Pradaxa Kaps 110 Mg 60 Stk

Pradaxa Kaps 110 Mg 60 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Dabigatranetexilat (als Dabigatranetexilat-Mesilat).

Hilfsstoffe: Color.: Gelborange S (E110), Indigotin (E132), Excip. pro caps.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 110 mg und 150 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern.

Behandlung von erwachsenen Patienten mit tiefer Venenthrombose und/oder Lungenembolie nach vorhergehender Behandlung mit fraktioniertem oder unfraktioniertem Heparin für 5 Tage und Prävention der rezidivierenden tiefen Venenthrombose und/oder Lungenembolie.

Dosierung/Anwendung

Die Einleitung der Behandlung sollte von einem in der Blutgerinnung erfahrenen Arzt erfolgen.

Pradaxa Kapseln sollten mit einem Glas Wasser eingenommen werden, um die Freisetzung im Magen zu gewährleisten.

Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Wenn es zu Magen-Darm-Symptomen kommt, wird die Einnahme von Pradaxa zu einer Mahlzeit und/oder die Anwendung eines Protonenpumpenhemmers (sofern nicht kontraindiziert) empfohlen.

Kapseln nicht öffnen.

Vorbeugung gegen Schlaganfall und systemische Embolie bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren:

Die empfohlene Dosierung ist Pradaxa 150 mg zweimal täglich.

Behandlung der tiefen Venenthrombose (TVT) und/oder Lungenembolie (LE):

Nach vorausgegangener mindestens fünftägiger Behandlung einer akuten TVT, je nach klinischer Situation, mit fraktioniertem oder unfraktioniertem Heparin ist die empfohlene Dosierung für Pradaxa 150 mg zweimal täglich. Die Behandlung sollte anschliessend bis zu sechs Monate fortgesetzt werden.

Prävention der rezidivierenden tiefen Venenthrombose (TVT) und/oder Lungenembolie (LE):

Die empfohlene Dosierung ist Pradaxa 150 mg zweimal täglich. Entsprechend dem individuellen Patientenrisiko kann die Behandlung auch lebenslang fortgesetzt werden.

Für Dabigatran liegt keine Erfahrung für die initiale Behandlung der Venenthrombose und/oder Lungenembolie mit Pradaxa vor. Die Behandlung sollte, je nach klinischer Situation, mit fraktioniertem oder unfraktioniertem Heparin begonnen werden.

Allgemeine Hinweise

Vor Beginn der Behandlung mit Pradaxa sollte die Nierenfunktion bei allen Patienten durch Berechnung der Creatinin-Clearance (Clkrea nach der Cockroft Formel) untersucht werden.

Während der Behandlung mit Pradaxa sollte die Nierenfunktion in bestimmten klinischen Situationen untersucht werden, in denen vermutet wird, dass die Nierenfunktion abnehmen oder sich verschlechtern könnte (z.B. Hypovolämie, Dehydratation, verschiedene Begleitmedikamente etc.).

Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko (siehe Tabelle 1 unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollten engmaschig auf klinische Anzeichen einer Blutung oder Anämie durch Kontrolle des Haemoglobins (Hb) und Untersuchung auf okkultes Blut im Stuhl überwacht werden. Bei solchen Patienten kann eine Tagesdosis von 220 mg in Form von 110 mg zweimal täglich in Betracht gezogen werden. Wie alle Antikoagulanzien ist auch Pradaxa bei Patienten mit stark erhöhtem Blutungsrisiko kontraindiziert.

Für TVT/LE basiert die Empfehlung für die Anwendung von Pradaxa 220 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich, auf pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen und wurde nicht für diese klinische Situation untersucht.

Ein Gerinnungstest, z.B. aPTT, könnte helfen, Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko durch übermässige Exposition mit Dabigatran zu identifizieren. Die Therapie mit Pradaxa erfordert normalerweise kein regelmässiges Monitoring. Es ist jedoch günstig bei Patienten mit Blutungsrisiko mittels aPTT das Gerinnungssystem gelegentlich zu prüfen, beispielsweise vor Interventionen. Eine aPTT über 80 sec. ist mit höherem Blutungsrisiko verbunden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakodynamik»).

Dabigatran ist dialysegängig, doch sind die Erfahrungen zum Nachweis der Nützlichkeit dieses Verfahrens aus klinischen Studien begrenzt (siehe auch in der Rubrik «Überdosierung»).

Umstellung der Behandlung von Pradaxa auf parenterale Antikoagulanzien

Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis Pradaxa vor der Umstellung auf ein parenteral zu verabreichendes Antikoagulans 12 Stunden abzuwarten.

Umstellung von parenteraler Antikoagulation auf Pradaxa

Vor einer Behandlung einer akuten Venenthrombose (TVT) und/oder Lungenembolie (LE) mit Pradaxa sollte, je nach klinischer Situation, eine mindestens fünftägige Behandlung mit fraktioniertem oder unfraktioniertem Heparin vorausgehen. Die Behandlung sollte mit Pradaxa 0–2 Stunden vor dem Zeitpunkt eingeleitet werden, an dem die nächste Dosis des jeweils anderen Arzneimittels geplant gewesen wäre. Im Falle einer Dauerbehandlung, je nach klinischer Situation mit fraktioniertem oder unfraktioniertem Heparin sollte mit der Behandlung zum Zeitpunkt des Absetzens der Dauerbehandlung begonnen werden.

Umstellung von Vit.-K-Antagonisten auf Pradaxa

Die Behandlung mit Pradaxa sollte erst nach dem Absetzen des Vitamin-K-Antagonisten und einem Nachweis eines INR-Wertes des jeweiligen Patienten unter 2.0 eingeleitet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei entsprechender medizinischer Indikation kann dies auch nach einer sechs Monate dauernden Behandlung erfolgen.

Umstellung von Pradaxa auf Vitamin-K-Antagonisten (VKA)

Der Beginn der Behandlung mit dem VKA sollte wie folgt gemäss der Clkrea des jeweiligen Patienten erfolgen:

  • Clkrea ≥50 ml/min: Beginn der Behandlung mit dem VKA 3 Tage vor dem Absetzen von Dabigatranetexilat
  • Clkrea ≥30–<50 ml/min: Beginn der Behandlung mit dem VKA 2 Tage vor dem Absetzen von Dabigatranetexilat

Kardioversion

Die Patienten können während der Kardioversion unter Behandlung mit Pradaxa bleiben.

Ausgelassene Dosis

Wird die verordnete Dosis Pradaxa nicht zum vorgesehenen Zeitpunkt eingenommen, sollte die Einnahme so bald wie möglich am selben Tag nachgeholt werden. Wenn eine Dosis Pradaxa vergessen wurde, kann diese bis spätestens 6 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Dosis eingenommen werden. Ab 6 Stunden vor der nächsten geplanten Dosis sollte die verpasste Dosis dann ausgelassen werden. Es sollte nicht die doppelte Dosis eingenommen werden, wenn die Einnahme einer Dosis vergessen wurde. Für eine optimale Wirksamkeit und Sicherheit der Medikation sollte Pradaxa unbedingt regelmässig zweimal täglich ungefähr im Abstand von 12 Stunden eingenommen werden.

Komedikation mit Amiodaron oder Verapamil

Zur Vermeidung möglicher Interaktionen bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron oder Verapamil sollte Pradaxa mindestens zwei Stunden vor Amiodaron oder Verapamil gegeben werden.

Niereninsuffizienz:

Vor Beginn der Behandlung mit Pradaxa sollte die Nierenfunktion bei allen Patienten untersucht werden, um Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance (Clkrea<30 ml/min) auszuschliessen.

Für die Verwendung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Clkrea <30 ml/min) liegen keine Daten vor. In Anbetracht des erheblichen Anstiegs der Dabigatran-Exposition bei dieser Patientenpopulation wird eine Behandlung mit Pradaxa bei solchen Patienten nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»).

Die Nierenfunktion muss regelmässig kontrolliert werden.

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Clkrea 50–80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Clkrea 30-50 ml/min) sollte die Nierenfunktion mindestens einmal jährlich kontrolliert werden. Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Clkrea 30–50 ml/min), sollte die Dosis auf zweimal 110 mg täglich reduziert werden. (Siehe auch Rubrik: «Pharmakokinetik».)

Siehe auch den Absatz «Ältere Patienten» und den Abschnitt «Beeinträchtige Nierenfunktion» in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Clkrea 30–50 ml/min), die gleichzeitig Amiodaron oder Verapamil erhalten, sollte die Dosis auf zweimal 110 mg täglich reduziert und die Patienten engmaschig bzgl. Nierenfunktion und Auftreten von Blutungen überwacht werden. (Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Leberinsuffizienz:

Erfahrungen bei Patienten mit über das zweifache des oberen Grenzwertes erhöhten Transaminasen und Leberinsuffizienz (CHILD Pugh A, B und C) liegen nicht vor. Die Anwendung von Pradaxa bei dieser Patientenpopulation wird daher nicht empfohlen.

