Levetiracetam Sandoz 500 Mg/5ml I.v. 10 Vial 5 Ml

Levetiracetam Sandoz 500 Mg/5ml I.v. 10 Vial 5 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Levetiracetam.

Hilfsstoffe: Natriumacetat Trihydrat, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Durchstechflasche mit Infusionskonzentrat zu 500 mg/5 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Levetiracetam Sandoz Infusionskonzentrat ist indiziert zur Monotherapie bei der Behandlung von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie.

Levetiracetam Sandoz Infusionskonzentrat ist indiziert zur Zusatzbehandlung von

  • partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie;
  • myoklonischen Anfällen bei Patienten ab 16 Jahren mit juveniler myoklonischer Epilepsie;
  • primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Patienten ab 16 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie.

Levetiracetam Sandoz Infusionskonzentrat ist eine kurzfristige Alternative für Patienten, bei denen eine orale Verabreichung vorübergehend nicht möglich ist.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie mit Levetiracetam Sandoz kann entweder durch intravenöse oder orale Verabreichung initiiert werden. Der Wechsel von oral zu intravenös bzw. umgekehrt kann direkt ohne Titration vorgenommen werden, wobei die Tagesdosis und die Häufigkeit der Anwendung beibehalten werden sollten.

Levetiracetam Sandoz Infusionskonzentrat ist nur für die intravenöse Anwendung vorgesehen. Die Verabreichung erfolgt nach Verdünnung als intravenöse Infusion über 15 Minuten (siehe «Sonstige Hinweise»/«Hinweise für die Handhabung»).

Es liegen aus den aktuellen Studien keine Erfahrungen mit der intravenösen Anwendung von Levetiracetam über einen längeren Zeitraum als 4 Tage vor. Die nachfolgenden Angaben stammen daher überwiegend aus den klinischen Studien mit der oralen galenischen Formulierung.

Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren

Monotherapie

Die Behandlung sollte mit 2× 250 mg/Tag gestartet werden und nach 2 Wochen auf 2× 500 mg/Tag erhöht werden. Je nach klinischem Ansprechen kann die Dosis in Schritten von 2× 250 mg/Tag alle 2 Wochen auf maximal 2× 1500 mg/Tag gesteigert werden.

Zusatztherapie

Die therapeutische Initialdosis beträgt zweimal täglich 500 mg.

Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Tagesdosis bis auf zweimal täglich 1500 mg gesteigert werden.

Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen können in Schritten von zweimal täglich 500 mg alle 2 bis 4 Wochen vorgenommen werden.

Jugendliche ab 16 Jahren unter 50 kg Körpergewicht: Die therapeutische Initialdosis beträgt 10 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich.

Je nach klinischem Ansprechen und je nach Verträglichkeit kann die Dosis bis zu 30 mg/kg zweimal täglich erhöht werden.

Die Anpassung der Dosis (zunehmend und abnehmend) sollte in Schritten von maximal 10 mg/kg zweimal täglich alle 2 bis 4 Wochen vorgenommen werden.

Die geringste wirksame Dosis sollte angewendet werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder

Sicherheit und Wirksamkeit von Levetiracetam Sandoz Infusionskonzentrat bei Patienten unter 16 Jahren sind nicht untersucht und damit auch nicht nachgewiesen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten wird eine Dosisanpassung in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance empfohlen (siehe «Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Tagesdosis (Erhaltungsdosis) von Levetiracetam Sandoz muss individuell entsprechend der Nierenfunktion festgelegt werden.

Um die untenstehende Tabelle brauchen zu können, ist es notwendig, die Kreatinin-Clearance des Patienten (CLcr) in ml/min zu schätzen.

Die CLcr in ml/min kann durch die Bestimmung des Serumkreatininwertes (mg/dl) mit folgender Formel geschätzt werden:

CLcr (ml/min) = [140 - Alter (Jahre)] × Gewicht (kg)] : [72 × Serumkreatinin (mg/dl)] (× 0,85 für Frauen)

Anschliessend wird die CLcr wie folgt für die Körperoberfläche (KOF) angepasst:

CLcr (ml/min/1,73 m2) = CLcr (ml/min) : KOF Patient (m2) × 1,73

Die Dosisanpassung sollte gemäss der folgenden Tabelle vorgenommen werden:

NierenfunktionKreatinin-Clearance(ml/min/1,73 m²)Erhaltungsdosis und Einnahmehäufigkeit
Normal>80500–1500 mg zweimal täglich
Leicht eingeschränkt50–79500–1000 mg zweimal täglich
Mässig eingeschränkt30–49250–750 mg zweimal täglich
Stark eingeschränkt<30250–500 mg zweimal täglich
Dialysepflichtige Patienten*500–1000 mg einmal täglich**

* Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Anfangsdosis von 750 mg empfohlen.

** Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 250–500 mg empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion kann die Kreatinin-Clearance zu einer Fehleinschätzung der Niereninsuffizienz führen.

Daher wird eine Halbierung der täglichen Erhaltungsdosis empfohlen, wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 60 ml/min/1,73 m2 beträgt.

Absetzen der Medikation

Falls Levetiracetam Sandoz abgesetzt werden muss, sollte dies in Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis ausschleichend erfolgen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Levetiracetam bzw. verwandten Substanzen oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein:

Der Hinweis «Levetiracetam Sandoz Infusionskonzentrat ist eine kurzfristige Alternative für Patienten, bei denen eine orale Verabreichung vorübergehend nicht möglich ist», impliziert unter Umständen instabile, auf jeden Fall neue, veränderte, unterschiedliche klinische Situationen. Weiterhin wird bei der Verwendung von Levetiracetam Sandoz als Zusatztherapie auch die Primärtherapie auf eine intravenöse Formulierung oder – wenn nicht vorhanden – sogar auf einen anderen Wirkstoff umgestellt werden müssen. Für die veränderte Gesamtsituation des Patienten liegen keine Erfahrungen bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit der antikonvulsiven Kombinationstherapie vor. Der Arzt muss daher sehr engmaschig den Patienten überwachen und gegebenenfalls weitere Modifikationen der antikonvulsiven Therapie vornehmen.

Anfallshäufung:

Ein Anstieg der Anfallshäufigkeit von mehr als 25% wurde von 14% der mit Levetiracetam behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit partiellen Anfällen berichtet, während es von 26% bzw. 21% der mit Placebo behandelten erwachsenen bzw. pädiatrischen Patienten berichtet wurde.

Absenzen:

Bei Anwendung von Levetiracetam zur Behandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen mit idiopathisch generalisierter Epilepsie wurde keine Wirksamkeit im Sinne einer Senkung der Häufigkeit von Absenzen festgestellt.

Status epilepticus:

Die Wirksamkeit bei Status epilepticus wurde nicht gezeigt. Ein Einsatz von Levetiracetam Sandoz Infusionskonzentrat bei Status epilepticus wird daher nicht empfohlen.

Suizid:

Es liegen Berichte von Suiziden, Suizidversuchen und suizidalen Gedanken bei mit Levetiracetam behandelten Patienten (Erwachsene und Kinder) vor.

Die Patienten und ihre Angehörigen bzw. Bezugspersonen sollten deshalb insbesondere auch vor Therapiebeginn in einem ausführlichen Gespräch darüber informiert werden, dass sie bei Verschlechterung der Stimmung und/oder bei sozialem Rückzug und/oder dem Auftreten von depressiven Symptomen und/oder gereiztem bis feindseligem Verhalten bzw. auch anderen Veränderungen des Verhaltens bzw. der Persönlichkeit, insbesondere aber bei der Äusserung von suizidalen Gedanken, sofort einen Arzt oder eine Ärztin kontaktieren sollten. Es muss bedacht werden, dass Suizidalität sich auch in manchen Fällen nur durch Verhaltensänderungen ankündigen kann. Vor Therapiebeginn sollte geklärt werden, ob einer der wissenschaftlich nachgewiesenen Risikofaktoren für Suizidalität, z.B. psychiatrische Erkrankungen, Suizidalität in der Vorgeschichte, vorliegen, und das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss gerade auch unter diesen Aspekten sehr sorgfältig abgewogen werden.

Schwere Hautreaktionen:

Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Necrolyse (TEN) wurden bei mit Levetiracetam behandelten Patienten (Erwachsene und Kinder) berichtet. Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten (im Median lag der Beginn bei 14 bis 17 Tage). Allerdings traten auch Fälle nach mindestens 4 monatiger Einnahme auf. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und insbesondere zu Beginn der Behandlung engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichnen oder Symptome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Levetiracetam beendet werden, es sei denn der Hautausschlag ist eindeutig nicht arzneimittelassoziiert. Der Verlauf von SJS und TEN wird massgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzten aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose. Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Levetiracetam darf der Patient nicht erneut mit Levetiracetam behandelt werden.

Hypersensitivitätsreaktionen mit systemischer Implikation:

Generalisierte Exantheme können auch im Rahmen eines Überempfindlichkeitssyndroms in Kombination mit irgend folgenden systemischen Symptomen wie z.B. Fieber, Lymphadenopathie, Leukozytose, Eosinophilie, atypischer Lymphozyten, abnormale Leber- , Nierenwerte oder mit anderen Symptome die auf eine systemischen Implikation hinweisen (Siehe «Unerwünschte Wirkungen - DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms») auftreten. Dieses Syndrom variiert hinsichtlich seines klinischen Schwergrades beträchtlich mit zum Teil letalen Verlauf. Es ist wichtig zu beachten, dass die systemischen Anzeichen einer Überempfindlichkeit (wie z.B. Fieber und Lymphadenopathie) bereits manifest sein können, auch wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind.

