Puri Nethol Tabl 50 Mg 25 Stk

Puri Nethol Tabl 50 Mg 25 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: 6-Mercaptopurinum.

Hilfsstoffe: Lactosum, Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 50 mg (mit Zierbruchrille).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Puri-Nethol ist indiziert für die Behandlung akuter lymphatischer und myeloischer Leukämien in Kombination mit anderen Zytostatika (Induktions- und Erhaltungstherapie).

Puri-Nethol kann auch bei der chronischen myeloischen Leukämie verwendet werden.

Dosierung/Anwendung

Puri-Nethol sollte mit reichlich Flüssigkeit eingenommen werden. Die Einnahme von Puri-Nethol muss mindestens 1 Stunde vor oder mindestens 3 Stunden nach einer Mahlzeit oder dem Trinken von Milch erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).

Übliche Dosierung bei Kindern/Jugendlichen und Erwachsenen

Im Allgemeinen wird Puri-Nethol in einer Tagesdosis von 2,5 mg/kg Körpergewicht oder 50–75 mg/m² Körperoberfläche verabreicht, in der Regel in einer Gabe.

Nur bei Kindern mit 20 kg oder 40 kg Körpergewicht ist mit der 50 mg-Tablette eine exakte Dosierung möglich. In allen anderen Fällen ist hierfür eine spezielle Herstellung erforderlich.

Bei Kindern mit Gewicht über der 75% Perzentile ist bei Dosierung nach m² Körperoberfläche die verabreichte Dosis eventuell zu hoch. Die Therapie sollte hier engmaschig überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Die Dosis und die Anwendungsdauer richten sich nach dem jeweiligen Schema der Kombinationstherapie; Einzelheiten sind der Literatur zu entnehmen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten: Eine Überwachung der Nieren- und Leberfunktion ist bei diesen Patienten ratsam und im Falle einer Funktionsstörung sollte eine Reduktion der Puri-Nethol-Dosis vorgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Niereninsuffizienz: Es wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosis zu beginnen und die Dosis vorsichtig zu steigern (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberinsuffizienz: Es wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosis zu beginnen und die Dosis vorsichtig zu steigern (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) Mangel: Bei Patienten mit homozygoten TPMT Mangel besteht ein hohes Risiko für schwere unerwünschte Wirkungen unter Behandlung mit 6-Mercaptopurin. Eine Behandlung sollte mit Vorsicht erfolgen, evtl. mit reduzierter Dosis (die optimale Anfangsdosis wurde nicht ermittelt), und diese Patienten sind sorgfältig auf Nebenwirkungen zu überwachen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber 6-Mercaptopurin oder Azathiopurin (Prodrug von 6-Mercaptopurin) oder einen der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Puri-Nethol ist ein Zytostatikum und sollte nur von Ärzten mit Erfahrung im Umgang mit solchen Substanzen angewendet werden.

Die Behandlung mit 6-Mercaptopurin verursacht eine Knochenmarkdepression. Während der Remissionsinduktion sollte täglich ein Blutbild und 2× wöchentlich ein Differentialblutbild gemacht werden. Während der Erhaltungstherapie sollte eine sorgfältige Überwachung der hämatologischen Parameter stattfinden.

Da die Leukozyten und Thrombozyten auch nach der Therapie weiter fallen können, sollte die Behandlung beim ersten Zeichen eines abnormen Abfalls sofort unterbrochen werden. Die Knochenmarksuppression ist reversibel, wenn Puri-Nethol frühzeitig genug abgesetzt wird.

Es gibt Patienten mit einem angeborenen Mangel des Enzyms Thiopurin-Methyltransferase (TPMT), die ungewöhnlich sensibel auf die myelosuppressive Wirkung von 6-Mercaptopurin reagieren. Diese neigen dazu, nach Beginn der Behandlung mit Puri-Nethol eine schnell voranschreitende Myelosuppression zu entwickeln (siehe «Pharmakokinetik/Metabolismus» und «Dosierung/Anwendung»). Dieser Effekt kann sich bei gleichzeitiger Gabe von Medikamenten, welche die TPMT hemmen (wie z.B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin), verstärken (siehe «Interaktionen»).

