Crixivan Kaps 400 Mg 180 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Indinavir als Indinavir Sulfat.

Hilfsstoffe: Jede Kapsel enthält als Hilfsstoffe wasserfreie Lactose und Magnesiumstearat. Die Kapsel selbst besteht aus den Hilfsstoffen Gelatine, Titandioxid (E 171), Indigocarmin (E 132).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Crixivan steht in Form von Kapseln zur Verfügung, die als Wirkstoff 200 mg Indinavir (250 mg Indinavirsulfat), bzw. 400 mg Indinavir (500 mg Indinavirsulfat) enthalten.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Crixivan ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviral aktiven Substanzen bei HIV-infizierten Erwachsenen, die eine antiretrovirale Therapie benötigen.

Dosierung/Anwendung

Die antiretrovirale Kombinationstherapie sollte nur unter Aufsicht eines Spezialisten mit Erfahrung in der anti-HIV Behandlung angewendet werden.

Die empfohlene Dosierung von Crixivan beträgt 800 mg (normalerweise 2 Kapseln à 400 mg) per os alle 8 Stunden. Crixivan sollte nur in Kombination mit anderen antiretroviral aktiven Substanzen angewendet werden (siehe spezielle «Dosierungsanweisungen, Begleitende Behandlung»).

Die Therapie mit Crixivan muss mit der empfohlenen Dosierung von 2,4 g/Tag eingeleitet werden.

Die Kombination mit anderen Proteasehemmern wird nicht empfohlen, da hierzu die klinische Erfahrung fehlt.

Da Crixivan alle 8 Stunden eingenommen werden muss, ist ein patientenfreundliches Einnahmeschema erforderlich. Für eine optimale Resorption sollte Crixivan ohne gleichzeitige Nahrungszufuhr, d.h. eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit mit reichlich Wasser eingenommen werden. Die Hartkapseln sollten unzerkaut und ungeöffnet geschluckt werden. Crixivan kann aber auch mit anderen Flüssigkeiten wie z.B. Magermilch oder fettfreier Milch, Saft, Kaffee oder Tee, oder mit einer leichten Mahlzeit, z.B. trockenem Toast (ohne Butter) mit Marmelade oder Fruchtkonserve, Apfelsaft und Kaffee (mit Magermilch oder fettfreier Milch und Zucker oder Cornflakes mit Magermilch oder fettfreier Milch und Zucker) eingenommen werden.

Zur Sicherstellung einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr sollte der Patient im Verlauf der Therapie mit Crixivan mindestens 1,5 l Flüssigkeit während 24 h zu sich nehmen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Es gibt limitierte klinische Erfahrung zur Anwendung von Crixivan bei HIV infizierten pädiatrischen Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Kindern unter 3 Jahren wurde Crixivan nicht untersucht. Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten ist mit den verfügbaren Dosierungen nicht indiziert.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Nephrolithiasis

Die medizinische Behandlung von Patienten mit einer oder mehreren Episoden von Nephrolithiasis muss eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr beinhalten und kann eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie (z.B. 1-3 Tage) während des akuten Stadiums der Nephrolithiasis oder einen Abbruch der Behandlung einschliessen.

Begleitende Behandlung

Rifabutin

Aufgrund einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Rifabutin und einer Senkung der Plasmakonzentration von Indinavir, ist - bei Begleitmedikation mit Rifabutin - eine Reduktion der Standarddosis von Rifabutin auf die Hälfte und eine Erhöhung der Dosis von Crixivan auf 1000 mg alle 8 Stunden notwendig.

Ketoconazol und Itraconazol

Da die Plasmakonzentration von Indinavir bei gleichzeitiger Gabe von Ketoconazol ansteigt, wird unter diesen Umständen eine Reduzierung der Dosis von Crixivan auf 600 mg alle 8 Stunden empfohlen.

Bei Comedikation von 200 mg Itraconazol zweimal täglich wird eine Dosisreduktion auf 600 mg Crixivan alle 8 Stunden empfohlen.

Leberinsuffizienz

Bei gering- bis mässiggradig eingeschränkter Leberfunktion aufgrund einer Zirrhose sollte die Dosis von Crixivan auf 600 mg alle 8 Stunden reduziert werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber einem Wirkstoff oder einem sonstigen Hilfsstoff dieses Arzneimittels.

Indinavir darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht werden, die eine geringe therapeutische Breite aufweisen und Substrate von CYP3A4 sind. Crixivan darf nicht zusammen mit Amiodaron, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Quetiapin, Alprazolam, Triazolam, oral verabreichtes Midazolam (für parenteral verabreichtes Midazolam, siehe «Interaktionen»), Pimozid, Ergotaminderivaten, Lovastatin oder Simvastatin verabreicht werden. Die Hemmung von CYP3A4 durch Crixivan könnte erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel bewirken und möglicherweise ernsthafte oder lebensbedrohende Reaktionen hervorrufen.

Indinavir darf nicht zusammen mit Rifampicin verabreicht werden, da die gleichzeitige Gabe zu einer Reduktion der Plasmakonzentrationen von Indinavir um 90% führt. Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen nicht zusammen mit Crixivan angewendet werden, da die gemeinsame Einnahme die Plasmakonzentration von Crixivan erheblich verringert. Dies kann zu einer Verringerung der klinischen Wirkung von Crixivan führen (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Nephrolithiasis ist unter Crixivan bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten aufgetreten, bei pädiatrischen Patienten trat Nephrolithiasis häufiger auf. In einigen Fällen war die Nephrolithiasis assoziiert mit Niereninsuffizienz oder akutem Nierenversagen; in den meisten Fällen waren Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen reversibel. Wenn Anzeichen und Symptome einer Nephrolithiasis, einschliesslich Flankenschmerzen mit oder ohne Hämaturie (inklusive Mikrohämaturie) auftreten, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie (z.B. 1-3 Tage) während des akuten Stadiums der Nephrolithiasis oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden. Eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr wird allen Patienten unter Behandlung mit Crixivan empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Nach Markteinführung wurden bei Patienten mit schwerer asymptomatischer Leukozyturie (>100 Zellen/Feld), die mit Indinavir behandelt wurden, seltene Fälle von interstitieller Nephritis mit medullärer Verkalkung und kortikaler Atrophie beobachtet. Bei Patienten mit schwerer asymptomatischer Leukozyturie ist eine weitere Evaluation notwendig.

Es liegen mehrere Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschliesslich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B) vor, die mit Proteasehemmern behandelt wurden. Einigen Patienten wurde zusätzlich Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen, wenn sie unterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden.