Grundsätzlich sollte Levetiracetam sofort abgesetzt werden, wenn Symptome auftreten, die auf eine Hypersensitivitätsreaktion hinweisen.

Natrium:

Der Natriumgehalt pro 5 ml Durchstechflasche beträgt ungefähr 19 mg (0,8 mmol). Dies sollte bei Patienten mit einer natriumarmen Diät berücksichtigt werden.

Interaktionen

In vitro wurde gezeigt, dass Levetiracetam und sein Hauptmetabolit weder die Aktivitäten der wichtigsten Cytochrom P450 Isoformen beim Menschen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 1A2) noch der Glucuronyltransferase (UGT1A1 und UGT1A6) oder der Epoxidhydroxylase hemmt. Levetiracetam beeinflusst auch die In-vitro-Glucuronidierung von Valproinsäure nicht und in humanen Hepatozytenkulturen hatte es einen geringen oder keinen Effekt auf die Ethinylestradiolkonjugation.

Levetiracetam verursachte in hohen Konzentrationen (680 µg/ml) eine milde Induktion von CYP2B6 und CYP3A4; bei Cmax-Konzentrationen jedoch, wie sie bei wiederholter Dosierung mit zweimal täglich 1500 mg auftreten, wurden diese Effekte nicht als klinisch relevant beurteilt.

Eine Interaktion von Levetiracetam mit anderen Substanzen ist auf Grund von Enzyminhibition oder -induktion sehr unwahrscheinlich.

Probenecid vermindert die renale Clearance des Hauptmetaboliten, jedoch nicht die von Levetiracetam. Aber die Konzentration des Hauptmetaboliten bleibt niedrig. Vermutlich verringern auch andere Substanzen, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, die renale Clearance dieses Metaboliten. Die Wirkung von Levetiracetam auf Probenecid wurde nicht untersucht, und der Einfluss von Levetiracetam auf andere aktiv sezernierte Arzneimittel wie z.B. NSAR, Sulfonamide und Methotrexat ist unbekannt.

Bei gleichzeitiger Gabe von anderen Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Valproinsäure, Phenobarbital, Lamotrigin, Primidon und Gabapentin) verändern sich die pharmakokinetischen Parameter von Levetiracetam nicht und umgekehrt beeinflusst auch Levetiracetam die Serumkonzentrationen dieser Antiepileptika nicht.

Pharmakokinetische Studien zeigen keine Wechselwirkungen mit Digoxin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) und Warfarin. Endokrine Parameter (LH und Progesteron) sowie die Prothrombinzeit werden nicht verändert.

Daten über eine mögliche Wechselwirkung von Levetiracetam mit Alkohol liegen nicht vor.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien mit Levetiracetam bei Schwangeren vor. Post-Marketing Daten aus drei prospektiven Schwangerschafts-Registern haben den Schwangerschaftsausgang bei über 1000 Schwangeren dokumentiert, welche während der Schwangerschaft eine Levetiracetam Monotherapie erhalten haben.

Während die Mehrheit der Daten nicht auf ein substantiell erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen hinweist, kann ein teratogenes Risiko nicht komplett ausgeschlossen werden. Darüber hinaus zeigen Daten aus diesen Registern und anderen Studien, dass eine Kombinationstherapie mit verschiedenen Antiepileptika mit einem höheren Risiko für teratogene Wirkungen assoziiert ist. Daher sollte, wenn möglich und indiziert, eine Monothorapie angestrebt werden.

Tierexperimentelle Studien haben reproduktionstoxische Wirkungen gezeigt (s. «Präklinische Daten»).

Levetiracetam Sandoz darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der behandelnde Arzt hält es für unverzichtbar.

Wie auch mit anderen antiepileptischen Arzneimitteln beobachtet, können physiologische Veränderungen während der Schwangerschaft die Levetiracetam-Plasma-Konzentration beeinflussen.

Es gibt Berichte über die Abnahme der Levetiracetam-Plasma-Konzentration während der Schwangerschaft.

Diese Abnahme ist deutlich ausgeprägter im dritten Trimenon (bis zu 60% der Anfangskonzentration vor Schwangerschaftsbeginn).

Der Abbruch einer epileptischen Behandlung kann zur Verschlimmerung der Krankheit mit negativen Folgen für die Mutter und das ungeborene Kind führen.