Zwar werden von einigen Labors Tests zur Bestimmung der TPMT-Aktivität angeboten, doch wurde bisher kein Nachweis erbracht, dass diese Tests alle Patienten mit einem Risiko von schweren Toxizitätserscheinungen erkennen können. Daher ist eine engmaschige Überwachung der Blutwerte auch weiterhin erforderlich.

Die Anwendung von Puri-Nethol bei Patienten mit Mangel an Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom) ist angesichts des abnormen Stoffwechsels bei diesen Patienten nicht zu empfehlen.

Da der Xanthinoxidasehemmer Allopurinol den Metabolismus von 6-Mercaptopurin herabsetzt, sollte eine gleichzeitige Verabreichung von Allopurinol und 6-Mercaptopurin nur mit Vorsicht erfolgen. Es sollte ein Viertel der üblichen Puri-Nethol-Dosis gegeben werden (siehe «Interaktionen»).

Ribavirin hemmt die Inosinmonophosphatdehydrogenase und beeinträchtigt daher den Metabolismus von 6-Mercaptopurin. Unter Komedikation von Puri-Nethol mit Ribavirin wurde schwere Myelosuppression berichtet. Die gleichzeitige Verabreichung wird nicht empfohlen.

6-Mercaptopurin wirkt bei Mensch und Tier hepatotoxisch. Die histologischen Befunde beim Menschen zeigen Lebernekrosen und Cholestase. Die Häufigkeit der Hepatotoxizität schwankt beträchtlich und kann bei jeder Dosis auftreten, ist aber vor allem dann erhöht, wenn die empfohlene Tagesdosis von 2,5 mg/kg Körpergewicht oder 75 mg/m² Körperoberfläche überschritten wird. Die Überwachung der Leberwerte kann eine frühzeitige Entdeckung der Hepatotoxizität ermöglichen. Diese ist in der Regel reversibel, wenn die Behandlung mit 6-Mercaptopurin früh genug abgebrochen wird, doch ist es auch schon zu letalen Leberschädigungen gekommen. Es sollten während der Behandlung wöchentlich die Leberwerte bestimmt werden. Eine häufigere Kontrolle kann angezeigt sein bei vorbestehendem Leberschaden oder bei Kombination mit anderen potentiell lebertoxischen Mitteln. Der Patient sollte angewiesen werden, beim Auftreten eines Ikterus die Therapie sofort zu unterbrechen und den Arzt aufzusuchen.

Während der Induktionstherapie mit raschem Zellzerfall sollte die Harnsäure in Blut und Urin kontrolliert werden, da eine Hyperurikämie und/oder eine Hyperurikosurie mit dem Risiko einer Harnsäure-Nephropathie auftreten kann (siehe oben bei Allopurinol und «Interaktionen/Allopurinol»).

In der Regel besteht zwischen 6-Mercaptopurin und 6-Thioguanin eine Kreuzresistenz.

Während einer Therapie mit Puri-Nethol durchgeführte Impfungen können auf Grund der Immunsuppression wirkungslos sein. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden wegen der Gefahr einer Infektion nicht empfohlen.

Infektionen mit einem Varicella zoster-Virus (VZV, Windpocken und Herpes zoster) können bei Verabreichung von Substanzen mit immunsuppresiver Wirkung einen schwerwiegenden Verlauf nehmen. Bezüglich Prophylaxe/Behandlung siehe entsprechende gängige Empfehlungen.

Die Auswirkungen von Puri-Nethol auf die menschliche Fertilität ist weitgehend unbekannt, doch gibt es Berichte über erfolgreiche Zeugungs- beziehungsweise Gebärfähigkeit nach Behandlung mit Puri-Nethol während der Kindheit und Jugend. Eine vorübergehende schwere Oligospermie wurde bei einem jungen Mann beobachtet, der zur Behandlung einer akuten Leukämie 150 mg/Tag 6-Mercaptopurin in Kombination mit 80 mg/Tag Prednison erhielt. Zwei Jahre nach Beendigung der Chemotherapie hatte sich die Spermienzahl normalisiert und der Patient wurde Vater eines normalen Kindes.

