von 3‑4 Stunden nach Einnahme einer weissen Tablette sollte so bald wie möglich eine neue Tablette eingenommen werden. Falls möglich sollte die neue Tablette innerhalb von 12 Stunden nach der normalen Einnahmezeit eingenommen werden. Vergehen mehr als 12 Stunden, sind die Hinweise zu vergessenen Tabletten anzuwenden, wie oben unter «Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme» beschrieben. Wenn das gewohnte Einnahmeschema beibehalten werden soll, muss/müssen die zusätzliche(n) weisse(n) Tablette(n) einer weiteren Packung entnommen werden.

Verschieben des Menstruationsbeginns oder Verlängerung des Zyklus

Zur Verlängerung des Zyklus muss mit einer neuen Blisterpackung Zoely begonnen werden, ohne dass die gelben Placebotabletten der aktuellen Packung eingenommen werden. Die Menstruation kann so lange wie gewünscht hinausgezögert werden, bis die weissen Tabletten in der zweiten Packung aufgebraucht sind. Nach Einnahme der gelben Placebotabletten aus der zweiten Packung kann die Einnahme von Zoely wie üblich fortgesetzt werden. Während der Verlängerung kann es zu Durchbruch- oder Schmierblutungen kommen.

Zur Verschiebung des Menstruationsbeginns auf einen anderen als den gewohnten Wochentag kann das Plazebointervall um maximal 4 Tage verkürzt werden. Je kürzer das Intervall, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass die Entzugsblutung ausbleibt und während der Einnahme aus der folgenden Packung Durchbruch- bzw. Schmierblutungen auftreten.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Postmenarchale Jugendliche

Zur Anwendung von Zoely bei Jugendlichen unter 18 Jahren liegen nur limitierte Daten vor. Bis zum Vorliegen weiterer Sicherheitsdaten ist Zoely für die Anwendung bei Jugendlichen nicht zugelassen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patientinnen

Zoely besitzt nach der Menopause keine Indikation.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Daten bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen nicht vor. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass eine Nierenfunktionsstörung die Elimination von Nomegestrolacetat und Estradiol beeinflusst.

Eingeschränkte Leberfunktion

Zoely wurde bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Wie alle Sexualsteroide ist Zoely bei Frauen mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Kontraindikationen

  • Vorliegen einer oder Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)
    • Venöse Thromboembolie – bestehende VTE (auch unter Therapie mit Antikoagulanzien) oder VTE in der Anamnese (z.B. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie);
    • Vorliegen starker Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse wie
      • hereditäre oder erworbene Prädisposition für venöse thromboembolische Ereignisse, wie z.B. APC-Resistenz (einschliesslich Faktor-V-Leiden-Mutation), Antithrombin-III-Mangel, Protein-C-Mangel oder Protein-S-Mangel;
    • Gleichzeitiges Vorliegen mehrerer Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse, wie sie in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben sind;
  • Vorliegen einer oder Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE)
    • bestehende oder vorausgegangene arterielle thromboembolische Ereignisse und deren Prodromi (z.B. Angina pectoris, Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke (TIA), zerebrovaskulärer Insult);
    • Vorliegen starker Risikofaktoren für arterielle thromboembolische Ereignisse wie
      • Diabetes mellitus mit Gefässkomplikationen;
      • schwere arterielle Hypertonie;
      • schwere Dyslipoproteinämie;
      • Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen (auch in der Anamnese);
      • hereditäre oder erworbene Prädisposition für eine arterielle Thromboembolie, wie z.B. Hyperhomocysteinämie oder Antiphospholipid-Antikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lupusantikoagulans);
    • Gleichzeitiges Vorliegen mehrerer Risikofaktoren für arterielle thromboembolische Ereignisse, wie sie in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben sind;
  • bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, solange abnorme Leberfunktionsparameter bestehen;
  • bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumoren;
  • bestehende oder vermutete maligne Erkrankungen der Genitalorgane oder der Mammae, wenn diese sexualhormonabhängig sind;
  • bestehende oder vorausgegangene Pankreatitis in Verbindung mit schwerer Hypertriglyceridämie;
  • ungeklärte vaginale Blutungen;
  • vermutete oder bestehende Schwangerschaft;
  • Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe von Zoely.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Anwendung eines CHC erhöht das Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) und für arterielle Thromboembolien (ATE) im Vergleich zur Nichtanwendung. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, welche nachfolgend beschrieben werden, müssen vor jeder Verschreibung berücksichtigt werden (siehe «Risiko für venöse Thromboembolien [VTE]» und «Risiko für arterielle Thromboembolien [ATE]»). Es ist wichtig, die Patientin auf die Informationen zu venösen und arteriellen thromboembolischen Ereignissen hinzuweisen, insbesondere auf die möglichen Symptome von VTE und ATE und die bekannten vaskulären Risikofaktoren sowie darauf, was im Falle einer vermuteten Thrombose zu tun ist (siehe «Symptome einer VTE [tiefe Venenthrombose und Lungenembolie]» und «Symptome einer ATE»).

Der Nutzen der Anwendung eines CHC, wie Zoely sollte gegen die nachfolgend aufgeführten Erkrankungen/Risiken - unter Berücksichtigung des Schweregrades jedes einzelnen Faktors oder dem Aufeinandertreffen mehrerer Faktoren - abgewogen und mit jeder Patientin besprochen werden, bevor man sich zur Anwendung von Zoely entschliesst (siehe auch «Kontraindikationen»). Die Patientin ist zudem anzuweisen, die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen und die darin gegebenen Ratschläge zu befolgen.

Vor Beginn der Einnahme oder erneuter Anwendung eines CHC wie Zoely soll eine sorgfältige Eigen- und Familienanamnese erhoben, sowie unter Beachtung der «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» eine gründliche allgemeine und gynäkologische Untersuchung durchgeführt werden, um behandlungsbedürftige Erkrankungen sowie deren Risikofaktoren feststellen und eine Schwangerschaft ausschliessen zu können. Diese Untersuchungen schliessen im Allgemeinen Blutdruck, Mammae, Abdomen, Beckenorgane, inkl. Zervixzytologie und relevante Laboruntersuchungen ein.

Während der Anwendung des CHC müssen diese Untersuchungen in regelmässigen Abständen wiederholt werden, wobei die Häufigkeit und Art auf die individuelle Anwenderin abgestimmt werden und sich an den Richtlinien der Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG) orientieren sollten. Bei diesen Kontrollen sollten die Kontraindikationen (z.B. eine vorübergehende transitorische ischämische Attacke) und Risikofaktoren (z.B. Familienanamnese venöser oder arterieller Thrombosen, siehe «Risikofaktoren für VTE» und «Risikofaktoren für ATE») erneut überprüft werden, da diese während der Anwendung eines CHC zum ersten Male auftreten können.