Einnahme während der Stillzeit

Levetiracetam geht in die menschliche Milch über. Das Stillen wird deshalb nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Aufgrund einer möglichen individuell unterschiedlichen Empfindlichkeit können bei einigen Patienten zu Behandlungsbeginn oder nach einer Dosissteigerung Somnolenz oder andere zentralnervöse Störungen auftreten. Deshalb ist bei Tätigkeiten, die ein hohes Mass an Geschicklichkeit erfordern, wie z.B. beim Führen eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen, Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen, die bei der intravenösen Anwendung von Levetiracetam auftraten, sind vergleichbar mit denen bei oraler Anwendung. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Benommenheit, Somnolenz, Kopfschmerzen und Lageschwindel.

Da Levetiracetam nur in begrenztem Umfang intravenös angewendet wurde und die oralen und intravenösen Darreichungsformen bioäquivalent sind, beziehen sich die Sicherheitsinformationen zur intravenösen Anwendung von Levetiracetam auf diejenigen zur oralen Anwendung.

Der behandelnde Arzt sollte berücksichtigen, dass die folgenden Daten aus Studien stammen, in denen Levetiracetam zusammen mit anderen Antiepileptika kombiniert wurde. Es war daher nicht in allen Fällen möglich, die beobachteten unerwünschten Ereignisse einem bestimmten Arzneimittel zuzuordnen.

Die anhand der Studien gesammelten Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit der oralen Darreichungsformen von Levetiracetam bei partiellen Anfällen ergaben, dass bei 46,4% der erwachsenen Patienten der Levetiracetam-Gruppe und bei 42,2% der Patienten der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten; 2,4% bzw. 2,0% der Patienten der Levetiracetam- bzw. Placebo-Gruppe erlitten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei erwachsenen Patienten waren Somnolenz, Asthenie und Benommenheit.

Bei der zusammenfassenden Analyse der Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit konnte keine eindeutige Dosis-Nebenwirkungs-Beziehung festgestellt werden. Die Inzidenz und der Schweregrad der zentralnervösen unerwünschten Wirkungen nahmen jedoch im Laufe der Zeit ab.

Unter Monotherapie trat bei 49,8% der Patienten mindestens eine Nebenwirkung auf. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Müdigkeit und Somnolenz.

Ausserdem wurden psychopathologische Symptome berichtet wie Agitiertheit, Depersonalisierung, Bewegungsunruhe (Hyperkinesie), Persönlichkeitsstörungen. Solche verhaltensbezogene und psychopathologische Ereignisse traten häufiger bei Kindern auf als bei Erwachsenen (38,6% versus 18,6%).

Eine Studie bei Erwachsenen und Jugendlichen mit myoklonischen Anfällen (12 bis 65 Jahre) zeigte, dass bei 33,3% der Patienten der Levetiracetam-Gruppe und 30,0% der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten, die als mit der Behandlung zusammenhängend bewertet wurden. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen und Somnolenz. Die Inzidenz der unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit myoklonischen Anfällen war niedriger als die bei Patienten mit partiellen Anfällen (33,3% gegenüber 46,4%).

Eine Studie bei Erwachsenen und Kindern (4 bis 65 Jahre mit idiopathischer generalisierter Epilepsie mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen zeigte, dass 39,2% der Patienten der mit Levetiracetam behandelten Gruppe und 29,8% der mit Placebo behandelten Gruppe unerwünschte Wirkungen hatten, die mit der Behandlung in Verbindung gebracht wurden. Die häufigste unerwünschte Wirkung war Müdigkeit.

Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien und aus Erfahrungen nach der Zulassung sind in der folgenden System-Organklassen-Tabelle nach Häufigkeit aufgeführt. Für klinische Versuche wird die Häufigkeit folgendermassen definiert: sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10000, <1/1000; sehr selten: <1/10000, inklusive Einzelfälle.

Die Daten aus Erfahrungen nach der Zulassung reichen nicht aus, um eine Schätzung über die Inzidenz in der behandelten Population abzugeben.

Infektionen und Infestationen

Häufig: Infektion, Nasopharyngitis.

Blut- und Lymphsystem

Häufig: Thrombozytopenie.

Erfahrungen nach der Zulassung: Panzytopenie (in einigen Fällen wurde eine Knochenmarkssuppression festgestellt), Agranulozytose, Leukopenie, Neutropenie.

Störungen des lmmunsvstems

Erfahrungen nach der Zulassung: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS], siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Stoffwechsel und Ernährung

Häufig: Anorexie, Gewichtszunahme.

Erfahrung nach der Zulassung: Gewichtsverlust, Hyponatriämie.

Psychiatrie

Häufig: Agitation, Depression, emotionale Labilität/Stimmungsschwankung, Feindseligkeit, Aggression, Schlaflosigkeit, Nervosität, Reizbarkeit, Persönlichkeitsveränderungen, abnormales Denken.

