Benlysta Trockensub 400 Mg

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Belimumab.

Hilfsstoffe: Zitronensäure-Monohydrat, Natriumcitrat-Dihydrat, Saccharose, Polysorbat 80.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung. Jede Durchstechflasche enthält 120 mg oder 400 mg lyophilisiertes Belimumab (80 mg/ml nach Rekonstitution).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belimumab wird zur Verminderung der Krankheitsaktivität bei erwachsenen Patienten mit aktivem, Autoantikörper-positivem systemischem Lupus erythematodes (SLE) angewendet, die eine Basistherapie erhalten.

Belimumab wurde bei Patienten mit schwerem, aktivem Lupus des Zentralnervensystems oder schwerer, aktiver Lupusnephritis nicht untersucht.

Dosierung/Anwendung

Eine Therapie mit Benlysta sollte unbedingt unter Aufsicht einer Ärztin oder eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von SLE Patienten eingeleitet werden. Notfallmassnahmen zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, müssen zur Verfügung stehen. Die empfohlene Dosierung für Erwachsene beträgt 10 mg/kg an den Tagen 0, 14 und 28 und anschliessend eine Dosis von 10 mg/kg in 4-wöchigen Abständen.

Zu den Wirkungen von Belimumab bei Patienten mit schwerer, aktiver Lupusnephritis oder schwerem, aktivem zentralnervösem Lupus liegen keine oder keine hinreichenden Daten vor. Zur Behandlung dieser Erkrankungen kann Belimumab daher nicht empfohlen werden.

Belimumab wird als intravenöse Infusion verabreicht und muss vor der Anwendung rekonstituiert und verdünnt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»). Vor der Infusion von Belimumab kann eine Prämedikation mit einem oralen Antihistaminikum, mit oder ohne Antipyretikum, erfolgen. Belimumab muss über einen Zeitraum von 1 Stunde infundiert werden. Belimumab darf nicht als schnelle intravenöse Infusion oder Bolusinfusion verabreicht werden.

Die Patienten sollten während der Verabreichung von Belimumab und auch über einen angemessenen Zeitraum danach überwacht werden.

Die Infusionsgeschwindigkeit kann vermindert bzw. die Infusion gestoppt werden, wenn sich beim Patienten eine Infusionsreaktion entwickelt. Die Infusion ist umgehend zu beenden, wenn es beim Patienten zu einer potentiell lebensbedrohlichen unerwünschten Reaktion kommt (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen:

Kinder und Jugendliche

Belimumab wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht. Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Belimumab bei dieser Altersgruppe vor.

Ältere Patienten

Obwohl nur eingeschränkt Daten vorliegen, wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es wurden keine formalen Studien mit Belimumab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.

Belimumab wurde bei einer begrenzten Anzahl von SLE-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosis erforderlich (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es wurden keine formalen Studien mit Belimumab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist jedoch wahrscheinlich keine Dosisänderung erforderlich (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Belimumab oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Anwendung von Belimumab in Kombination mit anderen B-Zell-gerichteten Therapien oder intravenösem Cyclophosphamid wurde nicht untersucht. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Belimumab in Kombination mit anderen B-Zell-gerichteten Therapien oder Cyclophosphamid verabreicht wird.

Infusionsreaktionen und Überempfindlichkeit

Bei der Verabreichung von Belimumab kann es zu Infusions- und Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, die schwer und tödlich sein können. In klinischen Studien wurde über Infusionsreaktionen bei 17% der Patienten unter Belimumab und bei 15% der Patienten unter Placebo berichtet (einschliesslich schwerwiegende Fälle von Anaphylaxie, Hypotonie, Angioödem, Urtikaria oder Ausschlag, Pruritus und Dyspnö, Bradykardie, Myalgie, Kopfschmerzen, Fieber, Hypertonie, Schwindelgefühl und Arthralgie). Es kam bei weniger als 1 % der Patienten zu schwerwiegenden Infusions- und Überempfindlichkeits­reaktionen. Diese entwickelten sich häufiger an den ersten beiden Infusionstagen und traten bei nachfolgenden Infusionen tendenziell seltener auf.