Es liegen Berichte über Geburtsfehler und Spontanaborte bei väterlicher Einnahme von 6-Mercaptopurin vor.

Bei 2 Patienten, die wegen nicht-neoplastischer Erkrankungen mit Mercaptopurin in Kombination mit anderen Arzneimitteln behandelt wurden, trat eine akute nicht-lymphatische Leukämie auf. Es liegt ein Bericht über einen Patienten mit einer Pyoderma gangraenosum vor, der später nach einer Mercaptopurin-Behandlung eine akute nicht-lymphatische Leukämie entwickelte. Unklar blieb, ob die Leukämie nicht Teil des natürlichen Krankheitsverlaufes des Patienten war oder ob Mercaptopurin eine ursächliche Rolle bei der Auslösung spielte.

Ein Patient mit Morbus Hodgkin, der mit Mercaptopurin sowie mit zahlreichen weiteren zytotoxischen Arzneimitteln behandelt wurde, entwickelte eine akute myeloische Leukämie. Eine Patientin mit Myasthenia gravis entwickelte 12½ Jahre nach der Therapie mit Mercaptopurin eine chronische myeloische Leukämie (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Bei Patienten mit entzündlichen Darmkrankheiten wurde bei der Anwendung von Mercaptopurin in Kombination mit TNF-Inhibitoren von hepatosplenischen T-Zell-Lymphomen berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Meldungen über hepatosplenische gamma/delta T-Zell Lymphome bei gleichzeitiger Verabreichung von 6-Mercaptopurin und anti-TNF Medikamenten bei entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) liegen vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Impfungen mit Lebendimpfstoffen sind bei Personen mit eingeschränktem Immunsystem nicht zu empfehlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wirkung gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf 6-Mercaptopurin

Allopurin: Xanthinoxidasehemmer wie Allopurinol hemmen den Abbau von 6-Mercaptopurin. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Allopurinol und 6-Mercaptopurin muss die Dosis von 6-Mercaptopurin auf ein Viertel (25%) reduziert werden.

Aminosalicylate (wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin) hemmen in vitro die Thiopurin-Methyltransferase (TPMT). Diese Präparate sollten daher nur mit Vorsicht als Begleitmedikation zur Behandlung mit Puri-Nethol verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ribavirin: Durch Hemmung der Inosinmonophosphatdehydrogenase kommt es zu einer geringeren Produktion der aktiven Metabolite (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Kombination mit Methotrexat 20 mg/m² p.o. ist eine um 31% erhöhte AUC von 6-Mercaptopurin beobachtet worden, bei Methotrexat 2 g/m² i.v. 69% und bei Methotrexat 5 g/m² i.v. 93%. Eine Kombination mit hohen Methotrexatdosen kann nicht empfohlen werden.

Bei Einnahme von Salicylaten, Sulfonamiden und Sedativa (wie z.B: Benzodiazepinen und Benzodiazepinanaloga) wurde eine verzögerte Myelodepression beobachtet.

Wirkung von 6-Mercaptopurin auf andere Arzneimittel

Es wurde eine Hemmung des Antikoagulationseffekts von Warfarin und Acenocoumarol bei gleichzeitiger Verabreichung von Puri-Nethol berichtet. Die INR sollte bei Beginn und Absetzen der Therapie mit 6-Mercaptopurin über 2 Wochen kontrolliert werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Während einer Behandlung mit Mercaptopurin sollten Frauen eine Schwangerschaft vermeiden. Männer sollten während und bis 6 Monate nach der Behandlung keine Kinder zeugen. Bei Kinderwunsch nach der Zytostatikatherapie wird eine genetische Beratung empfohlen.