Alle nachfolgend angegebenen Informationen basieren auf epidemiologischen Daten von kombinierten oralen Kontrazeptiva (COC), die Ethinylestradiol enthalten. Zoely enthält 17βEstradiol. Für Estradiol-haltige COC liegen keine epidemiologischen Daten vor; es wird jedoch davon ausgegangen, dass die Warnhinweise auch auf die Anwendung von Zoely zutreffen.

Gründe für das sofortige Absetzen

Die Anwenderin muss darüber informiert werden, dass sie bei Auftreten einer der oben genannten Kontraindikationen sowie bei Eintreten einer der nachfolgenden Situationen schnellstmöglich einen Arzt/eine Ärztin konsultieren muss, der/die dann über die weitere Anwendung des CHC entscheiden wird:

  • erstmaliges Auftreten oder Exazerbation migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
  • plötzliche Seh-, Hör-, Sprech- oder sonstige Wahrnehmungsstörungen
  • erste Anzeichen von thromboembolischen Erscheinungen (siehe «Symptome einer VTE [tiefe Venenthrombose und Lungenembolie]» und «Symptome einer ATE»)
  • mindestens 4 Wochen vor geplanten Operationen und während einer Immobilisation, z.B. nach Unfall oder Operation
  • signifikanter Blutdruckanstieg (bei wiederholter Messung)
  • Auftreten von Ikterus, Hepatitis, generalisiertem Pruritus
  • starke Oberbauchschmerzen oder Lebervergrösserung
  • Schwangerschaft (einschliesslich vermuteter Schwangerschaft)

Postmenarchale Jugendliche

Die Daten zur Langzeitsicherheit von Zoely sind noch limitiert.

Insbesondere ist nicht bekannt, ob der Estradiolgehalt in Zoely ausreicht, um bei Jugendlichen adäquate Estradiolspiegel aufrechtzuerhalten, wie sie für die Knochenreifung erforderlich sind.

Darüber hinaus kann das spezifische Risiko thromboembolischer Ereignisse unter Zoely, insbesondere im Vergleich zu Kontrazeptiva der zweiten Generation, bisher nicht beurteilt werden. Daher wird Zoely bis zum Vorliegen weiterer Daten nicht für die Anwendung bei Mädchen <18 Jahren zugelassen.

Risiko für venöse Thromboembolien (VTE)

Die Anwendung jedes CHC erhöht das Risiko für VTE im Vergleich zur Nichtanwendung. Arzneimittel, die Levonorgestrel, Norgestimat oder Norethisteron enthalten, sind mit dem geringsten Risiko für eine VTE verbunden. Es ist bisher nicht bekannt, wie hoch das Risiko unter Zoely im Vergleich zu diesen Arzneimitteln mit geringerem Risiko ist.

Die Entscheidung, das Arzneimittel anzuwenden, sollte nur nach einem Gespräch mit der Patientin getroffen werden, bei dem sicherzustellen ist, dass sie Folgendes versteht:

  • Das Risiko für VTE bei Anwendung von Zoely.
  • Wie beeinflussen ihre vorbestehenden individuellen Risikofaktoren dieses Risiko?
  • Stärkste Risikoerhöhung für VTE im allerersten Anwendungsjahr (insbesondere während der ersten 3 Monate).
  • Die vorhandenen Daten deuten darauf hin, dass dieses erhöhte Risiko sowohl bei der erstmaligen Anwendung eines CHC als auch bei der erneuten Anwendung des gleichen oder eines anderen CHC besteht (nach einem mindestens 4-wöchigen oder länger dauernden anwendungsfreien Intervall).
  • Zoely ist ein Arzneimittel. Im Falle eines Unfalls oder eines operativen Eingriffs muss die Anwenderin die behandelnden Ärzte bzw. Ärztinnen darüber informieren, dass sie Zoely anwendet.

Ungefähr 2 von 10'000 Frauen, die kein CHC anwenden und nicht schwanger sind, erleiden im Verlauf eines Jahres eine VTE. Bei der einzelnen Frau kann das Risiko jedoch in Abhängigkeit von ihren zugrundeliegenden Risikofaktoren bedeutend höher sein (siehe unten).

Aufgrund der vorliegenden epidemiologischen Daten wird geschätzt, dass im Verlauf eines Jahres 5-12 von 10'000 Frauen, die ein niedrig dosiertes (<50 µg Ethinylestradiol) CHC anwenden, eine VTE erleiden; ungefähr bei 5-7 von 10'000 Frauen, die ein Levonorgestrel-haltiges CHC anwenden, kommt es im Verlauf eines Jahres zu einer VTE. Bisher ist nicht bekannt, wie das Risiko mit Nomegestrolacetat-haltigen CHC im Vergleich zum Risiko mit Levonorgestrel-haltigen CHC ist.

In beiden Fällen ist die Anzahl an VTE pro Jahr geringer als die erwartete Anzahl während einer Schwangerschaft oder in der postpartalen Phase.

VTE verlaufen in 1-2% der Fälle tödlich.

Äusserst selten wurde bei Anwenderinnen von CHC auch über venöse Thrombosen ausserhalb der Extremitäten berichtet, z.B. Sinusvenenthrombosen oder Thrombosen in hepatischen, mesenterialen, renalen oder retinalen Venen.

Risikofaktoren für VTE

Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von CHC kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren gleichzeitig vorliegen (siehe Tabelle). Insbesondere ist bei der Nutzen-Risiko-Abwägung zu berücksichtigen, dass das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse überadditiv erhöht sein kann, wenn eine Kombination von Risikofaktoren vorliegt. In diesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Zoely ist kontraindiziert, wenn bei einer Frau mehrere Risikofaktoren gleichzeitig bestehen, die sie insgesamt einem hohen Risiko für eine Venenthrombose aussetzen.

Tabelle: Risikofaktoren für VTE

Risikofaktor

Anmerkung

Adipositas (Body-Mass-Index über 30 kg/m²)

Das Risiko nimmt mit steigendem BMI deutlich zu.

Besonders wichtig, wenn weitere Risikofaktoren vorliegen.