Erfahrungen nach der Zulassung: abnormales Verhalten, Wut, Panikattacke, Ängstlichkeit, Verwirrtheitszustand, Halluzination, psychotische Störungen, suizidale Gedanken, Suizidversuch, Suizid.

Nervensystem

Sehr häufig: Somnolenz (5,1–16,8%).

Häufig: Amnesie, Koordinationsstörungen/Ataxie, Konvulsion, Benommenheit, Kopfschmerzen, Hyperkinesie, Tremor, Gleichgewichts­störungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Beeinträchtigung des Gedächtnisses.

Erfahrung nach der Zulassung: Choreoathetose, Dyskinesie, Parästhesie, Lethargie.

Augen

Häufig: Diplopie, verschwommenes Sehen.

Ohren

Häufig: Schwindel.

Atemwege, Thorax und Mediastinum

Häufig: Husten.

Verdauungstrakt

Häufig: Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Nausea, Erbrechen.

Erfahrungen nach der Zulassung: Pankreatitis.

Leber und Galle

Erfahrung nach der Zulassung: Leberversagen, Hepatitis, abnormale Leberfunktionstests.

Haut und Subkutis

Häufig: Hautausschlag, Ekzem, Juckreiz.

Erfahrungen nach der Zulassung: Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Erythema multiforme und Alopezie. In mehreren Fällen von Alopezie wurde nach dem Absetzen von Levetiracetam eine Besserung beobachtet.

Muskelskelettsystem

Häufig: Myalgie.

Erfahrungen nach der Zulassung: Muskelschwäche.

Allgemeine Beschwerden

Sehr häufig: Asthenie (1,3–11,5%), Müdigkeit (7,7–10,1%).

Verletzung

Häufig: Verletzungen.

Überdosierung

Symptome

Bei Überdosierung von Levetiracetam wurden Fälle von Somnolenz, Agitiertheit, Aggression, Bewusstseinstrübung, Atemdepression und Koma beobachtet.

Massnahmen bei Überdosierung

Ein spezifisches Antidot für Levetiracetam ist nicht bekannt. Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch und kann eine Hämodialyse einschliessen. Die Extraktionsrate bei Dialyse beträgt für Levetiracetam 60%, für den Metaboliten 74%.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03AX14

Der Wirkstoff Levetiracetam ist ein Pyrrolidon-Derivat, das S-Enantiomer des α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidin-acetamids, und ist chemisch nicht mit bekannten Antiepileptika verwandt.

Wirkungsmechanismus

Der Wirkmechanismus von Levetiracetam muss noch vollständig aufgeklärt werden, scheint sich aber von den Wirkmechanismen der bekannten antiepileptischen Arzneimittel zu unterscheiden. In-vitro und In-vivo-Experimente deuten darauf hin, dass Levetiracetam grundlegende Zellfunktionen und die normale Neurotransmission nicht verändert.

In-vitro-Studien zeigen, dass Levetiracetam die intraneuronalen Ca2+-Spiegel beeinflusst, indem der durch N-Typ-Kanäle vermittelte Ca2+-Strom partiell inhibiert sowie die Freisetzung von Ca2+ aus intraneuronalen Speichern vermindert wird.

Weiterhin kehrt es partiell die Reduktion der GABA- und Glycin-gesteuerten Ströme um, die durch Zink und β-Carboline induziert wird.

Darüber hinaus wurde in In-Vitro-Studien gezeigt, dass Levetiracetam an eine spezifische Stelle im Hirngewebe von Nagern bindet. Bei dieser Bindungsstelle handelt es sich um das synaptische Vesikelprotein 2A, von dem angenommen wird, dass es an der Vesikelfusion und der Exozytose von Neurotransmittern beteiligt ist.

Levetiracetam und Analoga weisen bei der Bindungsaffinität zum synaptischen Vesikelprotein 2A eine Rangfolge auf, die im audiogenen Epilepsie-Modell an der Maus mit der Potenz ihres antikonvulsiven Schutzes korreliert ist. Dieser Befund weist darauf hin, dass die Interaktion zwischen Levetiracetam und dem synaptischen Vesikelprotein 2A zu dem antiepileptischen Wirkmechanismus der Substanz beizutragen scheint.

Pharmakodynamik

Levetiracetam ist in den klassischen Screening-Modellen für Antikonvulsiva nicht aktiv. Levetiracetam gewährt aber in einer Vielzahl von Tiermodellen für partielle und primär generalisierte Anfälle einen starken Anfallsschutz, verbunden mit einem ungewöhnlich hohen Sicherheitsabstand zwischen therapeutischen Dosen und den Dosen, bei denen Nebenwirkungen ausgelöst werden können.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien mit dem Infusionskonzentrat

Daten zur Anwendung des Infusionskonzentrats sind begrenzt. Die Daten stammen überwiegend aus klinischen Studien mit der oralen Darreichungsform (Filmtablette).