Die Behandlung mit Mercaptopurin während der Schwangerschaft sollte möglichst unterbleiben, besonders während des 1. Trimenons. Über Fehlgeburten und Frühgeburten wurde nach maternaler Exposition berichtet. Es wurde über mannigfaltige kongenitale Abnormalitäten nach maternaler Behandlung mit Mercaptopurin in Kombination mit anderen Chemotherapien berichtet.

Die Entscheidung über einen eventuellen Schwangerschaftsabbruch oder eine Therapieunterbrechung sollte in jedem Einzelfall nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens für die behandelte Mutter und des Risikos für das ungeborene Kind getroffen werden (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Des Weiteren wurde auch nach paternaler Exposition über kongenitale Abnormalitäten und Fehlgeburten berichtet.

Mercaptopurin wurde in der Muttermilch von nierentransplantierten Patientinnen nachgewiesen, die zur Immunsuppression Azathioprin, ein Prodrug des Mercaptopurins, erhalten hatten. Deshalb darf während der Behandlung mit Mercaptopurin nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten über mögliche Auswirkungen von 6-Mercaptopurin auf die Fahrtüchtigkeit oder die Tauglichkeit zur Bedienung von Maschinen vor. Aufgrund unerwünschter Wirkungen wie Übelkeit und Erbrechen ist aber Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Hauptnebenwirkung von Mercaptopurin besteht in der Knochenmarkdepression.

Neoplasmen, gutartige und bösartige (einschliesslich Zysten und Polypen)

Sehr selten: Sekundäre Leukämie und Myelodysplasie, hepatosplenische gamma/delta T-Zell Lymphome bei gleichzeitiger Verabreichung von 6-Mercaptopurin und anti-TNF Medikamenten bei entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) (nicht-zugelassene Indikation).

Infektionen

Pneumonie, Herpes zoster.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Leukopenie, Granulozytopenie Grad 3, Thrombozytopenie, Anämie, Blutungsneigung.

Störungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen mit Arthralgie, Hautausschlag, medikamentös bedingtes Fieber.

Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen mit Ödem im Gesichtsbereich.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Anorexie.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Pankreatitis (bei einer nicht zugelassenen Indikation).

Selten: Stomatitis Grad 3, Pankreatitis (bei den zugelassenen Indikationen).

Sehr selten: Intestinale Ulzerationen.

Funktionsstörung der Leber und der Galle

Häufig: Cholestase, Lebertoxizität.

Selten: Leberzellnekrose.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Haarausfall.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Sehr selten: Vorübergehende Oligospermie.

Überdosierung

Gastrointestinale Wirkungen, darunter Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Anorexie, können mögliche frühe Symptome einer Überdosierung sein. 6-Mercaptopurin ist vor allem für das Knochenmark toxisch und führt zu einer Myelosuppression. Diese ist bei chronischer Überdosierung verstärkt. Leberfunktionsstörungen und Gastroenteritis können ebenfalls auftreten. Das Risiko einer Überdosierung ist erhöht bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol (siehe «Interaktionen»).

Da es kein bekanntes Antidot gibt, ist das Blutbild entsprechend häufig zu kontrollieren und es sind, wenn nötig, unterstützende Massnahmen zu treffen, eventuell auch Bluttransfusionen durchzuführen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01BB02

6-Mercaptopurin ist ein Analogon der Purinbasen Adenin und Hypoxanthin und wirkt intrazellulär als zytotoxischer Antimetabolit.

6-Mercaptopurin kompetitiert mit Hypoxanthin und Guanin um das Enzym Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase, welches die Umwandlung von 6-Mercaptopurin in Thioinosinsäure (TIMP) katalysiert. Letztere inhibiert die Umwandlung von Inosinsäure (IMP) zu Xanthinsäure (XMP) und AMP. Aus Thioinosinsäure entsteht ferner über das Enzym Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) der Metabolit Methylthioinosinsäure (MTIMP). Sowohl Thioinosinsäure wie auch Methylthioinosinsäure hemmen die de-novo-Purinsynthese. Thioinosinsäure wird auch in zytotoxisch aktive 6-Thioguanin-Nukleotide umgewandelt. Methylthioinosinsäure wird in S-methylierte Nukleotide umgebaut, welche zytotoxisch sind. Die zytotoxische Wirkung korreliert mit der Konzentration der 6-Thioguanin-Nukleotide in den Erythrozyten, nicht mit der Plasmakonzentration von 6-Mercaptopurin.

Es besteht ein TPMT-Polymorphismus (Allele TPMT*2, TPMT*3A und TPMT*3C). Ein homozygoter Mangel (0,3% der weissen Bevölkerung) führt zu geringer bis nicht messbarer Enzymaktivität. Ein heterozygoter Mangel (10% der weissen Bevölkerung) führt zu geringer bis mittlerer Enzymaktivität. Neben der Bestimmung des TMPT Genotyps kann auch der Phänotyp über Bestimmung der Nukleotidmetabolite oder der TMPT Aktivität in den Erythrozyten erfasst werden.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von 6-Mercaptopurin wurde bei pädiatrischen Patienten untersucht.

Absorption

Die Bioverfügbarkeit von peroral verabreichtem 6-Mercaptopurin weist eine beträchtliche interindividuelle Variabilität auf und beträgt im Mittel 16% (Range 5–37%). Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 0,5 bis 4 Stunden, im Mittel nach 2,2 Stunden erreicht. Bei gleichzeitiger Einnahme mit einer Mahlzeit ist die Bioverfügbarkeit um 30% reduziert.

Distribution

Die Proteinbindung beträgt 19%. Diese wird jedoch nur bei hohen 6-Mercaptopurin-Konzentrationen nach i.v. Verabreichung erreicht. Das Verteilungsvolumen beträgt 0,9 l/kg. Es findet in geringem Umfang ein Übertritt von 6-Mercaptopurin in den Liquor statt.

Metabolismus

Intrazellulär wird 6-Mercaptopurin einerseits in mehreren Schritten in zytotoxisch aktive 6-Thioguanin-Nukleotide umgewandelt. Andererseits erfolgt eine Methylierung von 6-Mercaptopurin durch das Enzym Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) und die Bildung von S-methylierten Nukleotiden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Xanthinoxidase spielt beim Abbau von 6-Mercaptopurin die Hauptrolle, wobei die inaktive 6-Thioharnsäure gebildet wird. Ein erheblicher Anteil des 6-Mercaptopurins wird bereits bei der ersten Passage durch die Leber metabolisiert (First-Pass Effekt).

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 0,9 Stunden. Die Halbwertszeiten der aktiven Metaboliten sind länger. Die Gesamtclearance beträgt 719 ± 610 ml/min/m².

Nach i.v.-Gabe, werden 20% der Dosis unverändert mit dem Harn ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Untersuchungen zu Pharmakokinetik bei Leber- und Niereninsuffizienz liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Mutagenität und Karzinogenität

Puri-Nethol wirkt, wie andere Antimetabolite, beim Menschen potentiell mutagen. Es wird über Chromosomenschäden bei der Maus und Ratte sowie beim Menschen berichtet.

Da 6-Mercaptopurin auf die zelluläre Desoxyribonukleinsäure (DNS) wirkt, ist das Präparat als potentiell karzinogen anzusehen. Fälle von akuter myeloischer Leukämie sind nach Therapie mit 6-Mercaptopurin beschrieben.

Teratogenität

Für 6-Mercaptopurin sind bei Ratten, Mäusen, Hamstern und Kaninchen bei für das Muttertier nicht toxischen Dosen letale Wirkungen auf den Embryo und Teratogenität gezeigt worden. Die embryotoxische Wirkung ist dosisabhängig.

Sonstige Hinweise

Die Tabletten sollen nicht geteilt oder zerstossen werden. Bei der Handhabung sollten möglichst Einmalhandschuhe verwendet respektive unmittelbar nach dem Kontakt mit den Tabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Tablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.

Haltbarkeit

Das Präparat darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C), vor Licht und Feuchtigkeit geschützt aufbewahren.

Zulassungsnummer

21713 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Stand der Information

Juli 2011.

Verwendung dieser Informationen

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