Rasilez Filmtabl 300 Mg 98 Stk

Rasilez Filmtabl 300 Mg 98 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Aliskirenum ut Aliskireni hemifumaras.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Rasilez 150 mg

Filmtabletten zu 150 mg Aliskiren.

Rasilez 300 mg

Filmtabletten zu 300 mg Aliskiren.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Dosierung/Anwendung

Rasilez einmal täglich stellt eine wirksame antihypertensive Behandlung für erwachsene Patienten unabhängig von Geschlecht, Alter, Body Mass Index und Rasse dar.

Die empfohlene Anfangsdosis von Rasilez ist 150 mg einmal täglich. Bei Patienten, deren Blutdruck damit nicht hinreichend gesenkt wird, kann die Dosis auf 300 mg einmal täglich erhöht werden.

Nach Beginn der Therapie mit 150 mg einmal täglich ist die antihypertensive Wirkung meist innerhalb von 2 Wochen erreicht und der Blutdruck ist gut eingestellt (85 bis 90%).

Rasilez kann alleine oder in Kombination mit anderen antihypertensiven Arzneimitteln eingesetzt werden. Die Kombination von Aliskiren mit einem Angiotensin Converting Enzyme (ACE)-Hemmer oder Angiotensin II Rezeptor Blocker (ARB) ist kontraindiziert bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1.73 m2) und wird bei allen anderen Patienten nicht empfohlen.

Rasilez kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Anwendung bei älteren Patienten (über 65 Jahren)

Die initiale Dosierung muss bei älteren Patienten nicht angepasst werden.

Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Es liegen keine Daten vor zur Anwendung von Aliskiren bei hypertensiven Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin ≥150 μmol/l für Frauen und ≥177 μmol/l für Männer und/oder geschätzte GFR <30 ml/min/1.73 m2), bei Patienten mit nephrotischem Syndrom oder renovaskulärer Hypertonie.

Die initiale Dosierung muss bei Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz nicht angepasst werden. Die Anwendung von Rasilez wird nicht empfohlen bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <30 ml/min/1.73 m2).

Anwendung bei Leberinsuffizienz

Die initiale Dosierung muss bei Patienten mit leichter bis schwerer Leberinsuffizienz nicht angepasst werden (s. «Pharmakokinetik»).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Rasilez ist bei Kindern unter 2 Jahren kontraindiziert (s. «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).

Rasilez sollte aufgrund von Sicherheitsbedenken bezüglich einer möglichen Aliskiren-Überexposition bei Kindern im Alter von 2 bis unter 6 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik» und «Präklinische Daten»).

Die Anwendung von Rasilez bei Kindern zwischen 6 und 17 Jahren wird nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Angioödem unter Aliskiren in der Anamnese, hereditäres oder idiopathische Angioödem.

Kombination von Aliskiren mit ACE-Hemmern oder Angiotensin II Rezeptor Blockern (ARB) bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1.73 m2).

Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Kinder unter 2 Jahren (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Kombination von Aliskiren mit ACE-Hemmern oder Angiotensin II Rezeptor Blockern (ARB)

Unter der dualen Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit Aliskiren in Kombination mit einem ACE-Hemmer oder einem ARB traten vermehrt Hypotonien, Synkopen, Schlaganfälle, Hyperkaliämien und Verschlechterungen der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) auf. Die Kombination von Aliskiren mit einem ACE-Hemmer oder ARB wird daher nicht empfohlen. Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

In Fällen, in denen die Kombination von Aliskiren mit einem ACE-Hemmer oder ARB zur Anwendung kommt, ist auf eine regelmässige Überwachung von Blutdruck, Nierenfunktion und Elektrolyten zu achten.

Nierenfunktion/Veränderungen der Serum-Elektrolyte

Aliskiren kann zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion sowie einer Erhöhung des Serum-Kaliums führen. Dieser Effekt kann durch die gleichzeitige Einnahme von beispielsweise ACE-Hemmern, Angiotensin II Rezeptor-Blockern (ARB) oder NSAIDs einschliesslich COX2-Hemmern verstärkt werden.

Besonders betroffen sind Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung, Diabetes mellitus, Hypovolämie, Herzinsuffizienz oder Lebererkrankungen. Bei einer Behandlung mit Aliskiren sollte eine genaue Überwachung der Serum-Elektrolyte und der Nierenfunktion erfolgen.

Patienten mit Natriumverlust oder mit einer Hypovolämie

Bei Patienten mit einer ausgeprägten Hypovolämie und/oder einem massiven Salzverlust (z.B. nach hochdosierten Diuretika) kann nach Beginn der Therapie mit Rasilez eine symptomatische Hypotonie auftreten. Daher sollten diese Zustände vor der Gabe von Rasilez korrigiert werden. Andernfalls muss die Einleitung der Therapie unter engmaschiger medizinischer Überwachung erfolgen.

Anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme

Wie bei anderen Arzneistoffen, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) wirken, wurde auch bei Patienten, die mit Aliskiren behandelt wurden, über hypersensitive Reaktionen wie anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme oder Symptome, die auf ein Angioödem hindeuten (Schwellung von Gesicht, Lippen, Hals und/oder Zunge) berichtet.

Einige dieser Patienten hatten in der Anamnese ein Angioödem oder Angioödem-Symptome, teilweise nach Einnahme von Arzneimitteln, die Angioödeme auslösen können, darunter RAAS-Hemmer (ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten). Über anaphylaktische Reaktionen wurde nach Markteinführung berichtet (Frequenz unbekannt)(s. «Unerwünschte Wirkungen»). Spezielle Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einem erhöhten Risiko zu hypersensitiven Reaktionen.

Patienten mit Angioödem in der Anamnese können ein erhöhtes Risiko haben, während der Behandlung mit Aliskiren ein Angioödem zu entwickeln (s. «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit Angioödem in der Anamnese sollte Aliskiren daher nur mit Vorsicht verschrieben werden, und diese Patienten sollten während der Behandlung, insbesondere zu Beginn der Behandlung, engmaschig überwacht werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Falls eine anaphylaktische Reaktion, ein Angioödem/eine Überempfindlichkeitsreaktion oder erste Anzeichen dafür auftreten (insbesondere Atem- und Schluckbeschwerden, Schwellung von Gesicht, Extremitäten, Augen, Lippen und/oder Zunge), sollte Rasilez unverzüglich abgesetzt und eine angemessene Therapie und Überwachung durchgeführt werden, bis die Anzeichen und Symptome vollständig und nachhaltig verschwunden sind. Wenn Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind, sollte Adrenalin verabreicht werden. Darüber hinaus sind Massnahmen zu ergreifen, um die Atemwege des Patienten offenzuhalten.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung».

Nierenarterienstenose

Es sind keine Daten zur Anwendung von Rasilez bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose verfügbar. Andere Wirkstoffe, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) wirken, können bei diesen Patienten zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Daher ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht geboten und die Nierenfunktion muss genau kontrolliert werden.

Gleichzeitige Anwendung mit starken Inhibitoren des P-Glykoproteins

Die gleichzeitige Verabreichung von Aliskiren mit starken Inhibitoren des P-Glykoproteins (z.B. Itraconazol, Ciclosporin A) wird nicht empfohlen, da diese zu einer Wirkungsverstärkung von Aliskiren führen können (s. «Interaktionen»).

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Aliskiren ist ein P-Glykoprotein (Pgp)-Substrat. Bei Kindern mit einem unreifen Pgp-Wirkstoff-Transportersystem besteht die Möglichkeit einer Aliskiren-Überexposition. Das Alter, in dem das Transportersystem ausreift, kann nicht bestimmt werden (s. «Klinische Wirksamkeit» und «Präklinische Daten»). Deshalb ist Rasilez bei Kindern unter 2 Jahren kontraindiziert und sollte bei Kindern zwischen 2 und unter 6 Jahren nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen» und «Dosierung/Anwendung»).

Die Anwendung von Rasilez bei Kindern zwischen 6 und 17 Jahren wird nicht empfohlen, weil die Wirksamkeit nicht belegt wurde.

Interaktionen

Folgende Substanzen sind in klinischen Pharmakokinetik-Studien untersucht worden, ohne dass klinisch relevante Interaktionen festgestellt werden konnten: Acenocoumarol, Atenolol, Celecoxib, Fenofibrat, Pioglitazon, Allopurinol, Isosorbid-5-Mononitrat, Digoxin und Hydrochlorothiazid. Daraus folgt, dass bei gleichzeitiger Gabe dieser Substanzen keine Dosisanpassungen notwendig sind.

Die gleichzeitige Gabe von Aliskiren hatte keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Metformin oder Amlodipin. Daraus folgt, dass bei der gleichzeitigen Gabe dieser Substanzen keine Dosisanpassungen notwendig sind.

Gleichzeitige Verabreichung von Aliskiren mit den folgenden Substanzen hatte eine Änderung von Cmax oder AUC von Aliskiren von 20-30% zur Folge: Metformin (Abnahme um 28%), Amlodipin (Anstieg um 29%), Cimetidin (Anstieg um 19%).

CYP450-Interaktionen

Aliskiren hemmt weder die CYP450-Isoenzyme (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und CYP3A), noch induziert es CYP3A4. Aliskiren wird nur in sehr geringem Mass durch die Cytochrom P450-Enzyme metabolisiert. Deshalb ist nicht zu erwarten, dass Aliskiren die systemische Exposition von Substanzen beeinflusst, die diese Enzyme inhibieren, induzieren oder die durch diese Enzyme metabolisiert werden.

P-Glykoprotein-Interaktionen

In vitro Studien zeigen, dass MDR1 (Pgp) der wichtigste Effluxtransporter für die Absorption und Verteilung von Aliskiren ist.

Pgp-Substrate oder schwache Hemmer

Es wurden keine bedeutenden Interaktionen mit Atenolol und Digoxin festgestellt. Bei Verabreichung mit Atorvastatin (80 mg) erhöhten sich die Steady-State AUC und Cmax von Aliskiren (300 mg) um 50%.

Mässig starke Pgp-Hemmer

Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (200 mg) mit Aliskiren (300 mg) führte zu einem 80%-igen Anstieg der Plasmakonzentration von Aliskiren (AUC und Cmax). Präklinische Studien weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung von Aliskiren und Ketoconazol die gastrointestinale Absorption von Aliskiren verstärkt und die biliäre Exkretion vermindert. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg Aliskiren und 240 mg Verapamil erhöhte die AUC und Cmax von Aliskiren um das 2-Fache. Es wird erwartet, dass die Veränderung der Plasmaspiegel von Aliskiren bei Anwesenheit von Ketoconazol oder Verapamil innerhalb des Bereichs liegt, der erreicht würde, wenn die Dosis von Aliskiren verdoppelt würde. In kontrollierten klinischen Studien wurden Aliskiren-Dosen bis zu 600 mg (entspricht zweimal der höchsten empfohlenen therapeutischen Dosis) gut vertragen. Eine Dosisanpassung für Aliskiren ist deshalb nicht notwendig.

Starke Pgp-Hemmer

Eine Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Probanden bei Gabe von Einzeldosen hat gezeigt, dass Ciclosporin A (200 und 600 mg) die Cmax von Aliskiren 75 mg um ungefähr das 2.5-Fache und die AUC um ungefähr das 5-Fache erhöht. Bei gesunden Freiwilligen hat Itraconazol (100 mg) die AUC und die Cmax von Aliskiren (150 mg) im Mittel um das 6.5-fache resp. das 5.8-fache erhöht. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Aliskiren nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

ACE-Hemmer und Angiotensin II Rezeptor Blocker (ARB)

Die gleichzeitige Einnahme von Aliskiren und ACE-Hemmern oder ARB ist bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1.73 m2) kontraindiziert und wird für alle anderen Patienten nicht empfohlen.

Unter der dualen Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit Aliskiren in Kombination mit einem ACE-Hemmer oder einem ARB traten vermehrt Hypotonien, Synkopen, Schlaganfälle, Hyperkaliämien und Verschlechterungen der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) auf im Vergleich zur Monotherapie.

Furosemid

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Aliskiren (300 mg/Tag) und Furosemid (20 mg/Tag) zu einer Reduktion der Furosemid-Exposition: die AUC nahm um 28% und die Cmax um 49% ab. Die Pharmakokinetik von Aliskiren blieb unverändert. Allenfalls sollte die Furosemid-Dosis bei kombinierter Anwendung mit Aliskiren angepasst werden. Bei n=39 Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz (mittlere Ejektionsfraktion 35%, 90% männliche Probanden) führte die Gabe von Aliskiren (300 mg/Tag) zu einer Reduktion der AUC (-17%) und Cmax (-27%) von Furosemid (60 mg/Tag). Die Exkretion von Furosemid im Urin über 24h verringerte sich um 29%. Es wurden keine relevanten Veränderungen des Urinvolumens und der renalen Natriumsekretion über 24h festgestellt, wenn Furosemid alleine oder in Kombination mit Aliskiren gegeben wurde. Die Gabe von Furosemid mit oder ohne Aliskiren hatte keinen relevanten Einfluss auf das Gewicht der Probanden.

Nicht-steroidale anti-inflammatorische Arzneimittel (NSAIDs), inklusive selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX2-Inhibitoren)

Die Verabreichung von NSAIDs und COX2-Inhibitoren kann zu einer Minderung des antihypertensiven Effekts von Rasilez führen. Bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörung und solchen mit Volumenmangel (auch unter Diuretikatherapie) kann die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs (oder COX2-Inhibitoren) mit Rasilez das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) erhöhen. Bei solchen Patienten sollten diese Medikamente deswegen nur mit Vorsicht und unter Kontrolle der Nierenfunktion kombiniert werden.

Kalium und kaliumsparende Diuretika

Die Gabe von Aliskiren kann zu einer Erhöhung des Serumkaliums führen. Dieses Risiko kann durch die Kombination von Aliskiren mit verschiedenen Substanzen erhöht sein. Dazu gehören unter anderen: NSAIDs einschliesslich COX2-Hemmer, ACE-Hemmer, ARB, kaliumsparende Diuretika und kaliumhaltige Salzersatzmittel.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine geeigneten Daten zur Anwendung von Aliskiren bei schwangeren Frauen. Aliskiren war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen (s. «Präklinische Daten»). Andere Substanzen, die direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) wirken, stehen in Zusammenhang mit schweren fetalen Malformationen und neonatalen Todesfällen. Wie jedes andere Arzneimittel, das direkt auf das RAAS wirkt, darf Rasilez daher in der Schwangerschaft oder bei Frauen, die planen schwanger zu werden, nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»). Fachpersonen, welche Arzneimittel verschreiben, die auf das RAAS wirken, sollten Frauen im gebärfähigen Alter über das potentielle Risiko dieser Arzneimittel während der Schwangerschaft informieren. Wenn während der Therapie eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss Rasilez so schnell als möglich abgesetzt werden.

Stillzeit

Rasilez darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Es ist nicht bekannt, ob Aliskiren in die menschliche Milch ausgeschieden wird. In die Milch von säugenden Ratten wurde es ausgeschieden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Lenken eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen sollte jedoch berücksichtigt werden, dass bei jeder antihypertensiven Therapie gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Rasilez ist an über 7‘800 Patienten evaluiert worden. Von diesen sind über 2‘300 während sechs Monaten und über 1‘200 während einem Jahr behandelt worden. Die Inzidenz der Nebenwirkungen zeigte keinen Zusammenhang mit dem Geschlecht, dem Alter, dem Body Mass Index, der Rasse oder der Ethnie. Die Behandlung mit Rasilez war gut verträglich. Die Inzidenz aller Nebenwirkungen lag bei einer Dosis bis zu 300 mg im gleichen Bereich wie diejenige von Placebo. Die Nebenwirkungen waren in der Regel mild und vorübergehend und führten nur selten zu einem Therapieabbruch.

Unter Behandlung mit Aliskiren sind Angioödeme vorgekommen. In kontrollierten klinischen Studien trat unter Behandlung mit Aliskiren gelegentlich (0.3%) ein Angioödem auf. Die Häufigkeit war vergleichbar mit Placebo (0.4%) und Hydrochlorothiazid (0.2%). Fälle von Angioödemen oder Angioödem-Symptomen (Schwellung von Gesicht, Lippen, Hals und/oder Zunge) wurden auch nach Markteinführung berichtet (unbekannte Häufigkeit). Einige dieser Patienten hatten in der Anamnese ein Angioödem oder Angioödem-Symptome, teilweise nach Einnahme von Arzneimitteln, die Angioödeme auslösen können, darunter RAAS-Hemmer (ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten).

Die Anwendung von Rasilez war nicht mit einer erhöhten Inzidenz an trockenem Husten, der typischerweise bei ACE-Hemmern auftritt, assoziiert. Die Inzidenz von Husten bei Patienten unter Placebo (0.6%) war vergleichbar mit derjenigen von Patienten unter Rasilez (0.9%).

Die unerwünschten Nebenwirkungen sind nach der Häufigkeit gegliedert. Dabei wurden die folgenden Konventionen verwendet: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1‘000, «selten» (<1/1‘000, >1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), einschliesslich einzelne Fälle. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad gegliedert.

Immunsytem

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Diarrhoe.

Haut

Gelegentlich: Ausschlag, schwere Hautreaktionen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse.

Nieren- und Harnwege

Gelegentlich: Nierenfunktionsstörung.

Selten: Nierenversagen.

Nervensystem

Häufig: Schwindel/Benommenheit.

Gefässe

Gelegentlich: Hypotonie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperkalämie.

Laborbefunde

In kontrollierten klinischen Studien wurde die Verabreichung von Rasilez nur selten mit klinisch relevanten Veränderungen der Standard-Laborparameter assoziiert. In klinischen Studien mit hypertensiven Patienten zeigte Rasilez keine klinisch bedeutsamen Wirkungen auf Gesamtcholesterin, HDL, Nüchterntriglyzeride, Nüchternglukose oder Harnsäure.

Hämoglobin und Hämatokrit

Eine geringfügige Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit (mittlere Abnahme von ungefähr 0.05 mmol/l, respektive von 0.16 Volumenprozent) ist beobachtet worden. Kein Patient musste die Behandlung wegen Anämie abbrechen. Dieser Effekt wird auch bei anderen Substanzen, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, beobachtet. Dazu gehören Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren (ACE-Hemmer) und Angiotensin II Rezeptor Blocker (ARB).

Nach Markteinführung

Häufigkeit unbekannt: Anaphylaktische Reaktionen, Urtikaria, Pruritus, Erythem, Nierenfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen*, Erhöhung der Leberwerte, Übelkeit und Erbrechen, Hyponatriämie.

Es sind Fälle peripherer Ödeme aufgetreten.

* Klinisch und/oder laborchemisch manifestiert.

Kinder und Jugendliche

Aliskiren ist bei 267 pädiatrischen hypertensiven Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren einschliesslich 208 Patientinnen und Patienten mit einer 52-wöchigen Behandlungszeit auf Sicherheit überprüft worden (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren waren Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege und Virusinfektionen. Die Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren ähnelten im Allgemeinen denen bei hypertensiven Erwachsenen.

Überdosierung

Es sind nur wenige Daten zu Überdosierungen beim Menschen verfügbar. Die wahrscheinlichste Manifestation einer Überdosierung ist aufgrund der antihypertensiven Wirkung von Aliskiren Hypotonie. Bei Auftreten einer symptomatischen Hypotonie sollte eine unterstützende Therapie eingeleitet werden.

Dialyse ist zur Behandlung einer Aliskiren-Überdosierung ungeeignet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09XA02

Pharmakotherapeutische Gruppe: Renininhibitor.

Wirkungsmechanismus

Rasilez ist ein oral aktiver, nicht-peptidischer, potenter und selektiver direkter Inhibitor des humanen Renins. Rasilez wirkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), indem es an das Enzym Renin bindet und so die Konversion von Angiotensinogen zu Angiotensin I verhindert. Es senkt so die Reninaktivität und die Spiegel von Angiotensin I und Angiotensin II im Plasma.

Pharmakodynamik

Renin wird von der Niere als Reaktion auf eine Abnahme des Blutvolumens und der Nierendurchblutung sezerniert. Diese Reaktion initiiert einen Zyklus, der das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) und eine homöostatische Feedback-Schlaufe einschliesst. Renin spaltet Angiotensinogen und generiert so das inaktive Dekapeptid Angiotensin I (Ang I). Ang I wird durch das Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) und durch andere Nicht-ACE-Stoffwechselwege in das aktive Oktapeptid Angiotensin II (Ang II) übergeführt. Ang II ist ein potenter Vasokonstriktor und führt zur Freisetzung von Katecholaminen aus dem Nebennierenmark und aus präsynaptischen Nervenendigungen. Zudem fördert es die Aldosteronsekretion und die Natriumrückresorption. Diese Effekte führen insgesamt zu einer Erhöhung des Blutdruckes. Chronische Erhöhung von Ang II führt zu einer Freisetzung von Markern und Mediatoren für Entzündung und Fibrose, was schliesslich zu einem Endorganschaden führt. Ang II inhibiert auch die Reninfreisetzung und sorgt hiermit für ein negatives Feedback. Eine erhöhte Plasma-Reninaktivität (PRA) ist unabhängig davon mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko bei hyper- und normotensiven Patienten assoziiert.

Alle Substanzen, die dieses System inhibieren, darin eingeschlossen Renininhibitoren, unterdrücken die negative Feedback-Schlaufe, was zu einem kompensatorischen Anstieg der Plasma-Reninkonzentration führt. Wenn dieser Anstieg unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer oder mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (ARB) erfolgt, ist er von einer erhöhten PRA begleitet. Während der Behandlung mit Aliskiren hingegen werden die Wirkungen auf die Feedback-Schlaufe neutralisiert. Als Folge davon sind sowohl PRA, Ang I als auch Ang II verringert, unabhängig ob Aliskiren als Monotherapie oder in Kombination mit anderen antihypertensiven Wirkstoffen eingesetzt wird.

Die Behandlung mit Rasilez senkt die PRA bei hypertensiven Patienten. In klinischen Studien reichte die Abnahme von PRA von 50 bis 80%. Ähnliche Erniedrigungen wurden gefunden, wenn Aliskiren mit anderen antihypertensiven Arzneimitteln kombiniert wurde.

Klinische Wirksamkeit

Bei hypertensiven Patienten bewirkt Rasilez eine dosisabhängige, langandauernde Senkung des systolischen wie auch des diastolischen Blutdruckes. Eine einmal tägliche Verabreichung von Rasilez in Dosen von 150 mg und 300 mg sorgte für eine wirksame Senkung des Blutdruckes über das gesamte Dosisintervall von 24 Stunden (wobei auch der Nutzen am frühen Morgen noch vorhanden war). Der Tal-Spitzen-Quotient (Trough-to-peak-Ratio) betrug für den diastolischen Blutdruck bei einer Dosis von 300 mg 98%. Nach zwei Wochen wurden 85 bis 90% der maximalen blutdrucksenkenden Wirkung beobachtet. Die blutdrucksenkende Wirkung hielt bei Patienten, die bis zu einem Jahr behandelt wurden, an. Dies konnte durch einen statistisch signifikanten Unterschied zu Placebo vier Wochen nach randomisiertem Absetzen gezeigt werden. Bei Absetzen der Behandlung kehrte der Blutdruck im Verlaufe von mehreren Wochen allmählich zu den Ausgangswerten zurück, ohne dass es Anzeichen eines Reboundeffektes für den Blutdruck oder für PRA gegeben hätte.

Bei Patienten, die in kontrollierten Studien behandelt wurden, gab es keine Hinweise auf eine Hypotonie nach der ersten Dosis oder auf eine Beeinflussung des Pulses. Gelegentlich (0.1%) wurde bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie unter Rasilez eine starke Hypotonie beobachtet. Hypotonie wurde gelegentlich (<1%) auch während einer Kombinationstherapie mit anderen antihypertensiven Substanzen beobachtet.

In kontrollierten Studien war die blutdrucksenkende Wirkung von Rasilez in Kombination mit Hydrochlorothiazid additiv, und die Kombination war gut verträglich. Bei Patienten, die auf eine Behandlung mit dem Kalzium-Kanal-Blocker (CCB) Amlodipin in einer Dosierung von 5 mg ungenügend angesprochen hatten, zeigte Rasilez 150 mg ebenfalls eine additive blutdrucksenkende Wirkung und war gut verträglich. Die Wirksamkeit war derjenigen mit 10 mg Amlodipin ähnlich, die Inzidenz an Ödemen war aber geringer (Aliskiren/Amlodipin 2.1% versus Amlodipin 11.2%).

Rasilez zeigt eine vergleichbare blutdrucksenkende Wirkung wie andere Klassen von antihypertensiven Substanzen, darin eingeschlossen ACE-Hemmer, Angiotensin II Rezeptor Blocker (ARB) und CCB.

Die antihypertensive Wirkung von Rasilez und Hydrochlorothiazid (HCTZ) wurde in einer 26-wöchigen, randomisierten, doppelblinden Studie verglichen, mit der Möglichkeit der zusätzlichen Gabe von Amlodipin. Nach zwölf Wochen unter Aliskiren 300 mg oder HCTZ 25 mg als Monotherapie betrug die Reduktion des Blutdruckes (systolisch/diastolisch) vom Ausgangswert 17.0/12.3 mmHg für Aliskiren und 14.4/10.5 mmHg für HCTZ. Am Endpunkt wurde eine Reduktion des Blutdruckes (systolisch/diastolisch) vom Ausgangswert von 19.6/14.2 mmHg unter der Behandlung mit Aliskiren 300 mg und von 17.9/13.0 mmHg unter der Behandlung mit HCTZ 25 mg erreicht.

Bei adipösen hypertensiven Patienten, die mit HCTZ ungenügend behandelt wurden, führte Rasilez zu einer zusätzlichen Senkung des Blutdruckes. Diese Blutdrucksenkung war vergleichbar mit derjenigen, die durch zusätzliche Gabe von Irbesartan oder Amlodipin erreicht wird.

Die antihypertensive Wirkung von Rasilez war unabhängig von Alter, Geschlecht, Body Mass Index oder Ethnie.

In einer 9-monatigen Studie bei 901 älteren Patienten (≥65 Jahre) mit essenzieller systolischer Hypertonie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer Therapie auf Aliskiren-Basis mit einer Therapie auf Ramipril-Basis verglichen. Die Patienten erhielten 36 Wochen lang täglich 150 mg oder 300 mg Aliskiren bzw. 5 mg oder 10 mg Ramipril mit einer optionalen Zusatztherapie aus Hydrochlorothiazid (12.5 mg oder 25 mg) in Woche 12 und Amlodipin (5 mg oder 10 mg) in Woche 22. Im Lauf der 12 Wochen wurde mit der Aliskiren-Monotherapie eine mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks um 14.0/5.1 mmHg erreicht, verglichen mit 11.6/3.6 mmHg bei Gabe von Ramipril. Die Unterschiede des systolischen bzw. des diastolischen Blutdrucks waren statistisch signifikant. Nach 12 Wochen benötigten 46.3% der Patienten in der mit Aliskiren behandelten Gruppe eine Zusatzbehandlung mit Hydrochlorothiazid, dagegen 55.5% der Patienten in der mit Ramipril behandelten Gruppe. Nach 22 Wochen benötigten 11.5% der Patienten in der mit Aliskiren behandelten Gruppe eine Zusatzbehandlung mit Amlodipin, dagegen 15.7% der Patienten in der mit Ramipril behandelten Gruppe. Die Verträglichkeit war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar, jedoch wurde unter Ramipril häufiger über Husten berichtet als unter Aliskiren (14.2% vs. 4.4%). Das häufigste unerwünschte Ereignis bei Gabe von Aliskiren war Durchfall (6.6% vs. 5.0% unter Ramipril).

In einem doppelblinden RCT mit insgesamt 1‘181 Patienten wurde die antihypertensive Wirksamkeit einer Triple-Therapie mit Aliskiren/Amlodipin/Hydrochlorothiazid gegenüber drei verschiedenen Dual-Therapien verglichen. Eine einmal tägliche Verabreichung von 300 mg Aliskiren mit 10 mg Amlodipin und 25 mg Hydrochlorothiazid bei Patienten mit mässiger bis schwerer Hypertonie führte zu statistisch signifikanten mittleren Blutdrucksenkungen (systolisch/diastolisch) von 37.9/20.6 mmHg verglichen mit 31.4/18.0 mmHg unter Aliskiren/Amlodipin 300/10 mg, 28.0/14.3 mmHg unter Aliskiren/Hydrochlorothiazid 300/25 mg und 30.8/17.0 mmHg unter Amlodipin/Hydrochlorothiazid 10/25 mg. Bei Patienten mit schwerer Hypertonie (mittlerer systolischer Blutdruck ≥180 mmHg) war die Blutdrucksenkung der Kombination Aliskiren/ Hydrochlorothiazid/Amlodipin 49.5/22.5 mmHg verglichen mit 38.1/17.6 mmHg unter Aliskiren/Amlodipin 300/10 mg, 33.2/14.3 mmHg unter Aliskiren/Hydrochlorothiazid 300/25 mg und 39.9/17.8 mmHg unter Amlodipin/Hydrochlorothiazid 10/25 mg. Die häufigste unerwünschte Wirkung war das Auftreten peripherer Ödeme.

In einer 54-wöchigen 1:1 randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Parallelgruppenstudie der Phase IV wurden Aliskiren (300 mg) und Ramipril (10 mg) bzgl. ihrer gastrointestinalen Sicherheit und Verträglichkeit bei 50-jährigen Patienten mit essenzieller Hypertonie verglichen. Das Ziel der Studie war die Evaluierung der Kolonpathologie, die als kombinierter Endpunkt (hyperplastische Polypen, entzündliche Polypen, adenomatöse Polypen oder Karzinome) definiert war. Es wurden insgesamt 1‘118 Patienten eingeschlossen, 774 Patienten nahmen an der doppelblinden Behandlungsphase teil, die von 578 Patienten mit einer zweiten Kolonoskopie abgeschlossen wurde.

Die Scores der mukosalen Hyperplasie und der Dysplasie sowie der Schweregrad der Entzündung waren zu Studienbeginn niedrig und erhöhten sich in keiner der beiden Behandlungsgruppen. Die Anzahl der Patienten mit Läsionen zu Studienbeginn war in beiden Gruppen vergleichbar (37.4% und 38.2% für Aliskiren bzw. Ramipril). Das relative Risiko für das Vorkommen eines anomalen Befunds lag in der Aliskiren-Behandlungsgruppe im Vergleich zu der Ramipril-Behandlungsgruppe bei unter 2 (RR = 1.03, p <0.0001).

Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen und von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war in beiden Behandlungsgruppen generell vergleichbar. In der mit Ramipril behandelten Gruppe entwickelten mehr Patienten einen Husten (12.0%) als in der mit Aliskiren behandelten Gruppe (3.7%). Durchfall trat in beiden Behandlungsgruppen mit ähnlicher Inzidenz auf. Unter Aliskiren kam es häufiger zu einem Angioödem bzw. zu angioödemartigen Ereignissen (einschliesslich Handödemen) als unter Ramipril. Kolorektale Ereignisse von besonderer Relevanz, einschliesslich blutigem Durchfall (schwer) und Blut im Stuhl in zwei Fällen in der Ramipril-Gruppe und Rektal-/Analblutung bzw. Hämatochezie in der Aliskirengruppe, waren in der Aliskirengruppe häufiger (2.1%) als in der Ramipril-Gruppe (0.5%).

In der doppelblinden, randomisierten ALTITUDE Studie wurde Aliskiren versus Placebo bei N=8‘606 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und chronischer Niereninsuffizienz (Albuminurie und/oder GFR <60 ml/min/1.73 m2) untersucht. Etwa die Hälfte der Patienten hatten eine vorbekannte kardiovaskuläre Erkrankung. Jeder Patient hatte entweder einen ACE-Hemmer oder Angiotensin II Rezeptor Blocker (ARB) in seiner Standardmedikation. Primärer Endpunkt der Studie war die Inzidenz von kardiovaskulären oder renalen Komplikationen. Aliskiren wurde in einer Dosis von 150 mg (erste 4 Studienwochen) bzw. 300 mg/Tag dosiert. Die Studie wurde frühzeitig abgebrochen, da sich keine Hinweise auf eine Überlegenheit von Aliskiren versus Placebo zeigten (HR 1.09, 95%-CI 0.97-1.22). Zudem wiesen die Daten auf eine erhöhte Inzidenz von renalen Komplikationen (Aliskiren: 4.7% versus Placebo: 3.3%), Hyperkaliämie (36.9% versus 27.1%), Hypotonie (18.4% versus 14.6%) und Schlaganfall (2.7% versus 2.0%) hin.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Gabe wurden die maximalen Plasmakonzentrationen von Aliskiren nach 1 bis 3 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Aliskiren beträgt 2.6%. Nahrungsaufnahme reduziert Cmax und die Exposition (AUC), hat aber nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakodynamik, so dass Aliskiren ohne Rücksicht auf die Mahlzeiten eingenommen werden kann. Steady-state-Plasmakonzentrationen werden bei einer einmal täglichen Verabreichung nach 5 bis 7 Tagen erreicht und sind ungefähr doppelt so hoch wie die Spiegel nach der Erstdosis.

Transporter

Präklinische Studien zeigen, dass MDR1/Mdr1a/1b (Pgp) das wichtigste Effluxsystem ist, das an der intestinalen Absorption und der biliären Exkretion von Aliskiren beteiligt ist.

Distribution

Aliskiren wird nach oraler Verabreichung systemisch gleichmässig verteilt. Nach intravenöser Verabreichung erreicht das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-state ungefähr 135 l. Dies zeigt, dass sich Aliskiren stark in den extravaskulären Räumen verteilt. Die Bindung von Aliskiren an Plasmaproteine ist mässig (47 bis 51%) und unabhängig von der Konzentration.

Metabolismus

Ungefähr 1.4% der totalen oralen Dosis wird metabolisiert. Das für die Metabolisierung verantwortliche Enzym ist CYP3A4.

Elimination

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 40 Stunden (34 bis 41 Stunden). Aliskiren wird zum grössten Teil unverändert im Stuhl ausgeschieden (78%). Ungefähr 0.6% der Dosis erscheint nach oraler Gabe im Urin. Nach intravenöser Verabreichung beträgt die mittlere Plasmaclearance ungefähr 9 l/h.

Linearität/Nicht-Linearität

Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) und die Exposition (AUC) von Aliskiren nimmt in einem Bereich von 75 bis 600 mg linear mit steigender Dosis zu.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Aliskiren ist bei Patienten mit unterschiedlich schwerer Niereninsuffizienz evaluiert worden. Die AUC und Cmax von Aliskiren bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion lagen nach einmaliger Dosis und im Steady-state 0.8 bis 2-mal höher als bei gesunden Personen. Die beobachteten Änderungen korrelierten aber nicht mit dem Grad der Niereninsuffizienz. Die Pharmakokinetik von Aliskiren wurde bei Dialysepatienten mit chronischem Nierenversagen untersucht. Die orale Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg Aliskiren führte bei diesen Patienten im Vergleich zu nierengesunden Probanden

  • Bei Dialyse 48 Stunden nach Einnahme von Aliskiren: zu einem Anstieg der AUC um ca. 60%, einer Zunahme der Cmax um ca. 17% und einer Zunahme der Halbwertzeit von 38 h auf 42 h.
  • Bei Dialyse eine Stunde nach Einnahme von Aliskiren: zu einem Anstieg der AUC um ca. 40%, einer Abnahme der Cmax um ca. 16% und einer ca. unveränderten Halbwertzeit von 38 h.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Aliskiren war bei Patienten mit milder bis schwerer Leberinsuffizienz nicht signifikant verändert.

Ältere Patienten

Bei älteren Personen (>65 Jahre) ist die AUC im Vergleich zu jüngeren um 50% erhöht.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Aliskiren ist in einer 8-tägigen pharmakokinetischen Studie mit 39 pädiatrischen hypertensiven Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren überprüft worden. Aliskiren wurde in Tagesdosen von 2 mg/kg oder 6 mg/kg in Form von Minitabletten verabreicht (3,125 mg/Minitablette). Die Ergebnisse dieser Studie deuten nicht darauf hin, dass Alter, Körpergewicht oder Geschlecht eine signifikante Wirkung auf die systemische Exposition gegenüber Aliskiren haben (s. «Dosierung/Anwendung»).

Ergebnisse einer In vitro MDR1 (Pgp)-Studie an menschlichem Gewebe deuteten auf ein alters- und gewebeabhängiges Muster bei der MDR1-Reifung hin. Es wurde eine hohe interindividuelle Variabilität bei der mRNA-Expression beobachtet (bis zu 600-fach). Die mRNA-Expression von MDR1 in der Leber war bei Proben von Feten, Neugeborenen und Kleinkindern bis zu 23 Monaten signifikant geringer.

Das Alter, in welchem das MDR1-(Pgp-)Transportsystem reift, kann nicht bestimmt werden. Bei Kindern mit einem unreifen MDR1-(Pgp-)Transportsystem besteht die Möglichkeit einer Aliskiren-Überexposition (s. «Präklinische Daten», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Daten zur Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen liegen begrenzt vor.

Präklinische Daten

Karzinogenität

Das karzinogene Potenzial wurde in einer zweijährigen Studie an Ratten und in einer sechsmonatigen Studie an transgenen Mäusen untersucht. Es wurde kein karzinogenes Potenzial festgestellt. Inflammatorische und proliferative Veränderungen wurden bei Dosen von 750 bis 1‘500 mg/kg/Tag bei beiden Arten im unteren Gastrointestinaltrakt beobachtet. Ein Fall eines Kolonadenoms und eines Adenokarzinoms des Caecums bei Ratten unter einer Dosis von 1‘500 mg/kg/Tag waren statistisch nicht signifikant. Diese Befunde wurden auf das bekannte irritative Potenzial von Aliskiren zurückgeführt. Die Resultate einer weiterführenden, 104-wöchigen, oralen Toxizitätsstudie bei Krallenaffen zeigten die Absenz jeglicher behandlungsbedingter, histopathologischer Veränderungen im Gastrointestinaltrakt, zeigten aber milde Effekte auf die Nieren (inklusive Hypertonie der Kortikalen Arterien, Juxtaglomeruläre Hyperplasie und erhöhte renale extramedulläre Hematopoiese) bei Dosen von 10 und 20 mg/kg/Tag.

Die Sicherheitsmarge beim Menschen nach einer Dosierung von 300 mg war 9-11-fach basierend auf der Stuhlkonzentration und 6-fach basierend auf der Schleimhautkonzentration im Vergleich zum «No-observed-adverse-effect-level» (NOAEL) von 250 mg/kg/Tag in der Rattenkarzinogenitätsstudie.

Mutagenität

Aliskiren zeigte bei den in vitro und in vivo Mutagenitätsstudien keinerlei mutagenes Potenzial. Die Untersuchungen beinhalteten in vitro-Assays in Bakterien und in Säugetierzellen und in vivo–Untersuchungen an Ratten.

Toxizität auf die Reproduktion

Studien mit Aliskiren zur reproduktiven Toxizität ergaben bei Dosen bis 600 mg/kg/Tag bei Ratten und 100 mg/kg/Tag bei Kaninchen keine Hinweise auf eine embryofötale Toxizität oder Teratogenität. Die Fertilität und die prä- und postnatale Entwicklung waren bei Ratten mit Dosen bis zu 250 mg/kg/Tag nicht beeinträchtigt. Die Dosen bei Ratten und Kaninchen sind 6- bis 16-mal respektive 6-mal höher als die beim Menschen maximal empfohlene Dosis von 300 mg, basierend auf mg/m2 (die Berechnungen basieren auf einem 50 kg schweren Patienten).

Studien mit Jungtieren

Toxizitätsstudien an juvenilen Ratten zeigten, dass eine übermässige Aliskiren-Exposition (>400-fach bei 8 Tage alten Ratten im Vergleich zu erwachsenen Ratten) und eine damit einhergehende Toxizität (hohe akute Mortalität (innerhalb von Stunden) und schwere Morbidität) durch ein unreifes MDR1-(Pgp-)Transportsystem verursacht werden. Dies deutet darauf hin, dass bei Kindern mit einem unreifen MDR1 die Möglichkeit einer Aliskiren-Überexposition und einer damit einhergehenden hohen Toxizität besteht (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C und in der Originalverpackung lagern.

Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

58050 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Juni 2016.

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