Über akute hämolytische Anämie wurde berichtet, welche in einigen Fällen schwerwiegend war und rasch progredient verlief. Sofort nach Diagnosestellung sollten geeignete Massnahmen für die Behandlung der hämolytischen Anämie eingeleitet werden, welche das Absetzen von Crixivan einschliessen können.

Über Hepatitis, einschliesslich seltene Fälle von Leberversagen, wurde bei Patienten unter Behandlung mit Crixivan berichtet. Weil die Mehrheit dieser Patienten eine komplexe medizinische Vorgeschichte hatten und/oder gleichzeitig andere Therapien erhielten, konnte ein kausaler Zusammenhang zwischen Crixivan und diesen Vorfällen nicht bestätigt werden.

Es gibt keine geeigneten und gut kontrollierten Studien über die Wirkung von Indinavir während der Schwangerschaft. Indinavir darf während der Schwangerschaft nur verabreicht werden, wenn der potenzielle Nutzen das mögliche Risiko für den Feten rechtfertigt (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Pharmakokinetik»).

Lipodystrophie

Die Kombinationstherapie mit antiretroviralen Medikamenten - einschliesslich Präparatekombinationen mit einem Proteasehemmer - ist bei einigen Patienten mit einer Umverteilung des Körperfettes verbunden. Proteasehemmer stehen auch im Zusammenhang mit abnormen Veränderungen des Stoffwechsels, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie. Bei der klinischen Untersuchung sollte auf körperliche Symptome einer Fettumverteilung geachtet werden. Besondere Beachtung ist der Messung der Serumlipide und der Blutzuckerwerte zu schenken. Der Mechanismus dieser unerwünschten Wirkungen sowie deren langfristige Folgen – zum Beispiel erhöhtes Risiko von Herz-Kreislauf- Erkrankungen - sind zurzeit nicht bekannt.

Es gab Berichte über erstmaliges Auftreten von Diabetes mellitus oder Hyperglykämie oder Exacerbation eines bereits bestehenden Diabetes mellitus bei HIV infizierten Patienten unter Therapie mit Proteasehemmern. Viele dieser Berichte betrafen Patienten mit komplexer medizinischer Vorgeschichte, die Therapien mit Substanzen erforderte, die mit dem Auftreten von Diabetes mellitus oder Hyperglykämie assoziiert waren. Einige Patienten benötigten entweder eine Einleitung oder eine Dosisanpassung einer Therapie mit Insulin oder oralen Antidiabetika für die Behandlung dieser Vorfälle. In einigen Fällen trat eine diabetische Ketoazidose auf.

In der Mehrheit der Fälle wurde die Behandlung mit den Proteasehemmern fortgesetzt, während die Therapie in einigen Fällen unterbrochen oder abgesetzt wurde. Bei einigen Patienten persistierte die Hyperglykämie nach Absetzen des Proteasehemmers, unabhängig davon, ob Diabetes vor Beginn der Therapie bekannt war. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Proteasehemmer-Therapie und diesen Ereignissen konnte nicht bestätigt werden.

Bei Patienten mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie einschliesslich Crixivan wurde über ein Immunrekonstitutionssyndrom berichtet. Wenn während der initialen Phase der Behandlung das Immunsystem des Patienten auf die antiretrovirale Kombinationstherapie anspricht, kann eine entzündungsartige Reaktion auf asymptomatische oder opportunistische Infektionen hervorgerufen werden, die weitere Abklärung und Behandlung erfordert.

Im Zusammenhang mit Immunrekonstitution wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Graves' disease) berichtet. Die jeweilige Zeit bis zum Ausbruch dieser Erkrankungen ist jedoch variabler und sie können auch erst viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Die gleichzeitige Verwendung von Crixivan mit Lovastatin oder Simvastatin ist wegen einem erhöhten Risiko für Myopathien einschliesslich Rhabdomyolyse kontraindiziert. Eine Kombination von Rosuvastatin mit Proteasehemmern wird auf Grund einer Interaktionsstudie mit Lopinavir/Ritonavir nicht empfohlen. Vorsicht ist geboten, wenn HIV-Proteasehemmer, einschliesslich Crixivan, zusammen mit Atorvastatin verwendet werden. Eine Interaktion von Crixivan mit Pravastatin oder Fluvastatin ist nicht bekannt. Das Risiko für Myopathien einschliesslich Rhabdomyolyse kann erhöht sein, wenn HIV-Proteasehemmer, einschliesslich Crixivan, in Kombination mit diesen Statinen verwendet werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Crixivan und Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu einer erhöhten Plasmakonzentration des anderen Arzneimittels führen, mit dem Potenzial für erhöhte Toxizität.

Crixivan und Atazanavir wurden mit indirekter (unkonjugierter) Hyperbilirubinämie in Verbindung gebracht. Die Kombination dieser Arzneimittel wurde nicht untersucht und die gleichzeitige Einnahme von Crixivan und Atazanavir wird nicht empfohlen.

Die Einnahme von Crixivan mit einer Mahlzeit mit hohem Kalorien-, Fett- und Proteingehalt beeinträchtigt die Resorption von Crixivan. Für eine optimale Resorption sollte Crixivan eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit ohne Nahrung aber mit Wasser eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik, Absorption»).

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion aufgrund einer Zirrhose muss, wegen der verminderten Metabolisierung von Crixivan, dessen Dosis reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Interaktionen

Die spezifische Untersuchung möglicher Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Zidovudin, Zidovudin/Lamivudin, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Fluconazol, Isoniazid, Clarithromycin, Methadon sowie einem oralen Kontrazeptivum (Norethindron/Ethinylestradiol 1/35) zeigte, dass zwischen Indinavir und diesen Substanzen keine klinisch relevanten Interaktionen stattfinden. Klinisch relevante Wechselwirkungen fanden sich aber mit den folgenden Substanzen:

Efavirenz

Bei Verabreichung von Indinavir in höherer Dosierung (1000 mg alle 8 Stunden) zusammen mit Efavirenz (600 mg einmal täglich) an Probanden waren die Indinavir AUC, Cmax und Cmin um etwa 33‑46%, 5‑29%, bzw. 39-57% erniedrigt im Vergleich zur alleinigen Gabe von Indinavir als Standarddosis (800 mg alle 8 h). Ähnliche Unterschiede der Indinavir AUC, Cmax und Cmin wurden auch bei HIV infizierten Patienten beobachtet, die Indinavir (1000 mg alle 8 Stunden) zusammen mit Efavirenz (600 mg einmal täglich) im Vergleich zu Indinavir alleine (800 mg alle 8 h) erhielten. Die optimale Dosierung von Indinavir in der Kombination mit Efavirenz ist nicht bekannt. Eine Erhöhung der Indinavirdosis auf 1000 mg alle 8 h kompensiert den erhöhten Metabolismus von Indinavir mit Efavirenz nicht.