Längere Immobilisierung, grössere chirurgische Eingriffe, jeder Eingriff an Beinen oder Hüfte, neurochirurgischer Eingriff oder schweres Trauma

In diesen Fällen ist es ratsam, die Anwendung der Tablette zu unterbrechen (bei einer geplanten Operation mindestens vier Wochen vorher) und frühestens zwei Wochen nach vollständiger Mobilisierung wieder aufzunehmen. Ggf. ist eine andere Kontrazeptionsmethode anzuwenden, um eine ungewollte Schwangerschaft zu verhindern.

Eine medikamentöse Thromboseprophylaxe muss erwogen werden, wenn Zoely nicht vorab abgesetzt wurde.

Positive Familienanamnese (jede venöse Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, z.B. jünger als 50 Jahre).

Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist die Patientin zur Beratung an einen Spezialisten zu überweisen, bevor eine Entscheidung über die Anwendung von Zoely getroffen wird.

Falls die Evaluation Hinweise auf eine Thrombophilie ergibt, ist die Anwendung von Zoely kontraindiziert.

Andere Erkrankungen, die mit einem erhöhten VTE-Risiko assoziiert sind

Systemischer Lupus erythematodes, hämolytisch-urämisches Syndrom, chronisch entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa), Sichelzellanämie, maligne Erkrankungen

Zunehmendes Alter

Insbesondere älter als 35 Jahre

Hinweis: Eine vorübergehende Immobilisierung wie beispielsweise eine Flugreise von >4 Stunden Dauer kann ebenfalls einen Risikofaktor für eine VTE darstellen, insbesondere bei Patientinnen mit weiteren Risikofaktoren.

Über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Thrombophlebitis bezüglich des Beginns oder Fortschreitens einer Venenthrombose besteht kein Konsens.

Es muss beachtet werden, dass das Risiko thromboembolischer Ereignisse in der postpartalen Phase erhöht ist. Es gibt Daten, die darauf hindeuten, dass das Thromboserisiko bis 12 Wochen nach der Entbindung erhöht sein kann.

Symptome einer VTE (tiefe Venenthrombose und Lungenembolie)

Der Patientin ist anzuraten, bei Auftreten eines oder mehrerer der folgenden Symptome, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie Zoely anwendet.

  • Symptome einer tiefen Beinvenenthrombose können sein
    • unilaterale Schwellung in einem Bein oder entlang einer Vene im Bein;
    • Spannungsgefühl oder Schmerzen in einem Bein, auch wenn sie nur beim Stehen oder Gehen spürbar sind;
    • Überwärmung, Rötung oder Verfärbung der Haut am betroffenen Bein.
  • Symptome einer Lungenembolie können sein
    • plötzliche unerklärliche Kurzatmigkeit, schnelles Atmen oder Atemnot; Anstrengungsintoleranz;
    • plötzliches Auftreten von Husten, eventuell mit blutigem Sputum;
    • plötzlicher starker Schmerz im Brustkorb, welcher sich bei tiefer Atmung verstärken kann;
    • starke Benommenheit, Schwindel, oder Angstgefühl;
    • Tachykardie oder Arrhythmien.

Einige dieser Symptome (z.B. Kurzatmigkeit oder Husten) sind nicht spezifisch und können als häufige oder weniger schwere Ereignisse (z.B. Atemwegsinfektionen) missdeutet werden.

Risiko für arterielle Thromboembolien (ATE)

Epidemiologische Studien haben ausserdem die Anwendung von CHC mit einem erhöhten Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse (wie Myokardinfarkt, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacken) in Verbindung gebracht. Bevor die Entscheidung getroffen wird, Zoely zu verordnen, ist die Patientin über dieses Risiko sowie insbesondere auch darüber aufzuklären, wie eventuell vorbestehende individuelle Risikofaktoren dieses Risiko zusätzlich erhöhen können.

Äusserst selten wurde bei Anwenderinnen von CHC auch über Thrombosen in anderen Blutgefässen (wie z.B. hepatischen, mesenterialen, renalen oder retinalen Arterien) berichtet.

Risikofaktoren für ATE

Ein erhöhtes Risiko für einen zerebrovaskulären Insult oder andere arterielle thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von CHC besteht v.a. bei Frauen, die bereits Risikofaktoren für solche Erkrankungen aufweisen (siehe Tabelle). Insbesondere muss bei der Nutzen-Risiko-Abwägung beachtet werden, dass das Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse überadditiv erhöht sein kann, wenn eine Kombination von Risikofaktoren vorliegt. In diesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine ATE betrachtet werden. Bei Patientinnen, die aufgrund eines schwerwiegenden Risikofaktors oder des Vorliegens mehrerer Risikofaktoren ein hohes Risiko für eine ATE aufweisen, ist Zoely kontraindiziert.

Tabelle: Risikofaktoren für ATE

Risikofaktor

Anmerkung

Zunehmendes Alter

Insbesondere älter als 35 Jahre

Rauchen

Frauen ist anzuraten, nicht zu rauchen, wenn sie ein CHC wie Zoely anwenden möchten. Frauen über 35 Jahren, die weiterhin rauchen, ist dringend zu empfehlen, eine andere Kontrazeptionsmethode anzuwenden.

Arterielle Hypertonie

Diabetes mellitus

Bei Diabetikerinnen mit bereits bestehenden Gefässkomplikationen ist die Anwendung von CHC kontraindiziert.

Dyslipoproteinämie

Herzklappenerkrankungen

Vorhofflimmern

Adipositas (Body-Mass-Index über 30 kg/m²)

Das Risiko nimmt mit steigendem BMI deutlich zu.

Besonders wichtig bei Frauen mit zusätzlichen Risikofaktoren.

Positive Familienanamnese (jede arterielle Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, d.h. jünger als 50 Jahre).

Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist die Patientin zur Beratung an einen Spezialisten zu überweisen, bevor eine Entscheidung über die Anwendung von Zoely getroffen wird.

Falls die Untersuchung Hinweise auf eine Thrombophilie ergibt, ist die Anwendung von Zoely kontraindiziert.

Migräne

Ein Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrads einer Migräne während der Anwendung von Zoely kann ein Prodromalsymptom eines zerebrovaskulären Ereignisses darstellen und Grund für ein sofortiges Absetzen sein.

Andere Erkrankungen, die mit einem erhöhten Risiko für ATE assoziiert sind

Hyperhomocysteinämie, systemischer Lupus erythematodes, Sichelzellanämie, maligne Erkrankungen.

Symptome einer ATE

Der Patientin ist anzuraten, beim Auftreten eines oder mehrerer der folgenden Symptome unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie Zoely anwendet.