Im Fall einer schweren Reaktion muss die Gabe von Belimumab abgebrochen und eine geeignete medizinische Therapie eingeleitet werden. Ein endgültiger Behandlungsabbruch wurde bei 0,4 % der Patienten berichtet. Patienten mit multiplen Arzneimittelallergien oder signifikanter Überempfindlichkeit in der Vorgeschichte können ein erhöhtes Risiko haben.

Vor der Infusion von Belimumab kann eine Prämedikation mit einem oralen Antihistaminikum, mit oder ohne Antipyretikum, erfolgen. Ob eine Prämedikation die Häufigkeit und Schwere von Infusionsreaktionen verringert, ist nicht hinreichend geklärt.

Ein verspätetes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen ist beobachtet worden, ebenso ein Wiederauftreten von klinisch bedeutsamen Reaktionen nach initialem Abklingen der Symptome nach Behandlung. Deshalb sollten die Patienten während der Verabreichung von Belimumab und über einen angemessenen Zeitraum danach überwacht werden. Die Patienten sollen auf die potentiellen Risiken, Anzeichen und Symptome solcher Reaktionen aufmerksam gemacht werden sowie auf die Wichtigkeit hingewiesen werden, unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen. Verspätete bzw. verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten, die sich mit der Symptomatik Ausschlag bzw. Urtikaria, Übelkeit, Fieber, Fatigue, Myalgie, Kopf- und Gliederschmerzen sowie Gesichtsödem ankündigen können. Patienten sollen angewiesen werden, alle Symptome solcher Reaktionen umgehend zu melden.

Infektionsrisiko

Wie bei anderen Immunmodulatoren kann auch der Wirkmechanismus von Belimumab potenziell das Risiko einer Infektionsentwicklung erhöhen. In klinischen Studien betrug die Inzidenz von Infektionen insgesamt 70% in der Gruppe unter Belimumab und 67% in der Gruppe unter Placebo. Schwere Infektionen traten bei 5% der Patienten sowohl unter Belimumab als auch unter Placebo auf. Patienten, die unter der Behandlung mit Belimumab eine Infektion entwickeln, sind engmaschig zu überwachen. Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Belimumab bei Patienten mit chronischen Infektionen in Erwägung gezogen wird. Bei Patienten, die wegen einer chronischen Infektion unter Therapie sind, darf keine Behandlung mit Belimumab eingeleitet werden.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

Bei SLE-Patienten unter immunsuppressiver Pharmakotherapie, unter anderem mit Benlysta, wurde über das Auftreten von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) mit der Folge neurologischer Ausfälle und bisweilen tödlichem Ausgang berichtet. Grundsätzlich sollte bei Patienten, bei denen erstmals neurologische Anzeichen und Symptome auftreten oder bei denen bereits bestehende derartige Störungen sich verschlechtern, die Möglichkeit einer PML in Betracht gezogen werden. Betroffene Patienten sollten zur Beurteilung an einen Neurologen oder einen anderen qualifizierten Facharzt überwiesen werden. Wenn sich der Verdacht auf PML bestätigt, ist der Abbruch der immunsuppressiven Therapie, einschliesslich Benlysta, in Erwägung zu ziehen.

Risiko maligner Erkrankungen

Wie bei anderen Immunmodulatoren kann auch der Wirkmechanismus von Belimumab potenziell das Risiko einer Entwicklung maligner Erkrankungen erhöhen. In klinischen Studien wurde in Bezug auf die Häufigkeit maligner Erkrankungen kein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen mit Belimumab und den Placebogruppen festgestellt.

Impfungen

30 Tage vor oder während der Behandlung mit Belimumab dürfen keine Lebendimpfstoffe verabreicht werden, da die klinische Sicherheit nicht nachgewiesen wurde. Zur Sekundärübertragung einer Infektion von Personen, die Lebendimpfstoffe erhalten haben, auf Patienten unter Belimumab liegen keine Daten vor. In Anbetracht seines Wirkungsmechanismus könnte Belimumab Auswirkungen auf die Immunisierungsreaktion haben. Die Wirksamkeit einer gleichzeitigen Impfung bei Patienten unter Belimumab ist nicht bekannt. Eingeschränktes Datenmaterial weist darauf hin, dass Belimumab keinen relevanten Einfluss auf den Erhalt einer protektiven Immunreaktion auf Immunisierungen besitzt, die vor der Gabe von Belimumab erfolgt sind.

Interaktionen

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Belimumab und anderen Arzneimitteln durchgeführt.

In klinischen Studien mit SLE-Patienten hat die gleichzeitige Anwendung von Mycophenolat-Mofetil, Azathioprin und Hydroxychloroquin keinen wesentlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Belimumab. Auch ein breites Spektrum von anderen Begleitmedikationen (nichtsteroidale Antirheumatika, Aspirin und HMG-CoA-Reduktasehemmer) wirkte sich nicht signifikant auf die Pharmakokinetik von Belimumab aus. In der populationspharmakokinetischen Analyse zeigten sich Hinweise, dass die Koadministration von Steroiden und ACE-Hemmern zu einem signifikanten Anstieg der systemischen Clearance von Belimumab von 6,0% respektive 8,5% führt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Fruchtbarkeit

Zu den Wirkungen von Belimumab auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Zu den Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden keine Tierstudien durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»).

Schwangerschaft

Es liegen nur eingeschränkte Daten zur Anwendung von Belimumab bei Schwangeren vor. Formale Studien wurden nicht durchgeführt. Immunglobulin-G (IgG) Antikörper einschliesslich Belimumab können die Plazentaschranke passieren. Belimumab darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Feten rechtfertigt.

Gebärfähige Frauen müssen unter der Behandlung mit Belimumab Vorkehrungen zur Verhütung eine Schwangerschaft treffen. Während der Behandlung mit Belimumab sowie bis zum Ablauf von mindestens 4 Monaten nach der letztmaligen Belimumab-Verabreichung muss für eine geeignete Kontrazeption gesorgt sein.

Tierstudien ergaben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen im Sinne einer maternalen Toxizität oder im Hinblick auf den Schwangerschaftsverlauf oder die embryofetale Entwicklung. Behandlungsbedingte Befunde waren auf reversible Verminderungen der B-Zellen bei jungen Affen beschränkt (siehe «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Zur Ausscheidung von Belimumab in der Muttermilch oder zur systemischen Resorption von Belimumab nach oraler Einnahme liegen keine Daten vor. Bei Javaneraffen wurde Belimumab jedoch in der Muttermilch ausgeschieden.

Die Sicherheit der Anwendung von Belimumab in der Stillzeit ist nicht belegt. Da maternale Antikörper in die Muttermilch übergehen, sollte entschieden werden, ob abgestillt oder die Behandlung mit Belimumab abgebrochen werden muss. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Wirkung von Belimumab auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Pharmakologie von Belimumab lässt nicht auf eine Beeinträchtigung solcher Tätigkeiten schliessen.

Bei der Einschätzung der Fähigkeit des Patienten zur Ausführung von Tätigkeiten, die Urteilsvermögen sowie motorische und kognitive Fertigkeiten erfordern, sind der klinische Zustand des Patienten sowie das Sicherheitsprofil von Belimumab zu berücksichtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Belimumab bei SLE-Patienten wurde in 3 placebokontrollierten Studien untersucht.

Die unten beschriebenen Daten beruhen auf der Behandlung von 674 SLE-Patienten mit Belimumab, von denen 472 über einen Zeitraum von mindestens 52 Wochen behandelt wurden. Die meisten Patienten erhielten darüber hinaus eine oder mehrere der folgenden Begleitmedikationen zur Behandlung von SLE: Kortikosteroide, Immunmodulatoren, Anti-Malaria-Mittel, nichtsteroidale Antirheumatika.

Unerwünschte Wirkungen werden im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit angegeben. Es wurden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet:

Sehr häufig >1/10.

Häufig ≥1/100 und <1/10.

Gelegentlich ≥1/1'000 und <1/100.