Ritonavir

Die zweimal tägliche Gabe von Indinavir 800 mg mit Ritonavir (100, 200 oder 400 mg) zusammen mit Nahrung über 2 Wochen ergab bei gesunden Probanden (Männer und Frauen, 18-45-jährig) eine Erhöhung der AUC24h von Indinavir um 178%, 266% respektive 220% verglichen mit historischen AUC24h-Werten von Indinavir bei Patienten, die Crixivan 800 mg allein alle 8 Stunden erhielten. Zusätzlich ergab die zweimal tägliche Comedikation von Indinavir (400 mg) und Ritonavir (400 mg) eine Erhöhung der AUC24h von Indinavir um 68%. In der gleichen Studie ergab die zweimal tägliche Comedikation von Indinavir (800 mg) und Ritonavir (100 mg oder 200 mg) Erhöhungen der AUC24h von Ritonavir um 72% bzw. 96%, verglichen mit der gleichen Dosis Ritonavir alleine. Im Gegensatz dazu hatte die zweimal tägliche Comedikation von Indinavir (800 oder 400 mg) und Ritonavir (400 mg) einen vernachlässigbaren Effekt (7%ige Senkung für beide Kombinationen) auf die AUC24h von Ritonavir. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir und Indinavir (zweimal täglich 800 mg) ist Vorsicht geboten, da das Risiko für Nephrolithiasis erhöht sein kann. Eine geeignete Hydratation wird empfohlen.

Atazanavir

Crixivan und Atazanavir wurden mit indirekter (unkonjugierter) Hyperbilirubinämie in Verbindung gebracht. Die Kombination dieser Arzneimittel wurde nicht untersucht und die gleichzeitige Einnahme von Crixivan und Atazanavir wird nicht empfohlen.

Tipranavir/Ritonavir

Obwohl keine formellen Interaktionsdaten für die gleichzeitige Anwendung von Tipranavir und Ritonavir mit Crixivan vorliegen, kann eine Interaktion nicht ausgeschlossen werden. Die Kombination von Crixivan mit Tipranavir/Ritonavir wird nicht empfohlen.

Rifabutin

Die gleichzeitige Verabreichung von Indinavir (800 mg alle 8 Stunden) mit Rifabutin (300 mg oder 150 mg einmal täglich) wurde in zwei verschiedenen klinischen Studien geprüft. Die Resultate dieser Studien zeigten eine Senkung der AUC von Indinavir (34% bzw. 33% gegenüber Indinavir 800 mg alle 8 Stunden allein) und eine Erhöhung der AUC von Rifabutin (173% bzw. 55% gegenüber Rifabutin 300 mg 1× täglich allein). Diese Erhöhung der Rifabutin-Plasmaspiegel ist wahrscheinlich bedingt durch die Hemmung des CYP3A4-vermittelten Metabolismus von Rifabutin durch Indinavir. Eine Dosissteigerung von Crixivan und eine Dosisreduktion von Rifabutin sind notwendig, wenn Indinavir und Rifabutin zusammen gegeben werden (siehe «Dosierung/Anwendung, Begleitende Behandlung»).

Ketoconazol

Bei gleichzeitiger Gabe von Ketoconazol und Indinavir kommt es zur Erhöhung der Indinavirspiegel. In einer Einzeldosisstudie bei Gabe von 400 mg Ketoconazol und 400 mg Indinavir stieg der AUC- Wert von Indinavir um 68% ± 48% an, verglichen mit der alleinigen Gabe von Indinavir. In einer Mehrfachdosisstudie war die AUC von Indinavir nach Dosierung von 400 mg Ketoconazol einmal täglich und 600 mg Indinavir alle 8 Stunden ähnlich wie diejenige nach Einnahme von 800 mg Indinavir alle 8 Stunden.

Itraconazol

Die Gabe von Itraconazol 200 mg zweimal täglich nüchtern zusätzlich zu Indinavir 600 mg alle 8 Stunden ergab in einer Mehrfachdosisstudie eine AUC von Indinavir ähnlich derjenigen von Indinavir 800 mg alle 8 Stunden über eine Woche.

Voriconazol

Bei gleichzeitiger Gabe von Indinavir und Voriconazol ist keine Dosisanpassung erforderlich.

HMG-CoA Reduktase Inhibitoren

Die gleichzeitige Verwendung von Crixivan mit Lovastatin oder Simvastatin ist wegen einem erhöhten Risiko für Myopathien einschliesslich Rhabdomyolyse kontraindiziert. Eine Kombination von Rosuvastatin mit Proteasehemmern wird auf Grund einer Interaktionsstudie mit Lopinavir/Ritonavir nicht empfohlen. Vorsicht ist geboten, wenn HIV-Proteasehemmer, einschliesslich Crixivan, zusammen mit Atorvastatin verwendet werden. Eine Interaktion von Crixivan mit Pravastatin oder Fluvastatin ist nicht bekannt. Das Risiko für Myopathien einschliesslich Rhabdomyolyse kann erhöht sein, wenn HIV-Proteasehemmer, einschliesslich Crixivan, in Kombination mit diesen Statinen verwendet werden.

Rifampicin

Die gleichzeitige Gabe von Indinavir (800 mg alle 8 Stunden) mit Rifampicin (600 mg einmal täglich) über eine Woche ergab eine Senkung der AUC von Indinavir von 89% ± 9%. Rifampicin ist ein hochwirksamer Induktor von P450 3A4, der die Plasmakonzentrationen von Indinavir erheblich vermindern kann. Deshalb sollte Crixivan nicht gleichzeitig mit Rifampicin verabreicht werden.

Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil

Bei Komedikation von Crixivan mit Sildenafil (Viagra®), Tadalafil oder Vardenafil ist eine substanzielle Erhöhung der Plasmakonzentration von Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil zu erwarten, was zu einem Anstieg der mit Sildenafil, Tadalafil bzw.Vardenafil assoziierten unerwünschten Wirkungen einschliesslich Hypotonie, Sehstörungen und Priapismus führen kann (siehe Fachinformation von Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil).