Die Studien bei Erwachsenen mit dem Infusionskonzentrat dauerten maximal 4 Tage und bezogen sich auf Vergleiche der pharmakokinetischen Parameter zwischen den verschiedenen galenischen Formulierungen.

Zur Evaluierung der Sicherheit und Verträglichkeit wurde eine offene, einarmige Studie an 25 Patienten mit Levetiracetam-Dosierungen von 1000 mg/Tag bis 3000 mg/Tag durchgeführt. Anstelle der üblichen oralen Dosierung wurde die gleiche Dosis Levetiracetam durch intravenöse Infusion während 15 Minuten an erwachsenen Patienten mit partiellen Anfällen als Zusatzbehandlung verabreicht (4 Tage zweimal täglich).

Es wurde keine Verschlimmerung der Anfälle während dieses klinischen Versuchs und des kurzen Follow-Up beobachtet.

Die beobachteten Nebenwirkungen entsprachen dem bekannten Levetiracetam-Nebenwirkungsprofil. Zusätzlich traten EKG-Veränderungen und Blutdruckabfall (diastolisch unter 40 mm Hg) auf.

Klinische Studien mit der oralen Darreichungsform

Zusatzbehandlung partieller Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung bei Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren mit Epilepsie

Die therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit von Levetiracetam wurde bei über 3000 Patienten und Probanden untersucht, die mit einer oralen Darreichungsform (Filmtabletten) behandelt wurden. Der grundlegende Nachweis der Wirksamkeit wurde durch drei randomisierte Placebo-kontrollierte Studien mit insgesamt 904 erwachsenen Patienten erbracht. Die Studienteilnehmer waren Patienten mit refraktärer Epilepsie, bei denen Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung auftraten, obwohl sie auf ein stabiles Dosisschema von maximal zwei Standard-Antiepileptika eingestellt waren. In diesem Patientenkollektiv wurde ein klinisch relevanter Nutzen von Levetiracetam nachgewiesen. Levetiracetam als Zusatzbehandlung in Tagesdosen von 1000 bis 3000 mg konnte die Anfallshäufigkeit bei Patienten mit refraktärer partieller Epilepsie im Vergleich zu Placebo signifikant verringern. Die Verringerung der Anfallshäufigkeit betrug zwischen 17% und 40% gegenüber dem Ausgangswert verglichen mit 6%–7% bei Placebo. Die Ansprechrate in der aktiven Gruppe lag zwischen 22% und 42% (Placebo: 10%–16%).

Zusatzbehandlung myoklonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit juveniler myoklonischer Epilepsie

Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit einer Dauer von 16 Wochen bei Patienten ab 12 Jahren, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie mit myoklonischen Anfällen litten, nachgewiesen. Die Mehrzahl der Patienten hatte juvenile myoklonische Epilepsie. In dieser Studie betrug die Levetiracetam-Dosis 3000 mg/Tag, die auf zwei Einzeldosen aufgeteilt wurde. Bei 58,3% der mit Levetiracetam und 23,3% der mit Placebo behandelten Patienten wurden die Tage mit myoklonischen Anfällen pro Woche um mindestens 50% reduziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 28,6% der Patienten für mindestens 6 Monate und 21,0% der Patienten für mindestens 1 Jahr frei von myoklonischen Anfällen.

Zusatzbehandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie

Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer 24-wöchigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie untersucht, welche erwachsene Patienten, Jugendliche und eine limitierte Anzahl Kinder einschloss, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie mit primär generalisierten tonisch-klonischen (PGTK) Anfällen (juvenile myoklonische Epilepsie, juvenile Absencen-Epilepsie, kindliche Absencen-Epilepsie oder Epilepsie mit Aufwach-Grand-Mal-Anfällen) litten.

In dieser Studie wurden Erwachsene und Jugendliche mit 3000 mg/Tag und die Kinder mit 60 mg/kg/Tag behandelt. Das Arzneimittel wurde zweimal täglich, in zwei gleiche Dosen geteilt, verabreicht. Bei 72,2% der mit Levetiracetam behandelten Patienten und 45,2% der mit Placebo behandelten Patienten zeigte sich eine 50%ige oder höhere Reduktion der PGTK Anfälle pro Woche. Mit einer weitergeführten Langzeitbehandlung waren 47,4% der Patienten für mindestens sechs Monate und 31,5% für mindestens ein Jahr frei von tonisch-klonischen Anfällen.

Monotherapie partieller Anfälle mit und ohne sekundärer Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie

Die Wirksamkeit von Levetiracetam als Monotherapie wurde in einer Nicht-Unterlegenheits-Studie im Vergleich zu kontrolliert freigesetztem (controlled release, CR) Carbamazepin in einem doppelblinden Parallelgruppen-Design bei 576 Patienten ab 16 Jahren mit neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie nachgewiesen.