Infektionen und Infestationen

Sehr häufig: Infektionen (nicht-opportunistische) (70%)

Häufig: Nasopharyngitis, Bronchitis, Pharyngitis, Zystitis, Gastroenteritis viral

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Leukopenie

Störungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktion

Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktion, Angioödem

Verspätete bzw. verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten, die sich mit der Symptomatik Ausschlag bzw. Urtikaria, Übelkeit, Fieber, Fatigue, Myalgie, Kopf- und Gliederschmerzen sowie Gesichtsödem ankündigen können.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Depression

Störungen des Nervensystems

Häufig: Migräne

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Nausea (15%), Durchfall (12%)

Störungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag, Urtikaria

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Häufig: Gliederschmerzen

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Pyrexie, Infusionsreaktion, Schlaflosigkeit

In den kontrollierten klinischen Studien wurden bei Patienten unter bis zu 52-wöchiger Behandlung 14* Todesfälle verzeichnet: 6/673 Patienten unter 1 mg/kg Belimumab, 0/111 Patienten unter 4 mg/kg Belimumab, 6/674 Patienten unter 10 mg/kg Belimumab und 3/675 Patienten unter Placebo. Die häufigsten Todesursachen entsprachen den bei einer SLE-Population zu erwartenden, u.a. Infektion, Lupus-/Krankheitsschub, kardiovaskuläre Ursachen und Suizid. Bei den Patienten mit bis zu 76-wöchiger Behandlung traten keine weiteren Todesfälle ein.

* nach Studienende verstarb ausserdem ein weiterer Patient der Gruppe mit 1 mg/kg.

Überdosierung

Zur Überdosierung von Belimumab liegen keine klinischen Erfahrungen vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AA26

Wirkungsmechanismus

Der B-Lymphozyten-Stimulator (BLyS, auch als BAFF und TNF SF-13 bezeichnet) gehört zur Familie der Tumornekrosefaktor-(TNF-)Liganden. Er hemmt die B-Zell-Apoptose und stimuliert die Differenzierung von B-Zellen zu Immunglobulin produzierenden Plasmazellen. BLyS wird bei Patienten mit SLE überexprimiert. Es besteht ein starker Zusammenhang zwischen der SLE-Krankheitsaktivität (gemessen anhand des «Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment‑Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index» [SELENA‑SLEDAI]) und den BLyS-Plasmaspiegeln.

Belimumab ist ein vollhumaner monoklonaler IgG1λ-Antikörper von ca. 147 kDa, der spezifisch an löslichen humanen BLyS bindet und dessen biologische Aktivität hemmt. Belimumab bindet nicht direkt an B-Zellen, sondern bewirkt über seine Bindung an BLyS eine Hemmung des Überlebens von B-Zellen – einschliesslich der autoreaktiven B-Zellen – und vermindert die Differenzierung von B-Zellen zu Immunglobulin produzierenden Plasmazellen. Unter Belimumab waren in Woche 52 die zirkulierenden B-Zellen, naive, aktivierte B-Zellen, Plasmazellen und das SLE-B-Zell-Subset signifikant vermindert. Reduktionen von naiven, Plasma- und kurzlebigen Plasmazellen sowie des SLE-B-Zell-Subsets waren bereits in Woche 8 feststellbar. Die Gedächtniszellen stiegen anfänglich an und kehrten bis Woche 52 langsam wieder auf die Ausgangswerte zurück.

Pharmakodynamik

Bei Patienten mit Hypergammaglobulinämie bei Studienbeginn konnte eine Normalisierung der IgG-Spiegel in Woche 52 bei 49% der Patienten unter Belimumab bzw. bei 20% der Patienten unter Placebo beobachtet werden. Bei Patienten mit Anti-dsDNA-Antikörpern zu Studienbeginn war unter Belimumab bereits in Woche 8 eine Reduktion feststellbar; bis Woche 52 waren 16% der Patienten unter Belimumab gegenüber 7% der Patienten unter Placebo Anti-dsDNA-negativ.

Bei Patienten mit niedrigen Komplementspiegeln zu Studienbeginn führte die Behandlung mit Belimumab zu einem Anstieg der Komplementspiegel, der bereits in Woche 4 zu beobachten war und im weiteren Verlauf anhielt. Bis Woche 52 hatten sich die C3- und C4-Spiegel bei 38% bzw. 44% der Patienten unter Belimumab, jedoch nur bei 17% bzw. 19% der Patienten unter Placebo normalisiert.

Immunogenität

In den beiden Phase-III-Studien entwickelten 4 von 563 (0,7%) Patienten der Gruppe mit 10 mg/kg und 27 von 559 (4,8%) Patienten der Gruppe mit 1 mg/kg persistierende Anti-Belimumab-Antikörper. Die für die Gruppe mit 10 mg/kg berichtete Häufigkeit liegt möglicherweise unter der tatsächlichen Häufigkeit, da die Sensitivität des Assays in Gegenwart hoher Arzneimittelkonzentrationen vermindert ist.

Neutralisierende Antikörper wurden bei 3 Patienten unter Belimumab 1 mg/kg festgestellt. Allerdings war das Auftreten von Anti-Belimumab-Antikörpern relativ selten, und angesichts der geringen Anzahl von Patienten mit Anti-Belimumab-Antikörpern sind hinsichtlich der Auswirkungen einer Immunogenität auf die Pharmakokinetik von Belimumab keine definitiven Schlussfolgerungen möglich.

Klinische Wirksamkeit

In einer Phase II Studie in 449 Patienten, behandelt mit Belimumab 1, 4 vs. 10 mg/kg, wurde ein Effekt nur in ANA positiven Patienten beobachtet. In zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien wurden 1'684 Patienten mit einer aktiven SLE-Erkrankung mit SELENA‑SLEDAI-Score ≥6 und ANA-Titer ≥1:80 und/oder positiv für Anti-dsDNA [≥30 Einheiten/ml]) aufgenommen. Patienten mit schwerer, aktiver Lupusnephritis und schwerem, zentralnervösem Lupus waren von der Teilnahme ausgeschlossen.

Die Patienten erhielten eine SLE-Basistherapie mit Kortikosteroiden, Anti-Malaria-Mittel, NSAR oder anderen Immunsuppressiva. Ausschlusskriterien waren eine vorausgegangene B-Zell-gerichtete Therapie, ein anderes experimentelles biologisches Arzneimittel im vorausgegangenen Jahr, HIV-Infektion, und aktive Hepatitis-B oder Hepatitis-C. Sowohl Studie 1 (über 76 Wochen) als auch Studie 2 (über 52 Wochen) hatten die primären Endpunkte zu Woche 52, bestehend aus einem zusammengesetzten Endpunkt (SLE-Responder-Index) und definiert als das Erfüllen aller nachfolgenden Kriterien in Woche 52 gegenüber Studienbeginn:

  • Verminderung des SELENA‑SLEDAI-Score um ≥4 Punkte und
  • kein neuer Organbefall im BILAG-A-Score bzw. mehr als 1 neuer Organbefall im BILAG-B-Score (BILAG = British Isles Lupus Assessment Group)
  • keine Verschlechterung (Anstieg um ≤0,30 Punkte) des PGA-Scores (PGA = Physician's Global Assessment)

Der SLE-Responder-Index stützt sich auf den SELENA‑SLEDAI-Score als objektives Mass für die Verminderung der globalen Krankheitsaktivität, den BILAG-Index zum Ausschluss einer relevanten Verschlechterung in einem spezifischen Organsystem und den PGA-Score, um sicherzustellen, dass Verbesserungen der Krankheitsaktivität nicht auf Kosten des Allgemeinzustands des Patienten erreicht werden.

Studie 1 (HGS1006-C1056) wurde vorwiegend in Nordamerika und Westeuropa durchgeführt. Nach ihrer ethnischen Abstammung waren die Teilnehmer wie folgt verteilt: 70% Weisse/Kaukasier, 14% Schwarze/Afroamerikaner, 13% Ureinwohner Alaskas oder Amerikas und 3% Asiaten. Als Basisbehandlung wurden unter anderem Kortikosteroide (76%), Immunsuppressiva (56%) und Anti-Malaria-Mittel (63%) eingesetzt.

Studie 2 (HGS1006-C1057) wurde in Südamerika, Osteuropa, Asien und Australien durchgeführt. Nach ihrer ethnischen Abstammung waren die Teilnehmer wie folgt verteilt: 38% Asiaten, 26% Weisse/Kaukasier, 32% Ureinwohner Alaskas oder Amerikas und 4% Schwarze/Afroamerikaner. Als Basisbehandlung wurden unter anderem Kortikosteroide (96%), Immunsuppressiva (42%) und Anti-Malaria-Mittel (67%) eingesetzt.

Das mediane Alter der Patienten betrug in beiden Studien 37 Jahre (Bereich: 18 bis 73 Jahre), die Patienten waren mehrheitlich (94%) weiblich. Bei der Voruntersuchung wurden die Patienten nach dem Schweregrad der Krankheit – auf Grundlage ihres SELENA‑SLEDAI-Scores (≤9 vs. ≥10) –, der Proteinurie (<2 g pro 24 Stunden vs. ≥2 g pro 24 Stunden) und ihrer ethnischen Abstammung stratifiziert und anschliessend per Randomisierung einer Behandlung mit Belimumab 1 mg/kg, Belimumab 10 mg/kg oder Placebo zusätzlich zur Basistherapie zugeteilt. Die Patienten erhielten die Studienmedikation intravenös über 1 Stunde an den Tagen 0, 14 und 28 und anschliessend alle 28 Tage über 48 oder 72 Wochen.

Belimumab induzierte in beiden Studien zu Woche 52 signifikante Verbesserungen des SLE-Responder-Index sowie der einzelnen Komponenten des SELENA‑SLEDAI-Scores, siehe Tabelle. In Studie 1 zu Woche 76 unterschied sich der SLE-Responder-Index (SRI) mit Belimumab nicht signifikant von dem mit Placebo (39% bzw. 32%).

Ansprechrate zu Woche 52

AnsprechenStudie 1Studie 2
Placebo(n = 275)Belimumab10 mg/kg(n = 273)Placebo(n = 287)Belimumab10 mg/kg(n = 290)
SLE-Responder-Index33,8%43,2% (p = 0,021)43,6%57,6%(p = 0,0006)

Komponenten des SLE-Responder-Index

Prozent Patienten mit Verminderung des SELENA-SLEDAI ≥ 435,6%46,9%(p = 0,006)46,0%58,3%(p = 0,0024)
Prozent Patienten ohne Verschlechterung nach BILAG-Index65,1%69,2%(p = 0,32)73,2%81,4%(p = 0,018)
Prozent Patienten ohne Verschlechterung nach PGA62,9%69,2%(p = 0,13)69,3%79,7%(p = 0,0048)

In einer gepoolten Analyse der beiden Studien belief sich der prozentuale Anteil der Patienten, die bei Studienbeginn >7,5 mg/Tag Prednison (oder Äquivalent) erhalten hatten und deren durchschnittliche Kortikosteroid-Dosis während der Wochen 40 bis 52 gegenüber Studienbeginn um mindestens 25% auf ≤7,5 mg/Tag Prednisonäquivalent reduziert wurde, auf 17,9% in der Gruppe mit Belimumab bzw. 12,3% in der Placebogruppe (p = 0,0451).

Schwere SLE-Schübe mit einem Anstieg des SELENA-SLEDAI-Scores auf >12 waren augeschlossen. Das Risiko schwerer Schübe <12 war während des 52-wöchigen Beobachtungszeitraums in der Belimumab-Gruppe gegenüber der Placebogruppe um 36% vermindert (Hazard-Ratio = 0,64; p = 0,0011).

Pharmakokinetik

Die unten beschriebenen pharmakokinetischen Parameter basieren auf Schätzungen der Populationsparameter bei den 563 Patienten, die in den beiden Phase-III-Studien Belimumab 10 mg/kg erhalten hatten.

Absorption

Belimumab wird als intravenöse Infusion verabreicht. Die maximale Serumkonzentration betrug 313 µg/ml. Dieser Wert basiert auf der Simulation des Konzentrations-Zeit-Profils mit den typischen Parameterwerten des populationspharmakokinetischen Modells.

Distribution

Das Distributionsvolumen beträgt 5,29 l.

Metabolismus

Belimumab ist ein Protein und wird über den Abbau in kleine Peptide und einzelne Aminosäuren metabolisiert.

Elimination

Die Belimumab-Konzentrationen im Serum nahmen biexponentiell ab, mit einer Distributionshalbwertszeit von 1,75 Tagen und einer terminalen Halbwertszeit von 19,4 Tagen. Die systemische Clearance belief sich auf 215 ml/Tag.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Es stehen keine pharmakokinetischen Daten bei Kindern und Jugendlichen zur Verfügung.

Ältere Patienten

Belimumab wurde bei einer eingeschränkten Zahl älterer Patienten untersucht. Innerhalb der allgemeinen SLE-IV-Studienpopulation wirkte sich das Alter in der populationspharmakokinetischen Analyse nicht auf die Belimumab-Exposition aus. Allerdings lässt sich ein Einfluss des Alters angesichts der geringen Anzahl der untersuchten Personen ab 65 Jahren nicht definitiv ausschliessen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es wurden keine formalen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen einer Nierenfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Belimumab durchgeführt. Während der klinischen Entwicklung wurde Belimumab bei einer limitierten Zahl von SLE-Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung untersucht (Kreatinin-Clearance <60 ml/min, darunter einige Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min). Eine Proteinurie (≥2 g/Tag) und eine verminderte Kreatinin-Clearance führten zu keinen klinisch relevanten Veränderungen der Clearance von Belimumab. Daher wird bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung keine Dosisanpassung empfohlen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es wurden keine formalen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen einer Leberfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Belimumab durchgeführt. Immunglobuline wie Belimumab werden durch das retikulo-endotheliale System abgebaut. Es ist daher unwahrscheinlich, dass sich Veränderungen der Leberfunktion auf die Elimination von Belimumab auswirken.

Sonstige Patientenmerkmale

Geschlecht, Rasse oder ethnische Abstammung hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Belimumab. Dem Einfluss der Körpermasse auf die Belimumab-Exposition wird durch eine gewichtsadaptierte Dosierung Rechnung getragen.

Präklinische Daten

In den Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung und zur Reproduktionstoxizität liessen die präklinischen Daten keine besonderen Risiken für den Menschen erkennen.

Die intravenöse und subkutane Verabreichung führte bei Affen zu der erwarteten Abnahme der peripheren B-Zellen und der B-Zellen lymphatischer Gewebe, ohne damit einhergehende toxikologische Befunde.

In Reproduktionsstudien wurde trächtigen Javaneraffen bis zu 21 Wochen lang alle 2 Wochen Belimumab 150 mg/kg als intravenöse Infusion verabreicht (etwa das 9-Fache der erwarteten maximalen Exposition beim Menschen). Die Behandlung mit Belimumab war nicht mit direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen im Sinne einer maternalen Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität assoziiert. Behandlungsbedingte Befunde beschränkten sich auf die zu erwartende reversible Verminderung der B-Zellen sowohl bei den Mutter- als auch bei den Jungtieren sowie auf die reversible Verminderung von IgM bei den Jungtieren. Nach dem Absetzen von Belimumab erholte sich die Zahl der B-Zellen bei erwachsenen Affen bis etwa 1 Jahr post partum bzw. bei den Jungtieren bis zum Ende des 3. Lebensmonats wieder. Die IgM-Spiegel bei in utero exponierten Jungtieren normalisierten sich bis zum Endes des 6. Lebensmonats.

Da es sich bei Belimumab um einen monoklonalen Antikörper handelt, wurden keine Studien zur Gentoxizität durchgeführt. Es wurden auch keine Studien zur Kanzerogenität oder zum Einfluss auf die (männliche oder weibliche) Fertilität vorgenommen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Belimumab ist nicht kompatibel mit 5%iger Glucose.

Belimumab darf nur entsprechend den Anweisungen zubereitet und angewendet werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Hinweise für die Handhabung

Rekonstitution/Verdünnung

Benlysta enthält kein Konservierungsmittel; daher müssen Rekonstitution und Verdünnung unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Die Durchstechflasche 10–15 Minuten lang Raumtemperatur annehmen lassen.

Den Inhalt der 120-mg-Einmal-Durchstechflasche mit Belimumab mit 1,5 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke auf eine Endkonzentration von 80 mg/ml Belimumab rekonstituieren. Den Inhalt der 400-mg-Einmal-Durchstechflasche mit Belimumab mit 4,8 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke auf eine Endkonzentration von 80 mg/ml Belimumab rekonstituieren.

Der Strahl des sterilen Wassers muss dabei auf die seitliche Wand der Durchstechflasche gerichtet werden, um eine Schaumbildung weitestgehend zu vermeiden. Die Durchstechflasche 60 Sekunden lang vorsichtig schwenken. Während der Rekonstitution Durchstechflasche bei Raumtemperatur belassen und alle 5 Minuten 60 Sekunden lang vorsichtig schwenken, bis sich das Pulver aufgelöst hat. Nicht schütteln.

Falls für die Rekonstitution von Belimumab ein mechanisches Rekonstitutionsgerät verwendet wird, dürfen 500 U/min nicht überschritten werden; die Durchstechflasche darf nicht länger als 30 Minuten geschwenkt werden.

Die Rekonstitution ist in der Regel innerhalb von 10 bis 15 Minuten nach Zugabe des sterilen Wassers abgeschlossen, kann aber unter Umständen bis zu 30 Minuten in Anspruch nehmen. Die rekonstituierte Lösung vor direktem Sonnenlicht schützen.

Nach vollständiger Rekonstitution muss die Lösung opaleszent und farblos bis blassgelb erscheinen und darf keine Schwebeteilchen aufweisen. Kleine Luftbläschen sind jedoch zu erwarten und vertretbar.

Das rekonstituierte Produkt wird mit 250 ml einer 0,9%igen normalen Kochsalzlösung zur IV-Infusion verdünnt.

5%ige IV-Glucoselösungen sind nicht kompatibel mit Belimumab und dürfen daher nicht verwendet werden.

Aus einem Infusionsbeutel oder einer Infusionsflasche mit 250 ml normaler Kochsalzlösung das Volumen entnehmen und verwerfen, das dem Volumen der rekonstituierten Belimumab-Lösung für die beim jeweiligen Patienten erforderliche Dosis entspricht. Dann das erforderliche Volumen der rekonstituierten Belimumab-Lösung in den Infusionsbeutel bzw. die Infusionsflasche übertragen. Zum Mischen der Lösung den Beutel bzw. die Flasche vorsichtig umdrehen. Allfällige Lösungsreste in der Durchstechflasche sind zu verwerfen.

Die Belimumab-Lösung vor der Verabreichung visuell auf Schwebeteilchen und Verfärbungen prüfen. Wenn Schwebeteilchen oder Verfärbungen erkennbar sind, muss die Lösung verworfen werden.

Wenn die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet wird, muss sie vor direktem Sonnenlicht geschützt und im Kühlschrank bei 2°C bis 8°C gelagert werden. Mit normaler Kochsalzlösung verdünnte Lösungen können bei 2°C bis 8°C aufbewahrt werden.

Zwischen der Rekonstitution von Belimumab und dem Ende der Infusion dürfen insgesamt nicht mehr als 8 Stunden verstreichen.

Verabreichung

Belimumab muss über einen Zeitraum von 1 Stunde infundiert werden.

Belimumab darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über dieselbe intravenöse Infusionsleitung verabreicht werden. Es wurden keine Studien zur physikalischen oder biochemischen Kompatibilität bei gleichzeitiger Anwendung von Belimumab mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Belimumab und Polyvinylchlorid- oder Polyolefinbeuteln festgestellt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ungeöffnete Durchstechflaschen

Zwischen 2°C und 8°C lagern.

Nicht einfrieren.

Vor Licht schützen. Bis zum Gebrauch im Originalkarton aufbewahren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Rekonstituierte Lösung

Nach der Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke und Verdünnung in normaler Kochsalzlösung ist das Produkt bei 2°C bis 8°C bis zu 8 Stunden haltbar. Vor direktem Sonnenlicht schützen.

Zulassungsnummer

61532 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

Januar 2014.

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