Wird aus klinischen Gründen Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil zusammen mit Crixivan verschrieben, sollten die Empfehlungen zur Dosisreduktion bei gleichzeitiger Einnahme von Protease-Inhibitoren in der Fachinformation von Sildenafil, Tadalafil bzw. Vardenafil beachtet werden.

Saquinavir

Bei Comedikation von Indinavir mit Saquinavir (600 mg Hartgelatine-Kapsel oder 800 mg Softgelatine-Kapsel oder 1200 mg Softgelatine-Kapsel als Einzeldosis) bei gesunden Probanden resultierte ein Anstieg der Plasma-AUC24h von Saquinavir um 500%, 620% respektive 360%. Relevante Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten für diese Kombination liegen nicht vor. Das Studiendesign erlaubt keine definitive Evaluation des Effektes von Saquinavir auf Indinavir, aber es ist anzunehmen, dass ein Anstieg der AUC8h von Indinavir um weniger als das Doppelte bei gleichzeitiger Einnahme von Saquinavir resultiert.

Nevirapin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Nevirapin (200 mg zweimal täglich) und Indinavir (800 mg dreimal täglich) ist die AUC von Indinavir um 28% vermindert. Indinavir hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Nevirapin. Da keine relevanten Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten für die Kombination von Nevirapin und Indinavir vorhanden sind, ist die klinische Bedeutung der möglichen Auswirkungen einer Kombinationstherapie von Nevirapin und Indinavir noch nicht abschliessend geklärt.

Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Es wird von der gleichzeitigen Anwendung von Crixivan und Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder von Produkten die Johanniskraut enthalten, abgeraten. Gleichzeitige Anwendung von Crixivan und Johanniskraut senkte die Indinavirkonzentrationen erheblich (Reduktion der AUC um 57%) und könnte zum Verlust der antiviralen Wirkung von Crixivan oder zur möglichen Resistenzbildung gegen Crixivan oder der Substanzklasse der Proteaseinhibitoren führen.

Venlafaxine

Venlafaxine senkt die Plasmakonzentrationen von Indinavir. Indinavir beeinflusst die Plasmakonzentrationen von Venlafaxine und seinem aktiven Metaboliten O-Desmethyl-venlafaxine. Die klinische Signifikanz dieser Ergebnisse ist unbekannt. Daten einer kleinen Interaktionsstudie (N= 9) zeigen, dass Venlafaxine die mittlere AUC von Indinavir um 28% und die durchschnittliche Cmax signifikant um 36% senkt. Indinavir bewirkte eine mittlere, nicht-signifikante Erhöhung der AUC von Venlafaxine und eine mittlere statistisch signifikante Senkung von 7% des aktiven Metaboliten O-Desmethyl-venlafaxine. In Anbetracht der kleinen Studie kann die Signifikanz der Ergebnisse, insbesondere im Hinblick auf die Pharmakokinetik von Indinavir, nicht definitiv beurteilt werden.

Über CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel

Kalziumkanalblocker werden über CYP3A4 metabolisiert, das durch Indinavir blockiert wird. Die gleichzeitige Gabe von Crixivan, einem CYP3A4 Hemmer, mit Kalziumkanalblockern, könnte erhöhte Spiegel der Kalziumkanalblocker zur Folge haben, welche deren therapeutische oder unerwünschte Wirkungen verstärken oder verlängern könnte (wie z.B. schwerwiegende Bradykardien, AV-Blockierungen, schwerwiegen­de Hypotensionen und Kollapszustände).

Die gleichzeitige Gabe von Crixivan mit Trazodon und anderen Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, könnte erhöhte Spiegel dieser Arzneimittel zur Folge haben, welche deren therapeutische oder unerwünschte Wirkungen verstärken oder verlängern könnten. Antipsychotika, die über CYP3A4 metabolisiert werden, sind mit entsprechender Vorsicht anzuwenden wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Andere

Die Wechselwirkungen mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Triazolam und Midazolam wurden zwar nicht gezielt untersucht, trotzdem sollte Indinavir nicht gleichzeitig mit diesen Substanzen verabreicht werden, weil ihre Metabolisierung durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt wird und dadurch das Risiko von Herzrhythmusstörungen gegeben ist.

Midazolam

Midazolam wird grösstenteils durch CYP3A4 abgebaut. Die gleichzeitige Verabreichung von Crixivan mit oder ohne Ritonavir kann zu einem hohen Anstieg der Konzentration dieses Benzodiazepins führen. Es sind keine Interaktionsstudien für die gleichzeitige Verabreichung von Crixivan und Benzodiazepinen durchgeführt worden. Basierend auf Daten von anderen CYP3A4-Inhibitoren kann erwartet werden, dass die Plasmakonzentrationen von Midazolam deutlich höher sind, wenn Midazolam per os gegeben wird. Daher sollte Crixivan nicht gleichzeitig mit oral verabreichtem Midazolam gegeben werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei parenteral verabreichtem Midazolam ist Vorsicht geboten. Daten von gleichzeitig mit Midazolam verabreichten anderen Proteaseinhibitoren deuten auf eine mögliche 3-4 fache Erhöhung der Plasmaspiegel von Midazolam hin. Wenn Crixivan (mit oder ohne Ritonavir) gleichzeitig mit parenteralem Midazolam verabreicht wird, sollte dies in einer Intensivstation oder ähnlichen Einrichtung durchgeführt werden, in welcher ein klinisches Monitoring und Behandlungsmöglichkeiten im Falle einer respiratorischen Depression oder einer prolongierten Sedation gewährleistet sind. Dosisanpassungen für Midazolam sollten in Betracht gezogen werden, insbesondere wenn mehr als eine Einzeldosis von Midazolam verabreicht wird.

Die Frage möglicher Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Didanosin wurde nicht in einer Studie untersucht. Zu bedenken ist jedoch, dass für eine optimale Resorption von Indinavir ein normaler pH-Wert im Magen (im sauren Bereich) erforderlich ist, Didanosin aber - dem Puffersubstanzen zur Erhöhung des pH beigefügt sind - durch Säure rasch abgebaut wird. Zwischen der Einnahme von Indinavir und Didanosin auf leeren Magen sollte ein mindestens einstündiger Abstand liegen (siehe Fachinformation für Didanosin). In einer klinischen Studie hatte die Gabe von Didanosin 3 h nach Verabreichung von Indinavir keine Veränderung der antiretroviralen Aktivität zur Folge.

Andere Medikamente wie Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin und Dexamethason, die CYP3A4 weniger stark induzieren als Rifampicin, sollten mit Vorsicht zusammen mit Indinavir angewendet werden, da sie ebenfalls die Plasmakonzentrationen von Indinavir vermindern könnten.

Wegen fehlenden Interaktionsstudien ist die Kombination mit anderen Protease-Hemmern vorläufig nicht empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt keine geeigneten und gut kontrollierten Studien über die Wirkung von Indinavir während der Schwangerschaft. Indinavir darf während der Schwangerschaft nur verabreicht werden, wenn der potenzielle Nutzen das mögliche Risiko für den Feten rechtfertigt.

Indinavir wurde in einer Dosierung von 800 mg alle 8 Stunden (mit Zidovudin 200 mg alle 8 Stunden und Lamivudin 150 mg zweimal täglich) bei 16 HIV-infizierten schwangeren Patientinnen in der 14. bis 28. Schwangerschaftswoche bei Studienbeginn untersucht (Studie PACTG 358). Aufgrund der niedrigeren Antepartum Exposition und der limitierten Daten in dieser Patientenpopulation wird die Anwendung von Indinavir bei HIV-infizierten Schwangeren nicht empfohlen («Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).

In einigen Fällen trat unter der Behandlung mit Crixivan eine Hyperbilirubinämie auf. Da nicht klar ist, ob Crixivan die physiologische Neugeborenen-Hyperbilirubinämie verstärkt, sollte Crixivan bei Schwangeren kurz vor dem Geburtstermin nur bei strenger Indikationsstellung angewendet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

In Teratogenitätsstudien bei Ratten und Kaninchen, in denen die verabreichte Dosis im Bereich der Dosis beim Menschen oder leicht darüber lag, wurden keine nachteiligen Wirkungen auf die Nachkommenschaft beobachtet. Bei den Ratten konnten keine behandlungsbedingten äusseren oder viszeralen Veränderungen festgestellt werden. Im Vergleich zu den Kontrolltieren fand sich bei den Ratten behandlungsbedingt eine erhöhte Inzidenz skelettaler Veränderungen, d.h. überzählige Rippen (nach Dosen, die der Dosis beim Menschen entsprachen oder etwas darunter lagen) bzw. zervikale Rippen (nach Dosen, die der Dosis beim Menschen entsprachen oder etwas darüber lagen). Bei den Kaninchen fanden sich keine behandlungsbedingten äusseren, viszeralen oder skelettalen Veränderungen. Weder behandlungsbedingte Aborte noch Auswirkungen auf das Überleben der Embryonen/Feten oder das Fetengewicht wurden bei den beiden Spezies beobachtet.

Stillzeit

Um die Übertragung von HIV zu verhindern, wird empfohlen, dass HIV-infizierte Mütter ihre Säuglinge unter keinen Umständen stillen dürfen. Es ist nicht bekannt, ob Indinavir beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Bei der Ratte wurde Indinavir in der Milch nachgewiesen. Diese Ausscheidung in der Milch der Ratte manifestiert sich auch in einer verringerten Gewichtszunahme der Jungtiere während der Stillperiode. Frauen unter Behandlung mit Indinavir sollten angehalten werden abzustillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Anzeichen dafür, dass Crixivan die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflusst. Die Patienten sollten jedoch darüber informiert werden, dass unter der Behandlung mit Indinavir über Schwindelgefühl und Verschwommensehen berichtet wurde.

Unerwünschte Wirkungen

Crixivan wurde weltweit in kontrollierten Studien allein oder in Kombi­nation mit anderen antiretroviralen Medikamenten (Zidovudin, Didanosin und/oder Lamivu­din) verabreicht. Crixivan hatte keine Auswirkungen auf Art, Häufigkeit oder Schweregrad der für Zidovudin, Didanosin oder Lamivudin bekannten wichtigsten Toxizitätserscheinungen.

Die unter Crixivan berichteten Nebenwirkungen waren in der Mehrzahl leichter Natur. Zum Therapieabbruch wegen einer Nebenwirkung kam es bei 5,1% von 196 Patienten, die Crixivan allein erhielten, sowie bei 5,7% von 53 Patienten, denen Crixivan in Kombination mit einem anderen antiretroviralen Medikament verabreicht wurde; im Vergleich zu 6,8% von 74 Patienten, die ausschliesslich mit anderen antiretroviralen Medikamenten behandelt wurden.

Die unten angegebenen Nebenwirkungen, die bei ≥5% der Patienten unter Behandlung mit Crixivan allein auftraten (N= 196), wurden von den Prüfärzten als möglicherweise, wahrscheinlich oder sicher durch Crixivan verursacht beurteilt.

Sehr häufig (1/10), häufig (1/100, <1/10), gelegentlich (1/1000, <1/100), selten (1/10‘000, <1/1000), sehr selten (<1/10‘000); unbekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht berechnet werden).

Störungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Lymphadenopathie.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Schlaflosigkeit.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (20,4%), veränderte Geschmackswahrnehmung (14,8%).

Häufig: Schwindel, Hypästhesie.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (22,4%), Diarrhö (17,3%), Abdominale Schmerzen (10,7%).

Häufig: Dyspepsie, trockener Mund, Erbrechen, Sodbrennen, Flatulenz.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Ausschlag (16,3%), trockene Haut (14,3%).

Häufig: Pruritus.

Funktionsstörungen der Nieren und der ableitenden Harnwege

Kristallurie wurde mit einer Inzidenz von ca. 20% beobachtet. Nephrolithiasis/Urolithiasis, einschliesslich Flankenschmerzen mit oder ohne Hämaturie (einschliesslich Mikrohämaturie) wurde in klinischen Studien mit einem mittleren Beobachtungszeitraum von 38 Wochen (Zeitraum: 1 Tag bis 99 Wochen, 1706 Patientenjahre Beobachtungszeitraum) bei 10,1% (246/2429) der Patienten unter Behandlung mit Crixivan bei der empfohlenen Dosis beobachtet, verglichen mit 2,2% (33/1494) in den Kontrollgruppen während der Doppelblindphase. Diese kumulative Frequenz von 10,1% repräsentiert ein Risiko von 14,4 pro 100 pro Jahr mit Crixivan behandelten Patienten. Nach weiterer Exposition mit Crixivan, mit einem mittleren Beobachtungszeitraum von 47 Wochen (Bereich: 1 Tag bis 242 Wochen; 2238 Patientenjahre Beobachtungszeitraum), erhöht sich die kumulative Frequenz auf 12,4% (301/2429) im Bereich von 4,7% über einen mittleren Beobachtungszeitraum von 36 Wochen bis zu 34,4% über einen mittleren Beobachtungszeitraum von 115 Wochen in den verschiedenen Studien. Das repräsentiert ein relatives Risiko pro Patientenjahr von 13,5 pro 100 mit Crixivan behandelten Patienten eine Nephrolithiasis zu entwickeln. Von denjenigen Patienten, die unter Crixivan-Behandlung in den klinischen Studien während der Doppelblindphase eine Nephrolithiasis/Urolithiasis entwickelten, hatten 2,8% (7/246) eine Hydronephrosis und 4,5% (11/246) erhielten einen Stent. Nach der akuten Episode brachen 4,9% (12/246) der Patienten die Behandlung ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Schwäche/Müdigkeit (17,3%).

Viele der häufig genannten Nebenwirkungen sind bei diesen Patienten typischerweise vorbestehende oder neu auftretende krankheitsbedingte Veränderungen.

In klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren war das Nebenwirkungsprofil mit dem von Erwachsenen vergleichbar; allerdings trat Nephrolithiasis mit 24% (13/55) bei pädiatrischen Patienten, die mit Crixivan in der empfohlenen Dosierung von 500 mg/m2 alle 8 Stunden behandelt wurden, häufiger auf.

Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen wurden nach Markteinführung ohne Berücksichtigung der Kausalität gemeldet:

Sehr häufig (1/10), häufig (1/100, <1/10), gelegentlich (1/1000, <1/100), selten (1/10‘000, <1/1000), sehr selten (<1/10‘000); unbekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht berechnet werden).

Störungen des Blutes und des Lymphsystems

Unbekannt: Verstärkte Spontanblutungen bei hämophilen Patienten, Thrombozytopenie, Anämie einschliesslich akute hämolytische Anämie, (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Störungen des Immunsystems

Unbekannt: anaphylaktische Reaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Unbekannt: neu aufgetretener Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder Exacerbation eines vorbestehenden Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie und/oder Hypercholesterinämie (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Die Kombinationstherapie mit antiretroviralen Arzneimitteln – einschliesslich Präparatekombinationen mit einem Proteasehemmer - ist bei einigen Patienten mit einer Umverteilung des Körperfetts verbunden. Dazu gehören der Verlust des subkutanen Fetts an der Peripherie, eine Zunahme des intraabdominalen Fetts, eine Mammahypertrophie sowie eine dorsozervikale Fettakkumulation (Büffelnacken). Proteasehemmer stehen auch in Zusammenhang mit abnormen Veränderungen des Stoffwechsels, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie.

Störungen des Nervensystems

Unbekannt: cerebrovaskuläre Erkrankungen, orale Parästhesie.

Funktionsstörungen des Herzens

Unbekannt: kardiovaskuläre Erkrankungen wie Myokardinfarkt und Angina pectoris.

Funktionsstörungen der Gefässe

Unbekannt: Hypertonie.

Gastrointestinale Störungen

Unbekannt: abdominale Schwellung, Pankreatitis.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Unbekannt: Leberfunktionsstörungen, Hepatitis einschliesslich seltene Berichte über Leberversagen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Störungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Unbekannt: Umverteilung/Akkumulation von Körperfett in Zonen wie Nacken, Mammae, Abdomen und Retroperitonealraum (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Vaskulitis incl. leukozytoklastischer Vaskulitis, Hautausschlag einschliesslich Erythema multiforme und Stevens-Johnson-Syndrom, Hyperpigmentation, Alopezie, Urtikaria, eingewachsene Zehennägel und/oder hypertrophe Paronychie.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Unbekannt: Periarthritis.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Unbekannt: Nephrolithiasis, im allgemeinen ohne Nierenfunktionsstörung; es gab jedoch Berichte über Nephrolithiasis mit Nierenfunktionsstörung einschliesslich akutem Nierenversagen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); Pyelonephritis, Niereninsuffizienz, Nierenversagen, Leukozyturie, Kristallurie und interstitielle Nephritis.

Laborbefunde

Die am häufigsten aufgetretenen Veränderungen von Laborparametern (Inzidenz ≥5%) bei den Patienten unter Crixivan allein, die von den Prüfärzten als möglicherweise, wahrscheinlich oder sicher behandlungsbedingt beurteilt wurden, waren Veränderungen von ALT, AST, Serum-Bilirubin (indirekt), Gesamt-Bilirubin und Protein im Urin. Nur bei 1% der Patienten, die Crixivan allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten erhielten, wurde die Behandlung wegen dieser Laborveränderungen abgesetzt.

Eine isolierte asymptomatische Hyperbilirubinämie (Gesamt-Bilirubin ≥2,5 mg/dl, bzw. 43 µmol/l) - vorwiegend als Anstieg des indirekten Bilirubins berichtet und nur selten von einer Erhöhung von ALT, AST oder der alkalischen Phosphatase begleitet - wurde bei Patienten unter Behandlung mit Crixivan, allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten, beobachtet. In den meisten Fällen wurde die Behandlung mit Crixivan in unveränderter Dosierung fortgesetzt, und die Bilirubinkonzentration kehrte nach und nach auf den Ausgangswert zurück.

In klinischen Studien mit Crixivan an pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren wurde asymptomatische Pyurie unbekannter Ursache bei 10,9% (6/55) der Patienten festgestellt, die Crixivan in der empfohlenen Dosierung von 500 mg/m2 alle 8 Stunden erhielten. In einigen dieser Fälle war gleichzeitig das Serumkreatinin leicht erhöht.

Die folgenden zusätzlichen Laborveränderungen wurden nach Markteinführung gemeldet: erhöhte Serumtriglyzeride, erhöhtes Serumcholesterol.

Überdosierung

Es gibt Berichte von Überdosierungen mit Crixivan. Die häufigsten Symptome waren gastrointestinal (z.B. Nausea, Erbrechen, Durchfall) und renal (z.B. Nephrolithiasis, Flankenschmerzen, Hämaturie).

Es ist nicht bekannt, ob Crixivan durch Peritoneal- oder Hämodialyse aus dem Blut entfernt werden kann.

Die orale LD50 von Indinavir ist bei Ratte und Maus schätzungsweise >5'000 mg/kg. Die intraperitoneale LD50 beträgt schätzungsweise ≥5'000 mg/kg bei der Maus und >5'000 mg/kg bei der Ratte.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC Code: J05AE02

Wirkungsmechanismus

Indinavir hemmt gereinigte HIV-1- und HIV-2-Protease mit einer ca. zehnmal stärkeren Selektivität für HIV-1 als für HIV-2. Indinavir bindet direkt an die aktive Stelle der Protease und ist demnach ein kompetitiver Hemmer des Enzyms. Diese Hemmung verhindert die Spaltung des Virus-Vorläuferpolyproteins, die bei der Reifung des neugebildeten Viruspartikels stattfindet. Die so entstehenden unreifen Viruspartikel sind nicht infektiös und können keine neuen Infektionszyklen auslösen. Auf andere eukaryonte Proteasen (humanes Renin, humanes Cathepsin D, humane Elastase und humaner Faktor Xa) hat Indinavir keine signifikante Hemmwirkung.

Mikrobiologie

In Konzentrationen zwischen 50 und 100 nmol bewirkte Indinavir in humanen T-Lymphozytenkulturen, die mit verschiedenen zell-linienadaptierten Varianten von HIV-1 (LAI, MN und RF) infiziert waren, eine 95%ige Hemmung (HK95) der Virusausbreitung (im Vergleich zu einer unbehandelten virusinfizierten Kontrolle). Eine ähnlich ausgeprägte Hemmung der HIV-1-Infektion wurde in primären humanen Monozyten/Makrophagen unter Verwendung einer makrophagen-tropischen Virusvariante (SF 162) beobachtet. In Konzentrationen zwischen 25 und 100 nmol bewirkte Indinavir darüber hinaus eine 95%ige Hemmung der Virusausbreitung in Kulturen mitogen-aktivierter humaner mononukleärer Zellen aus dem peripheren Blut, die mit verschiedenen primären klinischen HIV-1-Isolaten (u.a. auch gegenüber Reverse-Transkriptase-(RT)-Hemmern, einschliesslich Zidovudin, und Nicht-Nukleosid-RT-Hemmern resistenten Isolaten) infiziert worden waren. Eine synergistische antiretrovirale Aktivität wurde beobachtet, wenn humane T-Lymphozyten, die mit der LAI-Variante von HIV-1 infiziert waren, mit Indinavir und entweder Zidovudin, Didanosin oder einem Nicht-Nukleosid-RT-Hemmer inkubiert wurden.

Resistenz

Bei einigen Patienten wurde ein Nachlassen der Suppression der HIV Replikation nach 6 bis 64 Wochen Monotherapie beobachtet. Das Nachlassen der Suppression ging typischerweise mit einer Verdrängung des empfindlichen zirkulierenden Virus durch resistente Virusvarianten einher. Die Resistenz korrelierte mit der Akkumulation von Mutationen im Virusgenom, die zu Aminosäuren-substitutionen in der Virus-Protease führten.

Es wurden mindestens elf Stellen innerhalb der HIV-1-Protease gefunden, an denen Aminosäuresubstitutionen zu einer Resistenz führen. Die Substitution an einer einzigen Position bewirkte keine messbare Resistenz gegen den Protease-Hemmer; hierzu war die gleichzeitige Expression mehrerer, unterschiedlicher Substitutionen erforderlich. Generell ist eine stärkere Resistenz die Folge der gleichzeitigen Expression einer grösseren Anzahl von Substitutionen an den elf bisher identifizierten Positionen. Offenbar erfolgt - infolge der fortlaufenden Virusreplikation - eine sequentielle Akkumulation der Substitutionen an diesen Positionen.

Zu betonen ist, dass ein Nachlassen der Virus-RNA-Suppression häufiger beobachtet wird, wenn die Dosierung von Indinavir bei Therapiebeginn unter der empfohlenen peroralen Dosis von 2,4 g/Tag lag. Um die Suppression der Virusreplikation zu verstärken und das Auftreten resistenter Viren zu verhindern, sollte die Behandlung mit Indinavir mit der empfohlenen Dosierung eingeleitet werden.

Kreuzresistenz

In Isolaten von HIV-1-Infizierten mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Indinavir fanden sich unterschiedliche Ausprägungsmuster und Schweregrade der Kreuzresistenz gegenüber einer Vielzahl von HIV-Proteasehemmern, u.a. Ritonavir und Saquinavir. Eine voll ausgeprägte Kreuzresistenz wurde zwischen Indinavir und Ritonavir gefunden, bei der Kreuzresistenz gegen Saquinavir gab es Unterschiede zwischen den Isolaten. Viele Protease-Aminosäurensubstitutionen, für die ein Zusammenhang mit einer Resistenz gegen Ritonavir und Saquinavir berichtet wurde, gingen auch mit einer Resistenz gegen Indinavir einher. Die kombinierte Gabe von Indinavir und einem Nukleosidanalogon (mit dem der Patient bisher noch nicht behandelt wurde) kann die Resistenzentwicklung gegen Indinavir und gegen das Nukleosidanalogon vermindern, jedoch nicht verhindern.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Wirkungen von Crixivan (allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten) auf die Surrogatmarker der Krankheitsaktivität (CD4-Zellzahl und Virus-RNA im Serum) wurden in mehreren Studien bei HIV-1-Seropositiven mit CD4-Zellzahlen <500 Zellen/mm3 untersucht. Diese Studien belegen, dass Indinavir (2,4 g/Tag) stets einen Anstieg der CD4-Zellzahl um 90-100 Zellen/mm3 (Median) und eine Abnahme der Virus-RNA im Serum um mehr als 1 log10 Kopien/ml (Median) bewirkte, die für mindestens 24 Wochen anhielten. Bei ca. 40% dieser Patienten sank die Virus-RNA-Konzentration im Serum unter die Nachweisgrenze. Die Kombination von Indinavir mit einem oder mehreren Nukleosidanaloga ging mit einer (im Median) etwas stärkeren Abnahme der Virus-RNA im Serum einher, und bei einem höheren Prozentsatz der Patienten sank die Virus-RNA-Konzentration unter die Nachweisgrenze.

Pharmakokinetik

Absorption

Im Nüchternzustand wird Indinavir rasch resorbiert (absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 800 mg Indinavir ca. 65%). Die maximale Plasmakonzentration stellt sich nach 0,8 h ein. Im Dosisbereich von 200-1'000 mg findet sich bei Gesunden und HIV-1-Infizierten ein etwas stärker als dosisproportionaler Anstieg der Plasmakonzentration. Unter 800 mg 3× täglich betrug die Cmax 12617 ± 4037 nM und die Cmin 251 ± 178 nM. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit führt eine Mehrfachgabe nur zu einem minimalen Anstieg der Plasmakonzentration.