Ältere Patienten:

Bei älteren Patienten (75–80 Jahre) sollte in Abhängigkeit der klinischen Situation (z.B. Hypovolämie, Dehydratation, verschiedene Begleitmedikamente, etc.) die Kreatinin-Clearance häufiger untersucht werden.

Patienten ab 80 Jahren sollten eine reduzierte Dosis von Pradaxa erhalten, zweimal täglich 110 mg.

Kinder und Jugendliche:

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen <18 Jahren ist bisher noch nicht gezeigt. Daher wird die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Pradaxa nicht empfohlen.

Kontraindikationen

  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen Dabigatran oder Dabigatranetexilat oder eines der Hilfsstoffe des Präparats;
  • Schwere Niereninsuffizienz (Clkrea <30 ml/min);
  • Komedikation mit P-gp Inhibitoren wie Chinidin, Dronedaron, Ritonavir, Tipranavir, Nelfinavir, Saquinavir, Ciclosporin und Tacrolimus sowie die systemische Behandlung mit Ketoconazol, Itraconazol oder Voriconazol (siehe «Interaktionen»).
  • Manifestation von Blutungen, Patienten mit hämorrhagischer Diathese oder mit spontan oder medikamentös beeinträchtigter Hämostase;
  • Organläsionen mit dem Risiko klinisch relevanter Blutungen einschliesslich hämorrhagischer zerebrovaskulärer Insult in den letzten 6 Monaten;
  • Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankung, die Auswirkungen auf das Überleben erwarten lässt (Leberinsuffizienz CHILD PUGH A, B,C);
  • Künstlicher Herzklappenersatz

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Blutungsrisiko

Wie alle Antikoagulanzien ist auch Pradaxa bei Zuständen mit erhöhtem Blutungsrisiko mit Vorsicht anzuwenden.

Eine Blutung kann während der Therapie mit Pradaxa an jeder beliebigen Stelle des Körpers auftreten. Bei unerklärtem Abfall des Hämoglobins und/oder Hämatokrits oder Blutdrucks ist eine sorgfältige Abklärung einer Blutungsquelle erforderlich.

Gerinnungstests wie Thrombinzeit (TT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) können helfen, eine übermässige Wirkung von Dabigatran festzustellen.

Die Prothrombinzeit und der INR-Wert (international normalised ratio) sind relativ unempfindlich für Dabigatran und eignen sich i.d.R. nicht um die antikoagulatorische Wirkung von Dabigatran zu messen.

Falls TT nicht verfügbar ist, kann die gerinnungshemmende Aktivität von Pradaxa durch einen aPTT-Test annähernd bestimmt werden. Ein aPTT über 80 sec. oder 2× ULN ist mit einem höheren Blutungsrisiko verbunden.

In der empfohlenen therapeutischen Dosierung verlängert Dabigatranetexilat die aPTT und TT. Bei einer peroralen Dosierung von 150 mg zweimal täglich beträgt die mediane aPTT ca. 2 Stunden nach Einnahme maximal etwa das Zweifache des Kontrollwertes. Zwölf Stunden nach der letzten Dosis liegt die mediane aPTT bei etwa dem 1.5-fachen der Kontrolle. Weniger als 10% der Patienten überschritten das Zweifache des Kontrollwertes. In der Studie RE-LY betrug die mediane (10.-90. Perzentile) aPTT zum Zeitpunkt des Plasma-Talspiegels 52 (40–76) Sekunden bei Patienten, welche die 150-mg-Dosis erhielten.

Die engmaschige Überwachung (Zeichen einer Blutung oder Anämie) wird während der ganzen Behandlung empfohlen, v.a. wenn Risikofaktoren kombiniert auftreten.

Tabelle 1: Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen: Ergebnisse klinischer Studien

Faktoren, welche die Dabigatran-Konzentration im Plasma erhöhenMittelschwere Niereninsuffizienz (30–50 ml/min Clkrea)
Komedikation mit P-Glycoprotein-Inhibitoren
Geringes Körpergewicht (<50 kg)
Pharmakodynamische InteraktionenAcetylsalicylsäure
NSAID
Clopidogrel
SSRIs oder SNRIs
Krankheiten/Eingriffe mit besonderem BlutungsrisikoAngeborene oder erworbene Gerinnungsstörungen
Thrombozytopenie oder funktionelle Thrombozytendefekte
Aktive Magen-Darm-Geschwüre
Magen-Darm-Blutung in der jüngeren Vergangenheit
Biopsie oder schweres Trauma in der jüngeren Vergangenheit
Intrakranielle Blutung in der jüngeren Vergangenheit
Hirn-, Wirbelsäulen- oder Augenoperation
Bakterielle Endokarditis
AndereAlter ≥75 Jahre

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Pharmakokinetische Studien haben eine erhöhte Wirkstoff-Exposition bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nachgewiesen. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Clkrea <30 ml/min) ist Pradaxa kontraindiziert. Bei Patienten, die eine akute Niereninsuffizienz entwickeln, sollte Pradaxa abgesetzt werden. Da sich in diesem Fall die Elimination von Pradaxa erheblich verzögert, ist der Patient über mehrere Tage auf das Auftreten einer Blutung (Hb Abfall, Blutdruckabfall) zu kontrollieren. Weiterhin sollte die Gerinnung überwacht werden. Zu berücksichtigen ist, dass ein wirksames Antidot nicht verfügbar ist.

Faktoren wie eine verminderte Nierenfunktion (Clkrea 30-50 ml/min), Alter ab 75 Jahren oder die Komedikation mit einem starken P-gp-Inhibitor (wie z.B. Amiodaron oder Verapamil) gehen mit einem erhöhten Dabigatran-Plasmaspiegel einher. Das Vorliegen von einem oder mehreren dieser Faktoren kann das Blutungsrisiko erhöhen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Beeinträchtigte Leberfunktion

Patienten mit Erhöhung der Leberenzym-Werte über das 2fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs waren von den kontrollierten klinischen Prüfungen ausgeschlossen. Die Anwendung von Pradaxa bei dieser Patientengruppe wird daher nicht empfohlen.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRIs) oder selektiven Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmern (SNRIs) behandelt werden, kann das Blutungsrisiko erhöht sein.

Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls

Der Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls kann bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung eine quantitative Bestimmung der Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben, Ecarin-clotting-Zeit oder aPTT innerhalb des Normbereichs bezogen auf die jeweiligen laborspezifischen Normwerte aufweisen, in Erwägung gezogen werden. Es liegen nur limitierte Erfahrungen zum Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls vor.

In Situationen mit einem erhöhten Blutungsrisiko (z.B. kürzlich erfolgte Biopsie oder grössere Verletzung wie Operation oder Trauma, bakterielle Endokarditis) ist die engmaschige Überwachung auf Zeichen einer Blutung oder Anämie (Hb) notwendig und die Kreatininclearance zu kontrollieren. Nach einem Trauma ist das Absetzen von Pradaxa zu erwägen.

Die gleichzeitige Behandlung mit unfraktioniertem Heparin, Heparinanaloga, LMW Heparin, Fondaparinux, Desirudin, Thrombolytika, GpIIb/IIIa-Rezeptor Antagonisten, Dextran, Sulfinpyrazon, Rivaroxaban, Plättchenhemmern (einschliesslich, Acetylsalicylsäure und Clopidogrel und Prasugrel), NSAID und Vitamin K Antagonisten ist nicht untersucht und erhöht vermutlich das Blutungsrisiko.

Das Risiko gravierender Blutungen, einschliesslich gastrointestinaler Blutungen, nimmt insbesondere bei Patienten ab 75 Jahren zu. Bei klinischem Verdacht auf eine Blutung sollten geeignete Massnahmen wie z.B. Testung auf okkultes Blut im Stuhl oder Kontrolle des Hämoglobinspiegels ergriffen werden.

Komedikation mit Amiodaron oder Verapamil

Bei mittelschwerer Niereninsuffizienz und Komedikation mit Amiodaron oder Verapamil ist wegen möglicher erhöhter Dabigatran-Spiegel Vorsicht geboten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Operationen und Interventionen

Patienten unter Behandlung mit Pradaxa, die sich einer Operation oder einem invasiven Eingriff unterziehen, haben ein erhöhtes Blutungsrisiko. Chirurgische Eingriffe können deshalb das vorübergehende Absetzen von Pradaxa erforderlich machen (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Präoperative Phase

Vor einem invasiven oder chirurgischen Eingriff ist Pradaxa mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abzusetzen. Bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko (siehe Tabelle 1) oder vor grösseren Operationen mit erforderlicher vollständiger Hämostase ist das Absetzen von Pradaxa 2-4 Tage vor der Operation zu erwägen. Bei mittelschwerer Niereninsuffizienz (Clkrea 30-50 ml/min) ist Dabigatran 4 Tage vor einem grösseren operativen Eingriff abzusetzen.

Bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz (Clkrea <30 ml/min) ist Pradaxa kontraindiziert, aber sollte seine Anwendung doch vorkommen, so ist Pradaxa mindestens 5 Tage vor einem grösseren chirurgischen Eingriff abzusetzen.

Ist ein akuter Eingriff erforderlich, so ist die Operation wenn möglich bis mindestens 12 Stunden nach der letzten Einnahme von Pradaxa hinauszuzögern (zu Kardioversion siehe «Dosierung/Anwendung»).

Spinalanästhesie/epidurale Anästhesie/Lumbalpunktion

Prozedere wie die Spinalanästhesie erfordern eine intakte hämostatische Funktion. Die Platzierung und das Ziehen eines Katheters haben das gleiche Blutungsrisiko. Bei liegendem spinalem oder epiduralem Katheter kann Dabigatran nicht verabreicht werden. Das Risiko eines spinalen oder epiduralen Hämatoms kann im Fall einer traumatischen oder wiederholten Punktion erhöht sein. Nach dem Entfernen des Katheters ist vor der Einnahme der ersten Dosis von Pradaxa mindestens 2 Stunden zu warten. Bei diesen Patienten sollen häufige Kontrollen auf neurologische Symptome und Befunde eines spinalen oder epiduralen Hämatoms durchgeführt werden.

Phase nach einer Intervention

Die Behandlung ist wieder aufzunehmen, wenn die vollständige Hämostase erreicht wurde.

Myokardinfarkt

Das höchste absolute Myokardinfarktrisiko war bei den folgenden Patientengruppen mit ähnlichem relativen Risiko zu beobachten: Patienten nach vorausgegangenem Myokardinfarkt, Patienten ≥65 Jahre mit Diabetes oder koronarer Herzerkrankung, Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion <40% sowie Patienten mit mässig beeinträchtigter Nierenfunktion. Des Weiteren wurde bei Patienten, die gleichzeitig Acetylsalicylsäure und Clopidogrel oder Clopidogrel allein einnahmen, ein erhöhtes Myokardinfarkt-Risiko festgestellt.

Embolektomie und Thrombolysetherapie

Es liegen keine Daten für Embolektomie und Thrombolysetherapie mit Dabigatran vor.

Farbstoffe

Die Pradaxa Kapseln enthalten den Farbstoff Gelborange S (E 110), der allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Interaktionen

Die Anwendung von Pradaxa gleichzeitig mit Behandlungen, welche die Hämostase oder Blutgerinnung beeinflussen, einschliesslich Vitamin-K-Antagonisten, kann das Blutungsrisiko markant erhöhen. Die gleichzeitige Gabe von Pradaxa mit den folgenden Behandlungen ist nicht untersucht worden und kann das Blutungsrisiko erhöhen: nichtfraktionierte Heparine (ausgenommen Dosierungen, die zum Offenhalten zentraler Venenkatheter oder von Arterienkathetern erforderlich sind), Heparinabkömmlinge, niedermolekulare Heparine, Fondaparinux, Desirudin, thrombolytische Wirkstoffe, GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, Ticlopidin, Dextran, Sulfinpyrazon, Rivaroxaban, Prasugrel, Vitamin-K-Antagonisten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Dosierung/Anwendung»).

Ticagrelor

Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor erhöht die Dabigatran-Exposition und kann zu einer pharmakodynamischen Interaktion führen, die in einem erhöhten Blutungsrisiko resultieren kann.

Cytochrom P 450:

Dabigatranetexilat und Dabigatran werden vom Cytochrom-P450-System nicht metabolisiert und hatten in vitro keinen Einfluss auf humane Cytochrom-P450-Enzyme. Deshalb sind mit Dabigatranetexilat oder Dabigatran keine diesbezüglichen medikamentösen Interaktionen zu erwarten (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

P-Glycoprotein

P-gp-Inhibitoren: Die gleichzeitige Behandlung von Dabigatran mit P-gp-Inhibitoren führt zur Erhöhung der Exposition von Dabigatran. Die Komedikation mit Chinidin, Dronedaron, Ritonavir, Tipranavir, Nelfinavir, Saquinavir, Ciclosporin, Tacrolimus sowie die systemische Behandlung mit Ketoconazol, Itraconazol oder Voriconazol ist kontraindiziert.

Amiodaron oder Verapamil

Wenn eine gleichzeitige Behandlung von Amiodaron oder Verapamil mit Dabigatranetexilate als medizinisch notwendig erachtet wird, ist darauf zu achten, dass die Einnahme 2 Stunden nach der Dabigatranetexilate Einnahme erfolgt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Weiterhin sollte die Nierenfunktion und das Auftreten von Blutungen engmaschig überwacht werden.

P-gp-Induktoren: Die Anwendung von Pradaxa gleichzeitig mit dem starken P-gp-Induktor Rifampicin senkt den Plasmaspiegel von Dabigatran. Nach 7-tägiger Behandlung mit 600 mg Rifampicin täglich war die AUC0-∞ von Dabigatran im Vergleich zur Referenzbehandlung um 67% und die Cmax um 66% vermindert. Für Rifampicin wie auch für andere P-gp-Induktoren wie Johanniskraut oder Carbamazepin ist eine Senkung des Dabigatran-Plasmaspiegels zu erwarten, deshalb ist bei gleichzeitiger Anwendung Vorsicht geboten.

P-Glykoproteinsubstrat

Digoxin: In einer Studie mit 24 gesunden Probanden wurde bei gleichzeitiger Gabe von Pradaxa und Digoxin keine Änderung von Digoxin und keine klinisch relevante Änderung der Dabigatran-Exposition beobachtet.

Tabelle 2: Zusammenfassung der Interaktionen mit anderen Medikamenten (siehe auch «Pharmakokinetische Interaktionen»)

Name des Arzneimittels

Wirkung

Hinweis für Kliniker

Amiodaron

Bei gesunden Teilnehmern erhöhte sich die Dabigatran-Exposition bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron um das 1.6-fache (+60%).

Keine Dosisanpassung ist grundsätzlich erforderlich. Vorsicht ist geboten. Eine gelegentliche Messung der aPTT zum Ausschluss einer übermässigen Gerinnungshemmung sollte in Betracht gezogen werden.

Zur Vermeidung möglicher Interaktionen sollte Pradaxa mindestens zwei Stunden vor Amiodaron gegeben werden.

Antazida (Aluminiumpräparate, Natriumbikar­bonat, Kalzium- und/oder Magnesiumpräparate oder Kombinatio­nen dieser Arzneimittel)

In pharmakokinetischen Populationsanalysen wurde eine Verringerung der Dabigatran-Exposition um 35% in den ersten 24 Stunden nach der Operation festgestellt. Anschliessend (d.h. >24 Stunden postoperativ) wurde eine Verringerung um 11% beobachtet.

Wie bei allen Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung des pH-Werts im Magen führen, kann es zu einer Verringerung der klinischen Wirksamkeit von Pradaxa kommen. Pradaxa sollte mindestens 2 Stunden vor einem Antazidum eingenommen werden.

Atorvastatin

Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Dabigatranetexilat und Atorvastatin wurde keine erhebliche Veränderung der Atorvastatin-Exposition und der Metaboliten von Atorvastatin festgestellt. Die Dabigatran-Konzentration verringerte sich um etwa 20%.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Chinidin

Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Chinidin erhöhte sich die Dabigatran-Exposition um das 1.5-Fache (+53%).

Eine gleichzeitige Behandlung mit Pradaxa ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).

Clarithromycin

Bei gesunden Probanden erhöhte sich die Dabigatran-Exposition bei gleichzeitiger Behandlung mit Clarithromycin um etwa 19%.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Vorsicht ist geboten.

Diclofenac

Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Dabigatranetexilat und Diclofenac wurde keine Veränderung der Pharmakokinetik der beiden Arzneimittel festgestellt.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Mit Vorsicht verwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Digoxin

Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Dabigatranetexilat und Digoxin wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen festgestellt.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Dronedaron

Die Dabigatran-Exposition erhöhte sich nach Einzeldosierung mit Dronedaron um das 2.1-fache (+114%) und nach Mehrfachdosierungen um das 2.4-fache (+136%).

Eine gleichzeitige Behandlung mit Pradaxa ist kontraindiziert

Ketoconazol

Die Dabigatran-Exposition erhöhte sich nach Einzel- und Mehrfachdosierungen mit Ketoconazol um das 2.5-fache (+150%).

Eine gleichzeitige Behandlung mit Pradaxa ist kontraindiziert (Siehe «Interaktionen»).

Ticagrelor

Bei zusätzlicher Gabe von Dabigatranetexilat (110 mg/zweimal täglich) zu oralem Ticagrelor (90 mg/zweimal täglich) stieg AUCτ,ss von Dabigatran um 26% und Cmax,ss von Dabigatran um 29%.

Bei zusätzlicher Gabe zu einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor stieg AUCτ,ss von Dabigatran um 49% und Cmax,ss um 65%. Wurden 180 mg Ticagrelor 2 Stunden nach Dabigatran verabreicht, stieg AUCτ,ss von Dabigatran um 27% und Cmax,ss um 24%. Die Höhe des Anstiegs hängt somit von der Dosis von Ticagrelor und vom Zeitpunkt der Verabreichung ab.

Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor erhöht die Dabigatran-Exposition und kann zu einer pharmakodynamischen Interaktion führen, die in einem erhöhten Blutungsrisiko resultieren kann.

Pantoprazol

Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Dabigatranetexilat und Pantoprazol wurde eine Verringerung der AUC von Dabigatran um etwa 30% beobachtet.

In der Phase-III-Studie RE-LY führte eine gleichzeitige Behandlung mit PPI nicht zu niedrigeren Talspiegeln und lediglich zu einer im Schnitt geringfügigen Verringerung der Konzentration nach der Dosierung (–11%).

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Wie bei allen Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung des pH-Werts im Magen führen, kann es zu einer Verringerung der klinischen Wirksamkeit von Pradaxa kommen.

Pantoprazol und andere Inhibitoren der Protonenpumpe wurden in klinischen Studien mit Dabigatranetexilat gleichzeitig verabreicht und man beobachtete keine Wirkung auf die Blutungsneigung oder die Wirksamkeit.

Rifampicin

Nach einer 7-tägigen Behandlung mit 600 mg Rifampicin pro Tag wurde eine Verringerung der AUC0–∞ und Cmax von Dabigatran um jeweils 67% und 66% im Vergleich zur Referenzbehandlung festgestellt.

Eine gleichzeitige Behandlung mit Pradaxa und Rifampicin sollte grundsätzlich vermieden werden. Bei einer gleichzeitigen Behandlung muss mit einer erheblichen Verringerung der gerinnungshemmenden Wirkung von Pradaxa gerechnet werden.

Verapamil

Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Dabigatran in einer Dosierung von 150 mg einmal täglich und Verapamil in mässig hoher oraler Dosierung erhöhten sich die Cmax und AUC von Dabigatran.

Obwohl keine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte Pradaxa zur Vermeidung möglicher Interaktionen mindestens zwei Stunden vor Verapamil gegeben werden.

Vorsicht ist geboten.

Acetylsalicylsäure (ASS), Clopidogrel

Die Komedikation von ASS oder Clopidogrel mit Dabigatranetexilat 110 mg oder 150 mg zweimal täglich erhöht das Risiko für eine grössere Blutung auf das Doppelte.

LMW Heparin

Eine Behandlung mit 40 mg Enoxaparin subkutan für 3 Tage mit Injektion der letzten Dosis 24 Stunden vor der Einnahme einer Einzeldosis Pradaxa hatte keinen Einfluss auf die Dabigatran-Exposition oder die Gerinnungsparameter aPTT, ECT oder TT. Die gleichzeitige Behandlung wird nicht empfohlen.

NSAIDs

NSAID zur kurzfristigen perioperativen Analgesie sind bei gleichzeitiger Verabreichung mit Dabigatranetexilat nicht mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert. Zur regelmässigen Anwendung von NSAID mit einer Halbwertszeit unter 12 Stunden während der Behandlung mit Dabigatranetexilat liegen beschränkte Daten vor, die nicht auf ein zusätzliches Blutungsrisiko hinweisen.

Antazida, Protonenpumpeninhibitoren

Die Verabreichung von Ranitidin zusammen mit Dabigatranetexilat hatte keinen relevanten Effekt auf das Ausmass der Resorption von Dabigatran.

In der populationspharmakokinetischen Analyse fand sich keine klinisch relevante Änderung der Dabigatran-Exposition durch Protonenpumpen-Inhibitoren.

Interaktionen von Dabigatran mit anderen Arzneimitteln

In klinischen Studien zur Untersuchung von CYP3A4-, CYP2C9-, P-gp- und anderen Stoffwechselwegen wurde keine bedeutsame Veränderung der Pharmakokinetik von Amiodaron, Atorvastatin, Clarithromycin, Diclofenac, Clopidogrel, Digoxin, Pantoprazol oder Ranitidin durch Dabigatran festgestellt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zu exponierten Schwangerschaften vor. Studien am Tier haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Pradaxa vermeiden, schwanger zu werden. In der Schwangerschaft soll Pradaxa nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Stillzeit

Es sind keine klinischen Daten verfügbar. Eine tierexperimentelle Studie hat gezeigt, dass nur zwischen 0.076 und 0.125% der verabreichten Dosis in Form des pharmakologisch aktiven Metaboliten in die Milch sezerniert wurde. Es wird daher empfohlen während einer Anwendung von Pradaxa nicht zu stillen.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten vor. Nicht-klinische Reproduktionsstudien haben keine negativen Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität gezeigt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine diesbezüglichen Untersuchungen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Pradaxa wurde in 11 klinischen Studien bei insgesamt 38'141 Patienten beurteilt; davon erhielten 23'393 Patienten Pradaxa.

Insgesamt traten bei 22% der zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie behandelten Patienten mit Vorhofflimmern (Langzeitbehandlung bis zu 3 Jahre) Nebenwirkungen auf; bei 14% der wegen akuter TVT/PE behandelten Patienten (Langzeitbehandlung bis zu 6 Monaten) und bei 15% der zur Prävention der rezidivierenden TVT/LE behandelten Patienten (Langzeitbehandlung bis zu 36 Monaten).

Blutung

Tabelle 3 zeigt die Blutungsereignisse (schwere Blutungen und Blutungen insgesamt) in der pivotalen Studie zur Prävention von thromboembolischen Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit Vorhofflimmern.

Dabigatranetexilat110 mg zweimal täglichDabigatranetexilat150 mg zweimal täglichWarfarin
Anzahl randomisierter Patienten6'0156'0766'022
Schwere Blutungen342 (2.87%)399 (3.32%)421 (3.57%)
Intrakranielle Blutungen27 (0.23%)38 (0.32%)90 (0.76%)
Gastrointestinale Blutungen134 (1.14%)186 (1.57%)125 (1.07%)
Tödliche Blutungen23 (0.19%)28 (0.23%)39 (0.33%)
Leichte Blutungen1'566 (13.16%)1'787 (14.85%)1'931 (16.37%)
Blutungen insgesamt1'754 (14.74%)1'993 (16.56%)2'166 (18.37%)

Blutungen wurden als schwer definiert, wenn sie eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllten:

Blutungen, die mit einem Hämoglobin-Abfall ≥20 g/l einhergingen, oder die eine Transfusion von mindestens 2 Einheiten Vollblut oder Erythrozytenkonzentrat erforderten.

Symptomatische Blutungen in einem kritischen Bereich oder Organ: intraokulär, intrakraniell, intraspinal oder intramuskulär mit Kompartmentsyndrom, retroperitoneale Blutung, intraartikuläre Blutung oder perikardiale Blutung.

Schwere Blutungen wurden als lebensbedrohlich eingestuft, wenn sie eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllten:

Tödliche Blutung; symptomatische intrakranielle Blutung; Hämoglobin-Abfall ≥50 g/l; Transfusion von mindestens 4 Einheiten Vollblut oder Erythrozytenkonzentrat; Blutung mit Blutdruckabfall, der die intravenöse Gabe inotroper Arzneimittel erforderte; Blutung, die einen chirurgischen Eingriff erforderte.

Für Patienten, die randomisiert mit 110 mg oder 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt wurden, ergab sich ein signifikant niedrigeres Risiko lebensbedrohlicher Blutungen und intrakranieller Blutungen gegenüber Warfarin (p <0.05). Darüber hinaus wurde bei beiden Dosisstärken von Dabigatranetexilat eine statistisch signifikant niedrigere Gesamtblutungsrate festgestellt. Für Patienten, die randomisiert mit 110 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt wurden, ergab sich ein signifikant niedrigeres Risiko schwerer Blutungen gegenüber Warfarin (Risikoverhältnis 0.81 [p = 0.0027]).

Für Patienten, die randomisiert mit 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt wurden, ergab sich ein signifikant höheres Risiko gastrointestinaler Blutungen gegenüber Warfarin (Risikoverhältnis 1.47 [p = 0.0008]). Diese Wirkung wurde vorwiegend bei Patienten ≥75 Jahren beobachtet. Der klinische Nutzen von Dabigatran in Bezug auf Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie sowie das geringere Risiko für intrakranielle Blutungen gegenüber Warfarin bleibt über einzelne Patienten-Subgruppen hinweg erhalten (z.B. beeinträchtigte Nierenfunktion, Alter, gleichzeitige Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern oder P-Glykoproteinhemmern). Bei Behandlung mit Gerinnungshemmern ist generell das Risiko für schwere Blutungen in bestimmten Patientengruppen erhöht. Unter Dabigatran besteht ein zusätzliches Risiko wegen möglicher gastrointestinaler Blutungen. Diese treten typischerweise innerhalb der ersten 3-6 Monate nach Beginn einer Dabigatran-Behandlung auf.

In der RE-LY-Studie zur Vorbeugung gegen Schlaganfall und systemische Embolie bei Patienten mit Vorhofflimmern wurden 12'091 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Dabigatranetexilat zugeteilt. 6'076 dieser Patienten wurden mit 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt und 6'015 Patienten erhielten eine Dosis von 110 mg zweimal täglich.

Patienten, die randomisiert Dabigatranetexilat 110 mg zweimal täglich oder 150 mg zweimal täglich erhielten, hatten ein signifikant geringeres Risiko für lebensbedrohliche Blutungen, hämorrhagischen zerebrovaskulären Insult und intrakranielle Blutung im Vergleich zu Warfarin [p <0.05]. Auch die Blutungshäufigkeit insgesamt war mit beiden Wirkstärken von Dabigatranetexilat statistisch signifikant geringer. Patienten, die randomisiert Dabigatranetexilat 110 mg zweimal täglich erhielten, hatten ein signifikant geringeres Risiko für grössere Blutungen als vergleichsweise mit Warfarin (Risikoverhältnis 0.79, p = 0.0021).

Die Sicherheitsanalyse der Studien zur Behandlung der akuten TVT/LE (RE-COVER, RE-COVER II) mit Dabigatranetexilat umfasste insgesamt 2'553 Patienten. Alle Patienten erhielten Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich.

Die Auswertung der gepoolten Daten zeigte, dass die Häufigkeitsrate der folgenden Blutungsereignisse bei den in den Dabigatranetexilat-Studienarm randomisierten Patienten statistisch signifikant geringer war: Lebensbedrohliche Blutungsereignisse (Hazard Ratio 0.60 (0.36, 0.99), Schwerwiegende oder klinisch relevante Blutungsereignisse (CRBE) (Hazard Ratio 0.56 (0.45, 0.71), Jedes Blutungsereignis (Hazard Ratio 0.67 (0.59, 0.77))

Alle Häufigkeitsraten waren besser als unter Warfarin.

In den Studien zur Prävention der rezidivierenden TVT/LE (RE-MEDY, RE-SONATE) erhielten insgesamt 2'114 Patienten Dabigatranetexilat; 552 dieser 2'114 Patienten wurden aus der RE-COVER-Studie (Behandlung der akuten TVT/LE) in die RE-MEDY-Studie übernommen und gehen daher in die Gesamtzahl sowohl bei den Akut- als auch Rezidivpatienten ein. Alle Patienten erhielten Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich.

In der RE-MEDY-Studie traten bei den in den Dabigatranetexilat-Studienarm randomisierten Patienten signifikant weniger Blutungen der folgenden Kategorien auf als unter Warfarin: Lebensbedrohliche oder klinisch relevante Blutungsereignisse (Hazard Ratio 0.55 (0.41, 0.72), p<0.0001) sowie jedes Blutungsereignis (Hazard Ratio 0.71 (0.61, 0.83), p<0.0001).

In der RE-SONATE-Studie war die LBE-Häufigkeit gering: 2 Patienten mit LBE (0.3%) unter Dabigatranetexilat versus 0 Patienten (0%) unter Placebo. Die Häufigkeit lebensbedrohlicher oder klinisch relevanter Blutungsereignisse war unter Dabigatranetexilat höher als unter Placebo (5.3% vs. 2.0%).

Die nachfolgenden Tabellen zeigen die unerwünschten Reaktionen klassifiziert nach SOC (System-Organ-Klasse) und bevorzugten Bezeichnungen nach MedDRA, wie sie für jede Behandlungsgruppe pro Population aller kontrollierten Studien mitgeteilt wurden. Die Häufigkeiten entsprechen den folgenden Kategorien: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).

Störungen des Blut- und Lymphsystems:

Häufig: Anämie.

Gelegentlich: Thrombozytopenie.

Störungen des Immunsystems:

Gelegentlich: Arzneimittel-Überempfindlichkeit einschliesslich Urtikaria (selten), Exanthem (gelegentlich ) und Pruritus (gelegentlich), Bronchospasmus (unbekannt).

Selten: Angioödem, anaphylaktische Reaktion

Störungen des Nervensystems:

Gelegentlich: Intrakranielle Blutung.

Funktionsstörungen der Gefässe:

Gelegentlich: Hämatom, Blutung.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen):

Häufig: Epistaxis.

Gelegentlich: Hämoptyse.

Gastrointestinale Störungen:

Häufig: Gastrointestinale Blutung, Bauchschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Übelkeit.

Gelegentlich: Magen-Darm-Ulcus einschliesslich ösophagealer Ulcus, Gastroösophagitis, gastroösophageale Refluxkrankheit, Erbrechen, Dysphagie.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle:

Gelegentlich: Pathologische Leberfunktion.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Gelegentlich: Hautblutung.

Muskelskelettsystem:

Gelegentlich: Hämarthrose.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege:

Häufig: Urogenitale Blutung.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle:

Selten: Blutung an der Injektionsstelle, Blutung an der Eintrittsstelle des Katheters.

Überdosierung

Für die Interpretationen der Untersuchungsergebnisse und die Behandlung bedrohlicher Blutungen wird empfohlen, einen Hämostaseologen oder Hämatologen hinzuzuziehen.

Es gibt kein spezifisches Antidot zum pharmakodynamischen Effekt von Pradaxa. Eine höher als empfohlene Dosierung von Pradaxa setzt den Patienten einem erhöhten Blutungsrisiko aus. Bei erhöhter Antikoagulation ist Pradaxa abzusetzen. Im Falle von Blutungskomplikationen ist die Behandlung abzubrechen und die Blutungsquelle ausfindig zu machen. Da die Ausscheidung von Dabigatran vorwiegend über die Nieren erfolgt, muss eine adäquate Diurese aufrechterhalten werden.

Geeignete therapeutische Standardmassnahmen wie chirurgische Blutstillung (wenn indiziert) und Blutvolumenersatz sind einzuleiten. Zusätzlich ist die Gabe von frischem gefrorenem Plasma zu erwägen. Aktivierte Prothrombinkomplex-Konzentrate (PPSB) oder aktivierte PPSB (z.B. FEIBA) oder Konzentrate der Gerinnungsfaktoren II, IX oder X sind in Betracht zu ziehen. Der Nutzen unter klinischen Bedingungen ist nicht nachgewiesen. Die Wirksamkeit von Faktor VII-Konzentraten ist nicht nachgewiesen. In Fällen mit Thrombozytopenie oder nach Verwendung lang wirksamer Plättchenhemmer ist auch die Gabe von Plättchenkonzentraten zu erwägen. Symptomatische Behandlung ist nach dem Urteil des Arztes angezeigt.

Dabigatran ist dialysierbar, wobei über einen Zeitraum von 2–3 Stunden etwa 60% des Wirkstoffs ausgeschieden werden. Die klinischen Erfahrungen mit Dialyse in dieser Situation sind jedoch begrenzt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AE07 – Dabigatranetexilat

Pharmakotherapeutische Gruppe: Oraler direkter Thrombin-Inhibitor

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Dabigatranetexilat ist ein kleinmolekulares Prodrug, das keine pharmakologische Aktivität zeigt. Nach oraler Gabe wird Dabigatranetexilat rasch resorbiert und durch eine Esterase-katalysierte Hydrolyse im Plasma und in der Leber in Dabigatran überführt. Dabigatran ist ein stark wirksamer, kompetitiver reversibler direkter Thrombininhibitor und der Hauptwirkstoff im Plasma.

Da Thrombin (eine Serinprotease) die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin während der Gerinnungskaskade ermöglicht, wird durch seine Hemmung die Entwicklung eines Thrombus verhindert. Dabigatran hemmt auch das freie Thrombin, das Fibrin-gebundene Thrombin und die Thrombin-induzierte Plättchenaggregation. In-vivo- und ex-vivo-Untersuchungen mit verschiedenen Thrombosemodellen am Tier mit i.v. appliziertem Dabigatran und oralem Dabigatranetexilat haben die antithrombotische Wirksamkeit und antikoagulierende Aktivität nachgewiesen.

Klinische Studien zur Vorbeugung gegen Schlaganfall und systemische Embolie bei Patienten mit Vorhofflimmern:

Die klinischen Belege für die Wirksamkeit von Dabigatranetexilat stammen aus der RE-LY-Studie (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy [randomisierte Evaluation einer Antikoagulanzien-Langzeittherapie]). Es handelte sich um eine multizentrische multinationale randomisierte Studie in parallelen Gruppen mit zwei verblindeten Dosierungen von Dabigatranetexilat (110 mg 2× tgl. und 150 mg 2× tgl.) im Vergleich zu offen (nicht verblindet) verabreichtem Warfarin bei Patienten mit Vorhofflimmern mit mässigem bis hohem Risiko für Schlaganfall oder systemische Embolie. Primäres Ziel dieser Studie war die Beurteilung der Nichtunterlegenheit von Dabigatran gegenüber Warfarin zur Verminderung der Inzidenz des Komposit-Endpunkts: Schlaganfall und systemische embolische Ereignisse (SEE).

In der RE-LY-Studie wurden insgesamt 18'113 Patienten mit einem mittleren Alter von 71.5 Jahren und einem mittleren CHADS2-Score von 2.1 randomisiert. Ungefähr gleich grosse Anteile der Studienpopulation hatten einen CHADS2-Score 1.2 und ≥3. Die mittlere Behandlungsdauer in RE-LY betrug 20 Monate mit Dabigatranetexilat als fixe Dosis ohne Überwachung der Gerinnungsparameter. Zusätzlich zum nachgewiesenen nicht-valvulär bedingtem Vorhofflimmern, z.B. chronischen oder paroxysmalen Vorhofflimmern, hatten die Patienten einen der folgenden weiteren Risikofaktoren für Schlaganfall:

  • Früherer Schlaganfall, transiente ischämische Attacke oder systemische Embolie;
  • Linksventrikuläre Auswurffraktion <40%;
  • Symptomatische Herzinsuffizienz ≥ NYHA Klasse 2;
  • Alter ≥75 Jahre;
  • Alter ≥65 Jahre und Diabetes mellitus, Koronararterienerkrankung oder Hypertonie.

Bei den Patienten mit randomisierter Zuteilung zu Warfarin betrug die Dauer im therapeutischen Bereich (INR 2.0-3.0) während der Studie im Mittel 67%.

Für den primären Endpunkt, erstes Auftreten eines Schlaganfalls oder einer systemischen Embolie wurde bei Pradaxa 2× 150 mg 2.2% Ereignisse, bei Pradaxa 2× 110 mg 3.0% Ereignisse und bei Warfarin 3.4% Ereignisse beobachtet. Hazard Ratio gegen Warfarin für Pradaxa 2× 150 mg 0.65 (0.52; 0.81) und für Pradaxa 2× 110 mg 0.89 (0.73; 1.09). Es wurden keine Subgruppen (Alter, Gewicht, Geschlecht, Nierenfunktion, ethnische Zugehörigkeit usw.) identifiziert mit einer unterschiedlichen Risikorelation verglichen mit Warfarin.

Blutungsereignisse waren insgesamt bei Pradaxa 150 mg 184.4/1000 Patientenjahre, bei Pradaxa 110 mg 163.2/1000 Patientenjahre und Warfarin 197.5/1000 Patientenjahre, fatale Blutungsereignisse 1.95; 1.66 und 13.1/1000 Patientenjahre. Fatale Ereignisse infolge intrakranieller Blutung waren 0.58; 0.59 und 2.2/1000 Patientenjahre und infolge gastrointestinaler Blutung 0.68; 0.39 und 0.28/1000 Patientenjahre.

Diese Studie wies nach, dass Dabigatranetexilat in der Dosierung 110 mg zweimal täglich zur Vorbeugung gegen Schlaganfall und systemische Embolie bei Vorhofflimmern gegenüber Warfarin nicht unterlegen ist und mit einem geringeren Risiko für intrakranielle Blutung und Blutungen insgesamt einhergeht.

Hinsichtlich Mortalität aller Ursachen war die Inzidenz bei Pradaxa 2× 150 mg 3.64%, Pradaxa 2× 110 mg 3.75% und bei Warfarin 4.13%. Die gefässbedingte Mortalität war 2.28%, 2.43% und 2.69%. Weiterhin waren ischämischer Insult 0.86%, 1.28% und 1.14%, hämorrhagischer Insult 0.10%, 0.12% und 0.38%; Lungenembolie 0.15%, 0.12% und 0.10% und Myokardinfarkt 0.81; 0.82 und 0.64%.

Die höhere Dosis von 150 mg zweimal täglich reduziert im Vergleich zu Warfarin signifikant das Risiko für ischämischen und hämorrhagischen Schlaganfall, vaskulär bedingten Tod, intrakranielle Blutung und Blutungen insgesamt. Die niedrigere Dosis von Dabigatran hat ein signifikant geringeres Risiko für schwere Blutungen als Warfarin.

In einer explorativen Studie wurde die Wirksamkeit von zwei Strategien für das Management von Magen-Darm-Symptomen getestet.

Insgesamt wurden n = 1067 Patienten, die Pradaxa erhielten, in die Studie aufgenommen. Dabei traten bei 117 Patienten Magen-Darm-Symptome auf, und sie wurden für eine von zwei zur Verfügung stehende Behandlungen randomisiert: (i) Einnahme von Pradaxa innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit und (ii) Einnahme von Pantoprazol 40 mg täglich. Nach 4 Wochen, bei 67,2% der Patienten, die Pantoprazol nahmen, und bei 55,9% der Patienten, die Pradaxa nach einer Mahlzeit nahmen, klangen die Magen-Darm-Symptome vollständig ab.

Klinische Studien zur Behandlung der tiefen Venenthrombose (TVT) und/oder Lungenembolie (LE):

Die beiden multizentrischen, randomisierten Doppelblind-Wiederholungsstudien im Parallelgruppendesign, RE-COVER und RE-COVER II, lieferten den klinischen Nachweis, dass TVT und/oder LE sicher und wirksam mit Dabigatranetexilat behandelt werden kann. Diese Studien verglichen Dabigatranetexilat (150 mg zweimal täglich) mit Warfarin (Ziel-INR 2.0-3.0) an Patienten mit akuter TVT/LE. Als primäre Zielsetzung sollten beide Studien abklären, ob Dabigatranetexilat die Häufigkeitsrate des primären Endpunktes mindestens genauso gut senkte wie Warfarin. Der primäre Endpunkt war definiert als Kompositum des symptomatischen TVT- und/oder LE-Rezidivs und dadurch bedingter Todesfälle innerhalb der sechsmonatigen Akutbehandlungsphase.

Die Behandlung mit Dabigatran-Festdosis ohne Gerinnungskontrolle erstreckte sich über 174.0 Tage. Unter den in den Warfarin-Studienarm randomisierten Patienten lagen zeitlich betrachtet median 60.6% im therapeutischen Bereich (INR 2.0−3.0).

RE-COVER und RE-COVER II, zwei Studien an Patienten mit akuter TVT und/oder LE, die für mindestens 5 Tage parenteral behandelt wurden, wiesen nach, dass die Behandlung mit Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich der Warfarin-Behandlung nicht unterlegen war (p-Werte für Nicht-Unterlegenheit: RE-COVER p<0.0001, RE-COVER II p=0.0002). Die Häufigkeit der Blutungsereignisse (LBE, LBE/CRBE sowie jedes Blutungsereignis) unter der Behandlung mit Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich war signifikant geringer als unter Warfarin.

Bei Lysebehandlung oder Embolektomie gibt es keine Erfahrungen.

Analyse der primären und sekundären Wirksamkeits-Endpunkte (Kompositum des symptomatischen TVT- und/oder LE) bis Therapieende für die gepoolten Studien RE-COVER und RE-COVER II.

Dabigatranetexilat150 mgWarfarin

RE-COVER/RE-COVER II gepoolt

Patienten, n (%)2'553 (100.0)2'554 (100.0)
Rezidivierende symptomatische TVT und TVT-bedingter Tod68 ( 2.7)62 ( 2.4)
Hazard Ratio vs. Warfarin1.09
95% CI( 0.77, 1.54)

Sekundäre Endpunkte der Wirksamkeit

Rezidivierende symptomatische TVT und alle Todesfälle109 (4.3)104 (4.1)
95% CI3.52, 5.133.34, 4.91
Symptomatische TVT45 (1.8)39 (1.5)
95% CI1.29, 2.351.09, 2.08
Symptomatische LE27 (1.1)26 (1.0)
95% CI0.70, 1.540.67, 1.49
TVT-bedingte Todesfälle4 (0.2)3 (0.1)
95% CI0.04, 0.400.02, 0.34
Alle Todesfälle51 (2.0)52 (2.0)
95% CI1.49, 2.621.52, 2.66

Klinische Studien zur Prävention der rezidivierenden tiefen Venenthrombose (TVT) und/oder Lungenembolie (LE) und dadurch bedingter Todesfälle:

Laut klinischer Evidenz ist Dabigatranetexilat eine verträgliche und wirksame Behandlungsoption bei rezidivierender TVT und/oder LE. Es wurden zwei randomisierte Doppelblindstudien im Parallelgruppendesign an Patienten durchgeführt, die vorher gerinnungshemmend behandelt worden waren. RE-MEDY, eine Studie mit Warfarin als Kontrolle, rekrutierte Patienten, die bereits 3-12 Monate behandelt worden waren und weiter antikoaguliert werden mussten, während RE-SONATE, die Studie mit Placebo als Kontrolle, Patienten rekrutierte, die bereits seit 6-18 Monaten Vitamin-K-Antagonisten erhalten hatten.

Die RE-MEDY-Studie untersuchte die Langzeitbehandlung und Prävention der rezidivierenden symptomatischen TVT und/oder LE und hatte als Zielsetzung den Vergleich der Sicherheit und Wirksamkeit von oral verabreichtem Dabigatranetexilat (150 mg zweimal täglich) mit Warfarin (Ziel-INR 2.0-3.0). Es wurden insgesamt 2'866 Patienten randomisiert und 2'856 Patienten behandelt. Die Behandlungsdauer mit Dabigatranetexilat reichte von 6 bis 36 Monaten (Median – 534.0 Tage). Unter den in den Warfarin-Studienarm randomisierten Patienten lagen zeitlich betrachtet median 60.6% im therapeutischen Bereich (INR 2.0−3.0).

RE-MEDY wies nach, dass die Behandlung mit Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich dem Warfarin nicht unterlegen war (p=0.0135 für Nicht-Unterlegenheit). Die Häufigkeit der Blutungsereignisse (LBE/CRBE sowie jedes Blutungsereignis) unter der Behandlung mit Dabigatranetexilat war signifikant geringer als unter Warfarin.

Analyse der primären und sekundären Wirksamkeits-Endpunkte (Kompositum des symptomatischen TVT- und/oder LE) bis Therapieende für die RE-MEDY Studie:

Dabigatranetexilat150 mgWarfarin

RE-MEDY

Patienten, n (%)1'430 (100.0)1'426 (100.0)
Rezidivierende symptomatische TVT und TVT-bedingter Tod26 (1.8)18 (1.3)
Hazard Ratio vs. Warfarin1.44
95% CI0.78, 2.64
p-Wert (Nicht-Unterlegenheit)0.0135
Patienten mit Ereignis nach 18 Monaten2217
Kumuliertes Risiko nach 18 Monaten (%)1.71.4
Risikounterschied vs. Warfarin (%)0.4
95% CI-0.5, 1.2
p-Wert (Nicht-Unterlegenheit)<0.0001

Sekundäre Endpunkte der Wirksamkeit

Rezidivierende symptomatische TVT und alle Todesfälle42 (2.9)36 (2.5)
95% CI2.12, 3.951.77, 3.48
Symptomatische TVT17 (1.2)13 (0.9)
95% CI0.69, 1.900.49, 1.55
Symptomatische LE10 (0.7)5 (0.4)
95% CI0.34, 1.280.11, 0.82
TVT-bedingte Todesfälle1 (0.1)1 (0.1)
95% CI0.00, 0.390.00, 0.39
Alle Todesfälle17 (1.2)19 (1.3)
95% CI0.69, 1.900.80, 2.07

Die RE-SONATE-Studie zur Prävention der rezidivierenden symptomatischen TVT und/oder LE bei Patienten, die bereits 6-18 Monate mit einem Vitamin-K-Antagonisten behandelt worden waren, sollte abklären, inwieweit Dabigatranetexilat der Placebogabe überlegen war. Die planmässige Therapie mit Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich ohne Gerinnungskontrolle erstreckte sich über 6 Monate.

Es wurden insgesamt 1'353 Patienten randomisiert und 1'343 Patienten behandelt.

RE-SONATE wies nach, dass bei der Prävention rezidivierender symptomatischer TVT/LE-Ereignisse, einschliesslich ungeklärter Todesfälle, Dabigatranetexilat der Placebogabe überlegen war und während des Behandlungszeitraumes das Risiko um 92% senkte (p<0.0001). Alle Zweit- und Sensitivitätsauswertungen des primären Endpunktes sowie aller sekundären Endpunkte belegten die Überlegenheit von Dabigatranetexilat gegen Placebo. Die Häufigkeitsraten der LBE und kombinierten LBE/CRBE waren bei den mit Dabigatranetexilat behandelten Patienten signifikant höher als bei den Patienten der Placebogruppe.

Die Studie umfasste auch eine Nachsorgebeobachtung von 12 Monaten nach Abschluss der Behandlung. Nach Absetzen der Prüfmedikation hielt die Wirkung bis zum Ende des Nachsorgezeitraumes an, was darauf hindeutet, dass die initiale Behandlungswirkung von Dabigatranetexilat langanhaltender Natur ist. Es fand sich kein Rebound-Effekt. Am Ende der Nachsorge wies die mit Dabigatranetexilat behandelte Patientengruppe eine TVT-Ereignisrate von 6.9% auf versus 10.7% im Placebo-Studienarm (Hazard Ratio 0.61 (0.42, 0.88), p=0.0082).

Analyse der primären und sekundären Wirksamkeits-Endpunkte (Kompositum des symptomatischen TVT- und/oder LE) bis Therapieende für die RE-SONATE Studie:

Dabigatranetexilat150 mgPlacebo

RE-SONATE

Patienten, n (%)681 (100.0)662 (100.0)
Rezidivierende symptomatische TVT und TVT-bedingter Tod3 (0.4)37 (5.6)
Hazard Ratio0.08
95% CI0.02, 0.25
p-Wert<0.0001

Sekundäre Endpunkte der Wirksamkeit

Rezidivierende symptomatische TVT und alle Todesfälle3 (0.4)37 (5.6)
95% CI0.09, 1.283.97, 7.62
Symptomatische TVT2 (0.3)23 (3.5)
95% CI0.04, 1.062.21, 5.17
Symptomatische LE1 (0.1)14 (2.1)
95% CI0.00, 0.821.16, 3.52
TVT-bedingte Todesfälle0 (0)0 (0)
95% CI0.00, 0.540.00, 0.56
Ungeklärte Todesfälle0 (0)2 (0.3)
95% CI0.00, 0.540.04, 1.09
Alle Todesfälle0 (0)2 (0.3)
95% CI0.00, 0.540.04, 1.09

In allen vier TVT-Studien zeigten alle Behandlungsgruppen eine geringe Herzinfarktrate. Im Warfarin-Studienarm verstarb ein Patient an kardialer Ursache.

In den drei aktiv kontrollierten Studien wurde für die mit Dabigatranetexilat behandelten Patienten eine höhere Herzinfarktrate (20; 0.5%) ermittelt als in der Warfarin-Gruppe (5; 0.1%).

In der RE-SONATE-Studie mit Dabigatranetexilat gegen Placebo gab es in jeder Behandlungsgruppe 1 Herzinfarktereignis, so dass sich die Herzinfarktraten für Dabigatran und Placebo nicht unterschieden.

In den aktiv kontrollierten Studien RE-COVER, RE-COVER II und RE-MEDY war die Häufigkeit möglicher pathologischer Leberfunktionswerte unter Dabigatranetexilat vergleichbar oder geringer als unter Warfarin. In der RE-SONATE-Studie unterschieden sich die Dabigatran- und Placebo-Gruppen nicht wesentlich hinsichtlich pathologischer Leberfunktionswerte mit möglicher klinischer Relevanz.

Pharmakokinetik

Absorption

Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Dabigatran untersucht mit einer oralen Suspension ist niedrig und beträgt 6.5% (3-7%). Die Bioverfügbarkeit der Kapsel ist etwa 1.8-fach niedriger und die Variabilität beträgt 110%.

Die orale Bioverfügbarkeit kann daher um das 1.4-fache (+37%) gesteigert sein, wenn die Pellets (Kügelchen) ohne die HPMC-Kapselhülle genommen werden. Daher sollte im klinischen Gebrauch die Unversehrtheit der HPMC-Kapseln immer gewährleistet sein, um eine unabsichtlich erhöhte Bioverfügbarkeit von Dabigatranetexilat zu vermeiden.

Die Patienten sind deshalb anzuweisen, die Kapseln nicht zu öffnen und nicht nur die Pellets einzunehmen.

Nahrung hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Dabigatranetexilat, verzögert aber das Erreichen des maximalen Plasmaspiegels um 2 Stunden.

Tmax von 0.5–2.0 Std, Cmax und AUC waren proportional zur Dosis.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt 60-70 l. Die Plasmaproteinbindung beträgt 35%. Zur Liquorgängigkeit gibt es keine Untersuchungen.

Metabolismus

Dabigatran wird zu pharmakologisch wirksamen Acylglucuroniden metabolisiert. Es liegen 4 Positionsisomere (1-O, 2-O, 3O und 4-O Acylglucuronid) von denen jedes weniger als 10% des Gesamtdabigatrans im Plasma ausmacht.

Nach mehrfacher Einnahme beobachtete man eine terminale Halbwertszeit von ungefähr 12-14 Stunden.

Elimination:

Dabigatran wird hauptsächlich in unveränderter Form über den Urin ausgeschieden. Mit einer Clearance von 100 ml/min ist die Ausscheidung nur glomerulär.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz:

Die Dabigatran-Exposition (AUC) war bei Freiwilligen mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Clkrea 30-50 ml) ungefähr 3-mal so hoch wie bei nicht niereninsuffizienten Probanden. Die Eliminationshalbwertszeit ist um etwa das 1.5-fache verlängert.

Bei einer kleinen Zahl von Freiwilligen mit schwerer Niereninsuffizienz (Clkrea 10-30 ml/min) war die Dabigatran-Exposition (AUC) ungefähr 6-mal so hoch und die Halbwertszeit ungefähr doppelt so lang wie in einer Population ohne Niereninsuffizienz.

Durch Dialyse werden 60% Dabigatran eliminiert.

In der RE-COVER-Studie lag die mediane Clkrea bei 100.4 ml/min. 21.7% der Patienten wiesen eine leichte Einschränkung der Nierenfunktion auf (Clkrea >50-<80 ml/min) und 4.5% der Patienten eine mittelschwere Beeinträchtigung (Clkrea 30-50 ml/min).

Patienten mit leichter und mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion wiesen im Mittel einen 1.8- bzw. 3.6-fach höheren Steady-State-Talspiegel des Dabigatran auf als Patienten mit einer Clkrea >80 ml/min. In der RE-COVER II Studie fanden sich ähnliche Werte für die Kreatininclearance.

In der RE-MEDY- und RE-SONATE_Studie lag die mediane Clkrea bei 99.0 ml/min bzw. 99.7 ml/min. 22.9% bzw. 22.5% der Patienten wiesen eine Clkrea >50-<80 ml/min auf; bei 4.1% bzw. 4.8% der Patienten in der RE-MEDY- bzw. RE-SONATE-Studie lag die Kreatinin-Clearance im Bereich 30-50 ml/min.

Ältere Patienten:

Spezifische pharmakokinetische Studien mit älteren Probanden in Phase-1-Studien zeigten im Vergleich zu jungen Probanden eine Zunahme der AUC um das 1.4- bis 1.6-fache (+40-60%) und eine um mehr als das 1.25-fache (+25%) höhere Cmax.

Die AUCτ,ss und Cmax,ss bei älteren Probanden (>65 Jahre) beider Geschlechter waren bei älteren weiblichen Probanden ungefähr 1.9-mal bzw. 1.6-mal so hoch wie bei jüngeren, und bei älteren männlichen Probanden 2.2-mal bzw. 2.0-mal so hoch wie bei 18-40-jährigen männlichen Probanden.

Die beobachtete Zunahme der Dabigatran-Exposition korrelierte mit der altersbedingten Abnahme der Kreatinin-Clearance.

Der Einfluss des Alters auf die Dabigatran-Exposition bestätigte sich in der RE-LY-Studie mit einem ungefähr 31% höheren Plasma-Talspiegel bei über 75-jährigen Probanden und einem ungefähr 22% tieferen Plasma-Talspiegel bei den unter 65-Jährigen im Vergleich zu denjenigen im Alter von 65-75 Jahren.

Leberinsuffizienz:

In einer Phase-I-Studie zeigte sich bei 12 Probanden mit mässiger Leberinsuffizienz (Child Pugh B) im Vergleich zu 12 Kontrollen keine Änderung der Dabigatran-Exposition.

Patienten mit florider Leberkrankheit einschliesslich anhaltender Erhöhung der Leberenzyme ≥2× ULN oder mit Hepatitis A, B oder C wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen.

Körpergewicht:

Patienten mit einem Gewicht ≤50 kg haben ein erhöhtes Blutungsrisiko; es liegen jedoch nur begrenzte Daten vor.

Geschlecht:

Bei Frauen war der Plasma-Talspiegel und der Plasmaspiegel nach Einnahme durchschnittlich um das 1.3-fache (+30%) höher. Dieser Befund war klinisch nicht relevant.

Ethnische Herkunft:

Die Pharmakokinetik von Dabigatran wurde bei kaukasischen und japanischen Freiwilligen nach Einzel- und Mehrfachgabe untersucht. Die ethnische Herkunft hat auf die Pharmakokinetik von Dabigatran keinen klinisch relevanten Einfluss.

Zur Pharmakokinetik bei schwarzen Patienten liegen begrenzte Daten vor, die auf keinen relevanten Unterschied hinweisen.

Präklinische Daten

In sicherheitspharmakologischen Prüfungen (modifizierter Irwin-Test und Ganzkörper-Plethysmographie an wachen Ratten) und kardiovaskulären Untersuchungen (Blutdruck, Herzfrequenz, EKG) im Rahmen von mehreren oralen toxikologischen Studien mit wiederholten täglichen Gaben von Dosierungen bis 300 mg/kg (Äquivalent an freier Base) über einen Zeitraum bis zu 52 Wochen ergaben sich keine Hinweise auf relevante Veränderungen der Funktionen des Zentralnervensystems, des Herzkreislaufsystems und des Atmungssystems.

Umfassende In-vitro- [Ames-Test, Maus-Lymphoma-Test, Chromosomenaberrations-Test] und In-vivo-Studien [Mikrokern-Test im Knochenmark von Ratten nach oraler Gabe von bis zu 2000 mg/kg (Äquivalent an freier Base)] ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potenzial.

Chronische toxikologische Studien mit wiederholter täglicher oraler Gabe an Ratten und Mäusen zeigten kein neoplastisches Potenzial von Dabigatran bis zu einer Höchstdosis von 200 mg/kg (Äquivalent an freier Base; entsprechen dem 3.6- bis 6-fachen der systemischen Exposition bei Patienten).

Bei 70 mg/kg (entsprechend dem 3-Fachen der Plasmaexposition bei Patienten) wurde eine Wirkung auf die weibliche Fertilität in Form einer Abnahme der Implantationen und eines Anstiegs der Präimplantationsverluste beobachtet. Bei Gabe maternal toxischer Dosen (entsprechend dem 9-12-Fachen der Plasmaexposition bei Patienten) an Ratten gingen die Verminderung des Körpergewichts und der Lebensfähigkeit der Feten mit verzögerter oder irregulärer Ossifikation einher. In der Prä-/Postnatalstudie wurde bei maternal toxischen Dosen (entsprechend einer 4fach höheren Plasmaexposition, als sie bei Patienten zu beobachten ist) eine Zunahme der fetalen Mortalität festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit/Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Blister:

Vor Feuchtigkeit geschützt in der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Die Kapseln dürfen nicht in Tablettenboxen oder Medikamentenschieber gefüllt werden, ausser wenn die Kapseln in der Originalverpackung verbleiben können.

Hinweise für die Handhabung

Bitte bei der Entnahme einer Kapsel aus dem Blister die folgenden Hinweise beachten:

  • Einen einzelnen Blister entlang der Perforationslinie von der Blisterkarte abreissen.
  • Trägerfolie abziehen und die Kapsel entnehmen.
  • Die Kapsel nicht durch die Blisterfolie drücken.

Zulassungsnummer

61385 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, 4002 Basel.

Stand der Information

Mai 2016.

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