Die Patienten mussten entweder nicht-provozierte partielle Anfälle oder generalisierte tonisch-klonische Anfälle aufweisen.

Die Patienten wurden auf 400–1200 mg Carbamazepin CR/Tag oder auf 1000–3000 mg Levetiracetam/Tag randomisiert.

Die Dauer der Behandlung betrug je nach Ansprechen bis zu 121 Wochen. Bei 73,0% der mit Levetiracetam und 72,8% der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten wurde Anfallsfreiheit von 6 Monaten erreicht; der berechnete absolute Unterschied zwischen den Behandlungen betrug 0,2% (95% KI: –7,8 8,2). Mehr als die Hälfte der Patienten blieb für 12 Monate anfallsfrei (56,6% der mit Levetiracetam bzw. 58,5% der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten).

Konversion zur Monotherapie

Bei 36 von 69 Patienten (52%) mit fokaler Epilepsie, die erfolgreich auf eine Zusatztherapie mit Levetiracetam angesprochen hatten, war dieser Effekt auch nach Umstellung auf eine Levetiracetam-Monotherapie über 12 Wochen nachweisbar.

Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil wurde nach oraler Anwendung erstellt. Eine Einzeldosis von 1500 mg Levetiracetam verdünnt in 100 ml eines kompatiblen Verdünnungsmittels, über 15 Minuten intravenös infundiert, ist bioäquivalent mit der oralen Einnahme von 1500 mg Levetiracetam, gegeben als 3 Tabletten à 500 mg.

Das pharmakokinetische Profil zeichnet sich durch Dosislinearität verbunden mit einer geringen intra- und interindividuellen Variabilität aus. Die Clearance verändert sich nach wiederholter Anwendung nicht.

Das zeitunabhängige pharmakokinetische Profil von Levetiracetam wurde auch nach zweimal täglicher intravenöser Infusion von 1500 mg über 4 Tage bestätigt. Es gibt keinen Hinweis auf relevante geschlechts- oder rassenspezifische Unterschiede oder zirkadiane Schwankungen. Das pharmakokinetische Profil bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Epilepsie ist vergleichbar.

Distribution

Die maximale Plasmakonzentration (Cmax), die nach intravenöser Einzeldosis von 1500 mg infundiert über 15 Minuten beobachtet wurde, betrug 51 ± 19 µg/ml.

Weder Levetiracetam noch sein Hauptmetabolit werden signifikant an Plasmaproteine gebunden (<10%). Das Verteilungsvolumen von Levetiracetam beträgt annähernd 0,5–0,7 l/kg; ein Wert, der nahe am Volumen der intra- und extrazellulären Flüssigkeit liegt. Es konnte eine signifikante Korrelation zwischen Speichel- und Plasmakonzentrationen aufgezeigt werden (das Verhältnis von Speichel- zu Plasmakonzentration war zwischen 1 und 1,6).

Metabolismus

Der Hauptmetabolisierungsweg ist die enzymatische Hydrolyse der Acetamidgruppe von Levetiracetam (24% der Dosis) zum inaktiven Metaboliten. Bei der Bildung dieses Metaboliten sind Isoformen des Cytochrom P450-Systems der Leber nicht beteiligt. Die Hydrolyse der Acetamidgruppe erfolgt in verschiedenen Geweben und im Vollblut, dagegen nicht im Plasma. Weiterhin wurden zwei Nebenmetaboliten identifiziert. Der eine entsteht durch Hydroxylierung des Pyrrolidinrings (1,6% der Dosis), der andere durch Öffnung des Pyrrolidinrings (0,9% der Dosis). Weitere, nicht-identifizierte Abbauprodukte haben einen Anteil von 0,6% der Dosis.

Weder für Levetiracetam noch für seinen inaktiven Hauptmetaboliten wurde in vivo eine Umwandlung der Enantiomere ineinander festgestellt.

Elimination

Die Plasmahalbwertszeit beträgt 7,2 Stunden.

Die Gesamtkörperclearance beträgt im Mittel 0,96 ml/min/kg.