  • Symptome eines zerebrovaskulären Insults können sein
    • plötzliche Taubheit oder Kraftlosigkeit des Gesichtes, eines Armes oder Beines, vor allem einer Körperhälfte;
    • plötzliche Verwirrtheit;
    • undeutliche Aussprache oder Verständnisprobleme;
    • plötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen;
    • plötzliche Gehstörungen;
    • Schwindel;
    • Gleichgewichts- oder Koordinationsstörungen;
    • plötzliche schwere oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursache;
    • Bewusstseinsverlust oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.
  • Symptome eines Myokardinfarktes können sein
    • Schmerzen, Unwohlsein, Druckgefühl, Schweregefühl, Enge- oder Spannungsgefühl in der Brust, im Arm oder hinter dem Brustbein;
    • Beschwerden, welche in Rücken, Kiefer, Hals, Arm oder Magen ausstrahlen;
    • Völlegefühl, Magenbeschwerden oder Würgereiz;
    • Schwitzen, Nausea, Erbrechen oder Schwindel;
    • extremes Schwäche-, oder Angstgefühl oder Kurzatmigkeit;
    • Tachykardie oder Arrhythmien.
  • Andere Symptome eines vaskulären Verschlusses können sein
    • Plötzlicher Schmerz, Schwellung oder leichte Cyanose einer Extremität;
    • akutes Abdomen.

Verdacht auf hereditäre oder erworbene Prädisposition für thromboembolische Komplikationen

Bei Verdacht auf eine hereditäre oder erworbene Prädisposition für thromboembolische Komplikationen ist eine gerinnungs-physiologische Abklärung durch einen Spezialisten angezeigt, welcher ggf. eine Bestimmung bestimmter hämostatischer Parameter veranlassen wird.

Tumorerkrankungen

In einigen epidemiologischen Untersuchungen wurde über ein erhöhtes Zervixkarzinom-Risiko bei Langzeitanwendung von CHC (>5 Jahre) berichtet. Es wird jedoch nach wie vor kontrovers diskutiert, in wie weit dieses Ergebnis durch andere Faktoren wie eine Infektion durch humane Papillomaviren (HPV) (stärkster Risikofaktor), die Frequenz der Teilnahme am Zervix-Screening oder das Sexualverhalten beeinflusst wird.

Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien hat ergeben, dass für Frauen, die derzeit ein CHC einnehmen, ein geringfügig erhöhtes relatives Brustkrebsrisiko (RR = 1,24) besteht. Dieses erhöhte Risiko sinkt innerhalb von 10 Jahren nach Absetzen der CHC kontinuierlich ab. Da Mammakarzinome bei Frauen vor dem 40. Lebensjahr relativ selten auftreten, ist die zusätzlich diagnostizierte Anzahl an Mammakarzinomen bei derzeitigen oder ehemaligen CHC-Anwenderinnen im Vergleich zum Gesamtrisiko für die Entstehung von Mammakarzinomen gering. Mammakarzinome bei Frauen, die irgendwann ein CHC eingenommen haben, waren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung tendenziell weniger weit fortgeschritten als bei Frauen, die nie ein CHC eingenommen haben. Das beobachtete Muster für die Risikoerhöhung ist möglicherweise auf eine frühere Diagnose von Mammakarzinomen bei CHC -Anwenderinnen, die biologischen Effekte von CHC oder eine Kombination aus beiden Faktoren zurückzuführen.

In seltenen Fällen wurden bei CHC -Anwenderinnen gutartige und noch seltener bösartige Lebertumoren beobachtet. In Einzelfällen führten diese Tumoren zu lebensbedrohlichen intraabdominellen Blutungen. Wenn bei CHC -Anwenderinnen starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominellen Blutung auftreten, sollte daher ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Sonstige Vorsichtsmassnahmen

Frauen, die ein hormonales Kontrazeptivum anwenden, sollen nicht gleichzeitig mit Johanniskrautpräparaten (Hypericum) behandelt werden, da die kontrazeptive Wirkung beeinträchtigt sein kann. Über Zwischenblutungen und Einzelfälle unerwünschter Schwangerschaften wurde berichtet (siehe auch «Interaktionen»).

Bei Frauen mit bestehender oder familiärer Hypertriglyceridämie ist unter der Anwendung von CHC möglicherweise mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko zu rechnen.

Obwohl unter der Anwendung von CHC relativ häufig über einen geringfügigen Blutdruckanstieg berichtet wird, sind klinisch relevant erhöhte Blutdruckwerte selten. Kommt es unter der Anwendung eines CHC zu einer klinisch relevanten Blutdruckerhöhung (bei wiederholter Messung), sollte das CHC abgesetzt werden. Wo es angezeigt erscheint, kann die erneute Anwendung eines CHC erwogen werden, wenn sich die Blutdruckwerte (unter Behandlung) normalisiert haben.

Obwohl es unter der Einnahme von CHC zu einer Beeinflussung der peripheren Insulinresistenz und der Glukosetoleranz kommen kann, scheint eine Änderung des Therapieschemas bei Diabetikerinnen, die niedrigdosierte CHC (mit <0,05 mg EE) einnehmen, nicht erforderlich. Dennoch sollten Diabetikerinnen - insbesondere während den ersten Monaten der Anwendung von Zoely - sorgfältig überwacht werden.

Akute oder chronische Störungen der Leberfunktion können das Absetzen des CHC erforderlich machen, bis sich die Leberfunktionswerte normalisiert haben. Beim Wiederauftreten eines cholestatischen Ikterus, der erstmalig während einer Schwangerschaft oder während einer früheren Einnahme von Sexualsteroiden aufgetreten ist, müssen CHC abgesetzt werden.

Bei Frauen mit hereditärem und/oder erworbenem Angioödem können exogene Östrogene die Symptome des Angioödems induzieren oder verschlimmern.

Die folgenden Erkrankungen können sowohl während einer Schwangerschaft als auch während der Anwendung eines CHC auftreten oder ungünstig beeinflusst werden, doch lassen die verfügbaren Daten keine eindeutigen Schlüsse auf einen Kausalzusammenhang mit der Anwendung eines CHC zu: cholestatischer Ikterus und/oder Pruritus; Cholelithiasis; Porphyrie; systemischer Lupus erythematodes; hämolytisch-urämisches Syndrom; Chorea minor; Herpes gestationis; Otosklerose-bedingter Hörverlust. Die Anwendung von CHC wurde ausserdem auch mit dem Auftreten von Morbus Crohn sowie Colitis ulcerosa assoziiert.

Bei prädisponierten Frauen kann die Anwendung von CHC gelegentlich ein Chloasma verursachen, das durch intensive Sonnenbestrahlung noch verstärkt wird. Frauen, die hierzu neigen, sollten sich deshalb keiner starken UV-Strahlung aussetzen.

Zykluskontrolle

Bei allen CHC kann es, insbesondere in den ersten Anwendungsmonaten, zu unregelmässigen Blutungen (Schmier- oder Durchbruchblutungen) kommen. Eine Beurteilung dieser unregelmässigen Blutungen ist daher erst nach einer Anpassungsphase von ungefähr drei Zyklen sinnvoll. Nach dieser Anpassungsphase bewegte sich der Prozentsatz der Frauen, die Zoely anwenden und bei denen Zwischenblutungen auftreten, in einem Bereich von 15-20%.

Wenn die unregelmässigen Blutungen bestehen bleiben oder nach vormals regelmässigen Zyklen auftreten, sollten nichthormonale Ursachen in Betracht gezogen und angemessene diagnostische Massnahmen zum Ausschluss einer malignen Erkrankung oder einer Schwangerschaft eingeleitet werden. Eine Abrasio kann notwendig sein.

Bei Frauen, die Zoely anwenden, dauern die Entzugsblutungen im Durchschnitt 3-4 Tage. Die Entzugsblutung kann ausbleiben, ohne dass eine Schwangerschaft besteht. In den klinischen Studien war dies in den Zyklen 1-12 bei jeweils 18-32% der Anwenderinnen der Fall. Das Ausbleiben der Entzugsblutung war nicht mit einem häufigeren Auftreten von Durchbruch-/Schmierblutungen im folgenden Zyklus assoziiert. Die anfänglichen Blutungsmuster in den Zyklen 2-4 ermöglichen eine Vorhersage über die zukünftig zu erwartenden Blutungsmuster.

Wenn keine Entzugsblutung eintritt und Zoely wie in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» beschrieben eingenommen wurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wenn Zoely jedoch nicht vorschriftsmässig eingenommen wurde oder die Entzugsblutung zum zweiten Mal ausbleibt, muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, bevor die Anwendung von Zoely fortgesetzt wird.

Verminderte Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von CHC kann beeinträchtigt sein, wenn Tabletten vergessen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»), bei gastrointestinalen Störungen während der Einnahme der wirkstoffhaltigen Tabletten (siehe «Dosierung/Anwendung») oder bei gleichzeitiger Einnahme anderer Arzneimittel (siehe «Interaktionen»).

Die Anwenderinnen sind darauf hinzuweisen, dass die Einnahme oraler Kontrazeptiva nicht vor HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützt.

Zoely enthält <60 mg Laktose pro Tablette. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Laktase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption, die eine laktosefreie Diät einhalten, sollten diese Menge beachten.

Interaktionen

Nomegestrolacetat verursacht in vitro keine nennenswerte Induktion oder Inhibition von Cytochrom P450-Enzymen und zeigt keine klinisch relevanten Interaktionen mit dem P-gp-Transporter.

Mit Zoely wurden keine klinischen Interaktionsstudien durchgeführt. Die nachfolgenden Interaktionen wurden in der Literatur für CHC im Allgemeinen beschrieben.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik hormonaler Kontrazeptiva

Enzyminduktoren

Interaktionen zwischen hormonalen Kontrazeptiva und Arzneimitteln, die mikrosomale Enzyme induzieren und dadurch eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen verursachen können, können zu einer Verminderung der kontrazeptiven Wirksamkeit sowie zu Durchbruchblutungen führen. Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Die max. Enzyminduktion wird im Allgemeinen nach 2 bis 3 Wochen beobachtet und kann während mindestens 4 oder mehr Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern. Frauen, welche kurzfristig mit einem dieser Arzneimittel behandelt werden, sollten dazu aufgefordert werden, vorübergehend zusätzlich zu Zoely eine nicht-hormonale Kontrazeptionsmethode anzuwenden oder eine andere Art der Kontrazeption zu wählen. Die nicht-hormonale Kontrazeptionsmethode sollte während der gleichzeitigen Anwendung der Arzneimittel sowie für weitere 28 Tage nach Absetzen der Behandlung verwendet werden. Wird die gleichzeitige Anwendung eines Enzyminduktors über das Ende der aktuellen Packung des CHC hinaus fortgesetzt, sollte unmittelbar im Anschluss an die Einnahme der wirkstoffhaltigen Tabletten mit der nächsten Packung begonnen werden, d.h. unter Auslassen der Placebo Tabletten.

Bei Langzeitbehandlung mit Arzneimitteln, welche zu einer Enzyminduktion in der Leber führen, sollten alternative Kontrazeptionsmethoden angewendet werden.

Eine höher dosierte Nomegestrolacetat/Estradiol-Kombination (3.75 mg Nomegestrolacetat + 1.5 mg Estradiol) wurde in einer Studie an postmenopausalen Frauen zusammen mit Rifampicin verabreicht. Bei gleichzeitiger Gabe wurde die AUC von Nomegestrolacetat um 95% erniedrigt, die AUC von Estradiol um 25% erhöht. Ähnliche Befunde werden auch für Zoely erwartet.

Darüber hinaus ist bekannt, dass verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV-Protease und der Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase zu einer Erniedrigung oder einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Östrogenen oder Gestagenen führen können. Diese Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein.

lnsbesondere sind Proteaseinhibitoren wie Ritonavir, oder Nelfinavir (einschliesslich deren Kombinationen) zwar als starke Inhibitoren von CYP3A4 bekannt, können jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen enzyminduzierende Eigenschaften aufweisen und dadurch die Plasmaspiegel von Östrogenen und Gestagenen reduzieren.

Enzyminhibitoren

Starke und moderate CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika, (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin), Diltiazem, Verapamil und Grapefruitsaft können die Plasmaspiegelkonzentrationen von Östrogenen und/oder Gestagenen erhöhen und dadurch zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.

In einer Studie an postmenopausalen Frauen wurde eine Kombination aus 3,75 mg Nomegestrolacetat und 1,5 mg Estradiol zusammen mit Ketoconazol (200 mg Einzeldosis) verabreicht. Bei gleichzeitiger Gabe wurde die Spitzenkonzentration von Nomegestrolacetat um 85%, die AUC0-∞ um 115% erhöht. Die AUC0-tlast von Estradiol zeigte jedoch nur einen geringfügigen Anstieg von 26%. Ähnliche Veränderungen werden bei gebärfähigen Frauen erwartet.

Interferenz mit dem enterohepatischen Kreislauf

Bei gleichzeitiger kurzdauernder (bis zu 10 Tagen) Anwendung von Antibiotika, welche keine Interaktionen mit dem CYP3A4-Enzymsystem aufweisen, ist nicht mit pharmakokinetischen Interaktionen zu rechnen. Bei der Beratung der Patientin sollte jedoch berücksichtigt werden, dass unter Umständen die Grunderkrankung (z.B. Geschlechtskrankheiten), derentwegen das Antibiotikum eingesetzt wird, die zusätzliche Verwendung einer nicht-hormonalen Kontrazeptionsmethode nahelegen kann.

Über mögliche Interaktionen bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Osteomyelitis oder Borreliose) liegen keine ausreichenden Daten vor. Soll eine Schwangerschaft sicher ausgeschlossen werden, wird in solchen Fällen während der Antibiotikatherapie sowie in den ersten 7 Tagen nach Absetzen die zusätzliche Verwendung einer nicht-hormonale Kontrazeptionsmethode empfohlen.

Sollte es unter der antibiotischen Therapie zu Durchfällen und/oder Erbrechen kommen, sind ausserdem die Angaben im Abschnitt, «Verhalten bei gastrointestinalen Störungen» in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» zu beachten.

Einfluss hormonaler Kontrazeptiva auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Hormonale Kontrazeptiva können - durch verschiedene lnteraktionsmechanismen - auch die Pharmakokinetik einiger anderer Arzneimittel beeinflussen:

Sie können die hepatischen mikrosomalen Enzyme hemmen oder die hepatische Konjugation, insbesondere die Glukuronidierung, induzieren. Entsprechend können die Plasma- und Gewebekonzentrationen anderer Arzneimittel entweder erhöht (z.B. Cyclosporin) oder erniedrigt (z.B. Lamotrigin, siehe unten) werden. Weiter kann auch die pharmakologische Wirkung folgender Arzneimittelgruppen beeinflusst werden: Analgetika, Antidepressiva, Antidiabetika, Antimalariamittel, einige Benzodiazepine, einige β-Blocker, Kortikosteroide, orale Antikoagulantien und Theophyllin. Nicht in allen Fällen sind die aus diesen Interaktionen resultierenden Veränderungen der Plasmaspiegel klinisch relevant.

Lamotrigin

Eine lnteraktionsstudie mit dem Antiepileptikum Lamotrigin und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/ 150 µg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Es ist nicht bekannt, in wieweit diese Befunde auf andere kombinierte Kontrazeptiva mit anderer Gestagenkomponente und/oder anderer Östrogenkomponente übertragbar sind. Es ist jedoch davon auszugehen, dass diese Präparate ein vergleichbares lnteraktionspotential aufweisen.

Beginnt eine Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, neu mit der Anwendung von Zoely, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotrigin-Konzentration sollte zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden. Hierbei ist insbesondere auch zu beachten, dass es zu einem deutlichen Anstieg des Lamotriginspiegels (unter Umständen in den toxischen Bereich) kommen kann, wenn das hormonale Kontrazeptivum abgesetzt wird (sowie unter Umständen während der Einnahme der Plazebotabletten).

Um potentielle Interaktionen zu erkennen, sollte auch die Fachinformation der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Einnahme von Zoely ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Vor Beginn der Anwendung des Arzneimittels ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Tritt während der Anwendung von Zoely eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt oder die Ärztin zu konsultieren. In tierexperimentellen Untersuchungen wurde Fetotoxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Kombinationen aus Östrogenen und Gestagenen versehentlich während der Schwangerschaft angewendet wurden.

Stillzeit

Das Arzneimittel sollte in der Stillzeit nicht angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann und geringe Wirkstoffkonzentrationen in der Milch gemessen werden können. Wenn möglich sollten bis zum vollständigen Abstillen des Kindes nichthormonale Kontrazeptionsmethoden angewendet werden.

Zum postpartalen Risiko thromboembolischer Ereignisse bei der Mutter siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit dem Einsatz von CHC sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe oben). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind insbesondere arterielle und venöse Thromboembolien.

Die Sicherheit von Zoely wurde in sieben multizentrischen klinischen Studien von maximal zweijähriger Dauer untersucht. Insgesamt nahmen an diesen Studien 3'490 Frauen im Alter von 18 bis 50 Jahren teil, die 35'028 Zyklen vollendeten.

Unerwünschte Wirkungen, welche in klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet wurden und die in einem möglichen Zusammenhang mit der Anwendung von Zoely stehen, sind in untenstehender Liste aufgeführt. Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Systemorganklasse (gemäss MedDRA-Terminologie) aufgeführt. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100) und selten (≥1/10'000 bis <1/1'000).

Infektionen

Häufig: vaginale Infektionen (bakteriell oder durch Pilze), Harnwegsinfektionen.

Immunsystem

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährung

Sehr häufig: Gewichtszunahme (11,3%).

Häufig: Gewichtsabnahme.

Gelegentlich: Appetitzunahme, Flüssigkeitsretention, Hypercholesterinämie.

Selten: verminderter Appetit, Hypertriglyzeridämie.

Psychiatrische Störungen

Häufig: verminderte Libido, Stimmungsschwankungen, Depressionen/depressive Verstimmungen, Ängstlichkeit.

Gelegentlich: Nervosität, gesteigerte Libido, Affektlabilität.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (10,4%).

Häufig: Schwindel, Schlaflosigkeit, Migräne.

Gelegentlich: Schläfrigkeit, Hypästhesien.

Selten: Aufmerksamkeitsstörungen.

Augen

Selten: Augentrockenheit, Kontaktlinsenintoleranz.

Herz/Gefässe

Gelegentlich: Hitzewallungen, Palpitationen, Hypertonie, Tachykardie, Hypotonie, Arrhythmien.

Selten: venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie), arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall, Myokardinfarkt).

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit, Diarrhoe.

Gelegentlich: aufgeblähter Bauch, Obstipation, Dyspepsie, Erbrechen.

Selten: Mundtrockenheit.

Leber/Galle

Gelegentlich: erhöhte Leberenzyme (Transaminasen, γ-GT).

Selten: Cholelithiasis, Cholezystitis.

Haut

Sehr häufig: Akne (18,6%).

Gelegentlich: Hauttrockenheit, Hautausschlag, Hyperhidrose, Seborrhoe, Pruritus, Alopezie, Urtikaria, Photosensitivitätsreaktionen.

Selten: Chloasma, Hypertrichose.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Häufig: Rückenschmerzen.

Gelegentlich: Schweregefühl in den Beinen, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgien, Myalgien.

Reproduktionssystem und Brust

Sehr häufig: anormale Entzugsblutung (10,2%).

Häufig: Metrorrhagie, Menorrhagie, Brustschmerzen, Unterbauchschmerzen, Dysmenorrhoe.

Gelegentlich: Hypomenorrhoe, Empfindlichkeit der Brust, Brustschwellung, Fluor, vulvovaginale Trockenheit, Galaktorrhoe, prämenstruelles Syndrom, Gewebsveränderungen in der Brust, Dyspareunie.

Selten: Foetor vaginalis, andere vulvovaginale Beschwerden (z.B. Brennen), fibrozystische Veränderungen der Brust.

Allgemeine Störungen

Häufig: Müdigkeit.

Gelegentlich: Reizbarkeit, Ödeme.

Bei Anwenderinnen anderer (Ethinylestradiol-haltiger) kombinierter oraler Kontrazeptiva wurde darüber hinaus über folgende unerwünschte Ereignisse berichtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):

Veränderungen der Glukosetoleranz, Unruhe, Aggressivität, Schlafstörungen, Epilepsie, Otosklerose-bedingter Hörverlust, venöse und arterielle Thromboembolien, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Porphyrie, hämolytisch-urämisches Syndrom, Lebertumore, Verschlechterung eines systemischen Lupus erythematodes oder einer Sydenham-Chorea, Erythema nodosum, Erythema multiforme, vaskuläre Purpura.

Nicht in allen diesen Fällen ist ein Kausalzusammenhang mit der Anwendung hormonaler Kontrazeptiva gesichert.

Überdosierung

Frauen wurden ohne Auswirkungen auf die Sicherheit mit mehrfachen Gaben bis zum Fünffachen der Tagesdosis von Zoely und einmaligen Gaben bis zum 40fachen der Tagesdosis von Nomegestrolacetat behandelt. Ausgehend von den allgemeinen Erfahrungen mit kombinierten oralen Kontrazeptiva können im Falle einer Überdosierung folgende Symptome auftreten: Übelkeit, Erbrechen sowie bei jungen Mädchen geringfügige vaginale Blutungen. Es gibt kein spezifisches Antidot. Die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03AA14

Wirkungsmechanismus

Nomegestrolacetat ist ein hochselektives Gestagen, das vom natürlich vorkommenden Steroidhormon Progesteron abgeleitet ist. Nomegestrolacetat zeigt eine hohe Affinität zum humanen Progesteronrezeptor, hat eine antigonadotrope, eine Progesteronrezeptor-vermittelte antiestrogene, sowie eine mässige antiandrogene Wirkung und besitzt keine östrogene, androgene, glucocorticoide oder mineralocorticoide Aktivität.

Bei dem in Zoely enthaltenen Östrogen handelt es sich um 17β-Estradiol – ein Östrogen, das mit dem endogenen humanen 17β-Estradiol (E2) identisch ist. Dieses Östrogen unterscheidet sich von dem in anderen CHC verwendeten Östrogen Ethinylestradiol durch die fehlende Ethinylgruppe in der 17alpha-Position. Die durchschnittlichen E2-Konzentrationen unter Anwendung von Zoely sind mit den E2-Konzentrationen während der frühen Follikel- und der späten Lutealphase des Menstruationszyklus vergleichbar.

Wie bei allen kombinierten hormonalen Kontrazeptiva (CHC) beruht die kontrazeptive Wirkung von Zoely auf verschiedenen Faktoren, als deren wichtigste die Ovulationshemmung und die Veränderung des Zervixsekrets anzusehen sind.

Darüber hinaus bietet das Endometrium infolge der morphologischen und enzymatischen Veränderungen ungünstige Verhältnisse für die Nidation. Ausserdem führen die durch das CHC induzierten hormonellen Veränderungen zu regelmässigeren Zyklen und einer geringeren Blutungsstärke.

Nach Absetzen von Zoely kam es durchschnittlich 20,8 Tage nach der letzten Tabletteneinnahme wieder zu einer Ovulation. Die frühesten Ovulationen wurden nach 16 Tagen beobachtet.

Das Vitamin Folsäure ist in der frühen Phase einer Schwangerschaft von grosser Bedeutung. Die Serumkonzentrationen der Folsäure blieben während und nach der Anwendung von Zoely über 6 aufeinander folgende Zyklen im Vergleich zum Ausgangswert unverändert.

Klinische Wirksamkeit

In zwei randomisierten, offenen, komparativen Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit erhielten mehr als 3'200 Frauen Zoely über 13 aufeinander folgende Zyklen.

Anhand der gepoolten Daten der beiden pivotalen Studien wurde der Pearl Index (Methodenversagen) für die Altersklasse 18-35 Jahre mit 0,79 errechnet (oberer Grenzwert 95% des Konfidenzintervalls 1,30).

Zur Beurteilung der Wirkung von Zoely auf Hämostase, Lipide, Kohlenhydratstoffwechsel, Nebennieren- und Schilddrüsenfunktion und Androgene wurde eine randomisierte, offene, komparative, multizentrische Studie durchgeführt. Sechzig Frauen im Alter von 18-50 Jahren wurden während 6 aufeinanderfolgenden Zyklen mit Zoely behandelt. Unter Zoely blieben Glucosetoleranz und Insulinsensitivität unverändert, und es wurden keine klinisch relevanten Effekte auf den Fettstoffwechsel und die Hämostase beobachtet. Bei den untersuchten Hämostase-Parametern handelt es sich jedoch um Surrogat- Marker, welche für die Vorhersage des Risikos thromboembolischer Ereignisse im klinischen Alltag nur eine beschränkte Aussagekraft besitzen.

Unter Zoely waren die Trägerproteine TBG (Thyroxin-bindendes Globulin) und CBG (Kortikosteroid-bindendes Globulin) erhöht, und Zoely induzierte einen geringfügigen Anstieg des SHBG (Sexualhormon-bindendes Globulin), der geringfügig höher als bei LNG-EE (20 bis 30 μg EE) war. Die Androgenparameter Androstenedion, DHEA-S, totales und freies Testosteron waren unter Anwendung von Zoely signifikant reduziert.

Eine histologische Untersuchung des Endometriums bei einer Untergruppe von Frauen (n=32) in einer klinischen Studie nach 13 Behandlungszyklen ergab keine abnormalen Befunde.

In einer randomisierten, offenen, zweijährigen Vergleichsstudie wurden Frauen im Alter von 21-35 Jahren mit Zoely behandelt ohne einen klinisch relevanten Effekt auf die Knochendichte.

Pharmakokinetik

Nomegestrolacetat (NOMAC)

Absorption

Nomegestrolacetat (NOMAC) wird nach oraler Verabreichung rasch resorbiert.

Maximale NOMAC-Plasmakonzentrationen von etwa 7 ng/ml werden etwa 2 Stunden nach Verabreichung einer Einzeldosis erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von NOMAC beträgt 63%. Nahrungsaufnahme hat keinen klinisch relevanten Effekt auf die Bioverfügbarkeit von NOMAC.

Distribution

Nomegestrolacetat (NOMAC) ist weitgehend an Albumin gebunden (97‑98%), bindet jedoch nicht an SHBG oder CBG. Das apparente Distributionsvolumen von NOMAC im Steady state beträgt 1'645 ± 576 l.

Metabolismus

Nomegestrolacetat (NOMAC) wird durch die Leberenzyme der Cytochrom P450-Familie, hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP3A5, vermutlich unter Mitwirkung von CYP2C19 und CYP2C8, in mehrere inaktive hydroxylierte Metaboliten umgewandelt. NOMAC und seine hydroxylierten Metaboliten werden in einem umfangreichen Phase-II-Metabolismus in Glucuronid- und Sulfatkonjugate umgewandelt. Die scheinbare Clearance im Steady state beträgt 26 l/h.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) beträgt im Steady state 46 Stunden (Bereich von 28‑83 h). Die Eliminationshalbwertszeit der Metaboliten wurde nicht bestimmt.

NOMAC wird über Urin und Fäzes eliminiert. Etwa 80% der Dosis werden innerhalb von 4 Tagen über Urin und Fäzes ausgeschieden. Die Elimination von NOMAC war nach 10 Tagen nahezu abgeschlossen, wobei die Ausscheidung über die Fäzes überwiegt.

Steady-state-Bedingungen

Der Steady state wird nach 5 Tagen erreicht. Maximale NOMAC-Plasmakonzentrationen von etwa 12 ng/ml werden 1,5 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die durchschnittliche Plasmakonzentration im Steady state beträgt 4 ng/ml.

Estradiol (E2)

Absorption

Nach oraler Gabe unterliegt 17β-Estradiol (E2) einem ausgeprägten First-pass-Effekt. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt nur etwa 1%. Nahrungsaufnahme hat keinen klinisch relevanten Effekt auf die Bioverfügbarkeit von E2.

Distribution

Die Distribution von exogenem und endogenem 17β-Estradiol (E2) ist vergleichbar. Estradiol ist im Blut an SHBG (37%) und Albumin (61%) gebunden, nur etwa 1‑2% liegen in freier Form vor.

Metabolismus

E2 wird im Darm und in der Leber rasch in mehrere Metaboliten – vorwiegend in Estron (E1) – umgewandelt, die anschliessend konjugiert werden und einem enterohepatischen Kreislauf unterliegen. Aufgrund verschiedener enzymatischer Aktivitäten von z.B. E2-Dehydrogenasen, Sulfotransferasen und Arylsulfatasen besteht ein dynamisches Gleichgewicht zwischen E2, E1 und E1-Sulfat (E1S). An der Oxidation von E1 und E2 sind Cytochrom-P450-Enzyme beteiligt – darunter vorwiegend CYP1A2, CYP1A2 (extrahepatisch), CYP3A4, CYP3A5, sowie CYP1B1 und CYP2C9.

Elimination

17β-Estradiol (E2) wird rasch aus dem Kreislauf eliminiert. Aufgrund des Metabolismus und des enterohepatischen Kreislaufs liegt eine grosse zirkulierende Menge an Östrogensulfaten und Glucuroniden vor. Dies resultiert in einer äusserst variablen, basislinienkorrigierten Eliminationshalbwertszeit von E2, die nach intravenöser Verabreichung mit 3,6 ± 1,5 h angegeben wird.

Steady-state-Bedingungen

Die maximale Serumkonzentration von 17β-Estradiol (E2) beträgt 90 pg/ml und wird 6 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die durchschnittliche Serumkonzentration von E2 liegt bei 50 pg/ml.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es wurden keine Studien zur Beurteilung der Auswirkung einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Zoely durchgeführt.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es wurden keine Studien zur Beurteilung der Auswirkung einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Zoely durchgeführt. Steroidhormone werden jedoch möglicherweise bei Frauen mit eingeschränkter Leberfunktion nur schlecht metabolisiert.

Präklinische Daten

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Estradiol, Nomegestrolacetat oder deren Kombination zeigten die zu erwartenden estrogenen und gestagenen Effekte. Mit der Kombination von Estradiol und Nomegestrolacetat wurden 13-Wochen-Toxizitätstudien bei wiederholter oraler Verabreichung in Mäusen (tägliche Dosierungen von 0,30/0,50; 2,4/4,0; 19.2/32 oder 0/32 mg/kg/Tag), Ratten (tägliche Dosierungen von 0/0, 0,15/0,25; 1,2/2,0; 9,6/16 und 0/16 mg/kg/Tag) und Affen (tägliche Dosierungen von 0,72/1,8; 2,16/5,4 und 6,48/16,2 mg/kg/Tag) durchgeführt.

Mutagenität/Kanzerogenität

Mit der Kombination wurden keine Studien zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential durchgeführt. Nomegestrolacetat ist nicht genotoxisch. Es muss jedoch berücksichtigt werden, dass Sexualsteroide das Wachstum bestimmter hormonsensitiver Gewebe und Tumoren fördern können.

Reproduktionstoxizität

Studien zur Reproduktionstoxizität wurden mit der Kombination E2 und NOMAC in Ratten (mit Dosierungen von 0,6/1,0 bis zu 2,4/10 mg/kg/Tag) und Kaninchen (mit Dosierungen von 0,10/0,17 bis zu 1,0/1,7 resp. 0,5/15 mg/kg/Tag) durchgeführt. Im Gegensatz zu den Studien, die mit NOMAC alleine durchgeführt wurden, zeigten die Studien mit der Kombination E2 und NOMAC, bei allen getesteten Dosierungen, eine Fetotoxizität. Dies weist darauf hin, dass die mit der Kombination beobachteten Veränderungen mit der E2 Exposition zusammenhängen.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Kontrazeptive Steroide können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen, wie biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Träger-) Proteinen wie dem Corticosteroid-bindenden Globulin und Lipid-/Lipoproteinfraktionen, Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels sowie der Blutgerinnung und Fibrinolyse. Diese Änderungen bewegen sich im Allgemeinen innerhalb des entsprechenden Normalbereichs.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Originalverpackung mit «Exp.:» bezeichneten Datum verwendet werden und sollte nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

61355 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

September 2015.

S-CCDS-MK8175A-T-042014/2015-011800

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