Bei Einnahme von Indinavir mit einer Mahlzeit mit hohem Kalorien-, Fett- und Proteingehalt verlief die Resorption verzögert und abgeschwächt; die AUC war um ca. 80% und die Cmax um ca. 85% vermindert. Bei Einnahme mit einer leichten Mahlzeit, z.B. trockenem Toast (ohne Butter) mit Marmelade oder Fruchtkonserve, Apfelsaft und Kaffee (mit Magermilch oder fettfreier Milch und Zucker oder Cornflakes mit Magermilch oder fettfreier Milch und Zucker), fand sich eine Verminderung von AUC und Cmax um 2-8%. Sechs bzw. acht Stunden nach Einnahme von Indinavir mit einer leichten Mahlzeit war die Plasmakonzentration etwa gleich gross wie nach einer Einnahme im Nüchternzustand.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Indinavir beträgt beim Menschen 61%. Studien bei Ratten weisen darauf hin, dass die Aufnahme ins Gehirn begrenzt ist, dass die Verteilung in und aus dem lymphatischen Gewebe schnell verläuft und dass Indinavir in grosser Menge in die Muttermilch säugender Ratten übergeht. Bei Ratte und Kaninchen wurde gezeigt, dass Indinavir nur in geringer Menge die Plazentaschranke passiert.

Metabolismus

Sieben Hauptmetaboliten wurden nachgewiesen; die Metabolisierung erfolgt durch Glucuronidierung am Pyridin-N, Pyridin-N-Oxidation mit und ohne 3'-Hydroxylierung am Indanring, 3'-Hydroxylierung von Indan, p-Hydroxylierung des Phenylmethyl- Radikals und N-Depyridomethylierung mit und ohne 3'-Hydroxylierung. In vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen zeigten, dass Cytochrom CYP3A4 als Haupt-P450-Isoenzym eine wichtige Rolle in der oxidativen Metabolisierung von Indinavir spielt. Die Untersuchung von Plasma- und Urinproben von Probanden, die Indinavir erhalten hatten, ergab, dass Indinavir-Metaboliten nur wenig zur in vivo Proteasehemmung beitragen.

Elimination

Im Dosisbereich von 200-1'000 mg war die Wiederfindung von Indinavir im Urin bei Gesunden und HIV-1-Infizierten etwas stärker als dosisproportional. Die renale Clearance (116 ml/min) von Indinavir ist im gesamten klinischen Dosisbereich konzentrationsunabhängig. Weniger als 20% des verabreichten Indinavirs werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die mittlere renale Exkretion der unveränderten Substanz nach Einmalgabe im Nüchternzustand betrug 10,4% nach 700 mg und 12,0% nach 1'000 mg. Indinavir wird rasch, mit einer Halbwertszeit von 1,8 ± 0,4 h, ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Indinavir scheint nicht durch Geschlecht oder Rasse des Patienten beeinflusst zu werden.

Es wurde keine optimale Dosierung für schwangere Patientinnen ermittelt. Crixivan wurde in einer Dosierung von 800 mg alle 8 Stunden (mit Zidovudin 200 mg alle 8 Stunden und Lamivudin 150 mg zweimal täglich) bei 16 HIV-infizierten schwangeren Patientinnen in der 14. bis 28. Schwangerschaftswoche bei Studienbeginn untersucht (Studie PACTG 358). Die mittlere Indinavir Plasma AUC0-8hr in den Schwangerschaftswochen 30‑32 (N= 11) war 9231 nM•hr, welches 74% (95% CI: 50%, 86%) niedriger ist als 6 Wochen postpartum. Sechs dieser 11 Patientinnen (55%) hatten antepartum nach 8 Stunden mittlere Indinavir Plasmakonzentrationen (Cmin) unter dem Richtwert für verlässliche Quantifizierung. Die Pharmakokinetik von Indinavir bei diesen 11 Patientinnen war 6 Wochen postpartum vergleichbar mit nichtschwangeren Patientinnen (siehe Schwangerschaft/Stillzeit).

Bei Patienten mit gering- bis mässiggradiger Leberinsuffizienz und klinisch diagnostizierter Zirrhose war die Metabolisierung von Indinavir abgeschwächt; nach einer Dosis von 400 mg war die mittlere AUC um 60% höher als bei Lebergesunden, die durchschnittliche Halbwertszeit stieg auf ca. 2,8 h an. Die Dosis von Crixivan sollte deshalb reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Es liegen keine pharmakokinetischen Untersuchungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor.

Präklinische Daten

Im Urin von Ratten, die Indinavir in einer Dosierung ≥50 mg/kg/Tag erhalten hatten, wurden Kristalle (vermutlich der Muttersubstanz) festgestellt. Bei Affen wurde nach Gabe von 2× täglich 10-40 mg/kg keine Kristallurie beobachtet; jedoch wurden bei einem Affen unter 2× täglich 160 mg/kg Kristalle im Urin gefunden. Bei Hunden konnte nach Gabe von 10-40 mg/kg/Tag keine Kristallurie beobachtet werden; bei einem Hund unter 80 mg/kg/Tag wurden jedoch Kristalle im Urin gefunden. Die Kristallurie ging nicht mit einer arzneimittelinduzierten Nierenschädigung einher. Eine Zunahme des Schilddrüsengewichtes mit Hyperplasie der Schilddrüsenfollikelzellen aufgrund erhöhter Thyroxin-Clearance wurde bei Ratten unter ≥160 mg Indinavir/kg/Tag beobachtet. Ein erhöhtes Lebergewicht fand sich bei Ratten, die Indinavir in einer Dosierung von ≥40 mg/kg/Tag erhalten hatten; bei den Tieren, die mit ≥320 mg/kg/Tag behandelt worden waren, lag ausserdem eine Leberzellhypertrophie vor.

Sonstige Hinweise

Das Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Besondere Lagerungshinweise

Crixivan muss in einem dichtschliessenden Behälter gegen Feuchtigkeit geschützt bei einer Temperatur von 15-25 oC aufbewahrt werden.

Die Crixivan-Kapseln sind empfindlich gegen Feuchtigkeit, daher muss Crixivan im Originalbehälter gelagert und daraus verabreicht werden; das Trockenmittel darf nicht aus der Flasche herausgenommen werden.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Zulassungsnummer

53944 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

September 2015.

S-WPC-MK0639-C-032015/0639-CHE-2016-012558

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