Die Ausscheidung erfolgt mit ca. 95% der Dosis hauptsächlich über den Urin. Lediglich 0,3% der Dosis werden mit den Faeces ausgeschieden. Die kumulierte renale Ausscheidung von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten innerhalb der ersten 48 Stunden liegt bei 66% bzw. 24% der verabreichten Dosis. Die renale Clearance von Levetiracetam und dem Metaboliten beträgt 0,6 bzw. 4,2 ml/min/kg. Diese Werte deuten darauf hin, dass Levetiracetam über glomeruläre Filtration ausgeschieden und anschliessend tubulär rückresorbiert wird, während der Hauptmetabolit glomerulär filtriert und zusätzlich noch aktiv tubulär sezerniert wird. Die Elimination von Levetiracetam korreliert mit der Kreatinin-Clearance.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Halbwertszeit von Levetiracetam verlängert sich bei älteren Patienten um etwa 40% auf 10–11 Stunden. Dies hängt mit der verminderten Nierenfunktion in dieser Personengruppe zusammen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Kinder und Jugendliche

Wirksamkeit und Sicherheit von Levetiracetam Infusionskonzentrat wurden bei Kindern und Jugendlichen <16 Jahren nicht untersucht. Daher liegen nur Daten aus Studien mit den oralen Darreichungsformen vor (siehe Fachinformation zu Levetiracetam Sandoz Filmtabletten).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Gesamtkörperclearance von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Es wird daher empfohlen, die tägliche Erhaltungsdosis von Levetiracetam Sandoz entsprechend der Kreatinin-Clearance bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei anurischen erwachsenen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium beträgt die Halbwertszeit ca. 25 Stunden zwischen zwei Dialysevorgängen bzw. 3,1 Stunden während der Dialyse. Während einer typischen, 4-stündigen Dialyse werden 51% der Levetiracetam-Dosis aus dem Plasma entfernt.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Leberfunktion ist die Clearance von Levetiracetam nur unwesentlich verändert. Dagegen ist bei den meisten Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung aufgrund einer gleichzeitig vorliegenden Beeinträchtigung der Nierenfunktion die Clearance von Levetiracetam um mehr als 50% herabgesetzt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten kein besonderes Risiko für den Menschen erkennen.

Studien an Mäusen und Ratten ergaben kein karzinogenes Potential von Levetiracetam. Nebenwirkungen, die bei Ratten und in geringerem Ausmass auch bei Mäusen nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auftraten, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, jedoch als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren Leberveränderungen, die auf eine adaptive Reaktion hinweisen wie z.B. erhöhtes Lebergewicht, zentrolubuläre Hypertrophie, Fettinfiltration und erhöhte Leberenzyme im Plasma.

In reproduktionstoxikologischen Studien an der Ratte, bei Wirkstoffspiegeln ähnlich oder höher denen beim Menschen, wirkte Levetiracetam toxisch auf die Entwicklung (vermehrte Skelettveränderungen/geringfügige Skelettanomalien, verzögertes Wachstum, erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere). Beim Kaninchen wurden nach maternaltoxischen Dosierungen schädliche Wirkungen auf den Embryo beobachtet (Tod des Embryo, vermehrte Skelettanomalien und vermehrte Missbildungen).

Der Wirkstoffspiegel, bei dem noch kein toxischer Effekt beim Kaninchen beobachtet wurde, betrug etwa das 4- bis 5fache des Wirkstoffspiegels beim Menschen.

Studien mit neonatalen und juvenilen Ratten und Hunden zeigten keine für den Menschen relevanten Wirkungen an irgendeinem der Entwicklungs- oder Reifungsendpunkte bei Dosen bis zu 1800 mg/kg/Tag. Die Exposition bei den Tieren lag deutlich über der Exposition, die beim Menschen nach maximal empfohlener Dosierung zu finden ist.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Levetiracetam Sandoz Infusionskonzentrat darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Es ist keine Beeinflussung von diagnostischen Methoden durch Levetiracetam bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Levetiracetam Sandoz Infusionskonzentrat enthält kein Konservierungsmittel. Nach Anbruch der Durchstechflasche ist es sofort zu verwenden. Allfällige Reste sind zu verwerfen. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung (siehe unten, «Hinweise für die Handhabung») wurde für 24 h bei 2–8 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist sie unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Hinweise für die Handhabung

Eine Durchstechflasche Levetiracetam Sandoz Infusionskonzentrat zu 5 ml enthält 500 mg Levetiracetam. Das erforderliche Volumen wird der Durchstechflasche entnommen und mit 100 ml Natriumchlorid 0.9%, Glukose 5% oder Ringer Laktat verdünnt. Die Applikation erfolgt als intravenöse Infusion über 15 Minuten. Das zu entnehmende Volumen Infusionskonzentrat für eine bestimmte Dosis ist in der untenstehenden Tabelle dargestellt:

DosisEntnahmevolumen
250 mg2,5 ml (½ Durchstechflasche)
500 mg5 ml (1 Durchstechflasche)
1000 mg10 ml (2 Durchstechflaschen)
1500 mg15 ml (3 Durchstechflaschen)

Levetiracetam Sandoz Infusionskonzentrat ist mit folgenden Arzneimitteln kompatibel: Lorazepam, Diazepam, Natrium-Valproat.

Zulassungsnummer

62192 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

September 2014.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten.