Atorvastatin Helvepharm Filmtabl 10 Mg 100 Stk

Atorvastatin Helvepharm Filmtabl 10 Mg 100 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Atorvastatinum ut Calcii Atorvastatinum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 10 mg, 20 mg, 40 mg resp. 80 mg Atorvastatin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Reduktion erhöhter Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin-, Apolipoprotein-B- und Triglyceridspiegel bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie, Mischformen der Hyperlipidämie und bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie, zusätzlich zur Diät, wenn diese und andere nicht-pharmakologische Massnahmen keine ausreichende Wirkung erbringen.

Reduktion erhöhter Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinspiegel bei Patienten mit familiärer, homozygoter Hypercholesterinämie als ergänzende Therapie zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (z.B. LDL-Apherese), oder als Monotherapie, falls andere Therapiemassnahmen nicht zur Verfügung stehen.

Zur Prävention von kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten, deren Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis als hoch eingestuft wird, zusätzlich zur Behandlung weiterer Risikofaktoren (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Der Patient sollte vor der Gabe von Atorvastatin auf eine Diät zur Senkung von Cholesterin eingestellt werden und diese Diät während der Behandlung mit Atorvastatin fortsetzen.

Übliche Dosierung

Die übliche Anfangsdosis beträgt 10 mg Atorvastatin 1× täglich. Die Dosierung sollte individuell zur Einstellung normaler Lipidwerte, dem Ziel der Therapie, sowie gemäss dem Ansprechen des Patienten erfolgen. Falls erforderlich sollte die Dosierung in Intervallen von 4 Wochen oder mehr angepasst werden. Die maximale Tagesdosis beträgt 1× täglich 80 mg.

Die Gabe kann zu jeder Tageszeit unabhängig von Mahlzeiten erfolgen.

Primäre Hypercholesterinämie und Mischformen der Hyperlipidämie

In der überwiegenden Anzahl sprechen die Patienten auf 1× täglich 10 mg Atorvastatin gut an. Eine deutliche Wirkung ist innerhalb von 2 Wochen erkennbar. Im Allgemeinen tritt die Maximalwirkung bereits nach 4 Wochen auf und wird während chronischer Therapie beibehalten.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Erwachsene: Die empfohlene Dosierung beträgt 10-80 mg täglich. In einer Studie bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie sprachen die meisten Patienten bei einer Dosis von 80 mg Atorvastatin mit einer Reduktion des LDL-Cholesterins um mehr als 15% (18-45%) an.

Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen

In den Studien zur Primärprävention betrug die untersuchte Dosierung 1× täglich 10 mg.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Niereninsuffizienz beeinflusst weder die Plasmakonzentrationen noch die Wirkungen von Atorvastatin auf die Lipide. Eine Dosisanpassung ist deshalb nicht erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Einfluss auf die Muskulatur»).

Dosierung bei älteren Patienten

Es liegen ausreichende Therapieerfahrungen an Erwachsenen im Alter von 70 oder mehr Jahren mit Dosierungen von bis zu 80 mg Atorvastatin pro Tag vor. Wirksamkeit und Verträglichkeit für die empfohlenen Dosierungen sind deshalb bei älteren Patienten ähnlich wie in der Gesamtpopulation.

Anwendung in Kombination mit anderen Arzneimitteln

Die Kombination von Atorvastatin mit verschiedenen Arzneimitteln (z.B. Ciclosporin, Clarithromycin, Itraconazol und verschiedene Protease-Inhibitoren) erhöht das Risiko für die Entstehung einer Myopathie. Deswegen gilt es, verschiedene Dosierungsempfehlungen zu beachten. Diese sind in den Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Einfluss auf die Muskulatur» sowie «Interaktionen» aufgeführt. Pharmakokinetische Wechselwirkungen bei Kombination von Atorvastatin mit verschiedenen Arzneimitteln finden sich in der Rubrik «Pharmakokinetik».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder unklarer dauerhafter Erhöhung von Serum-Transaminasen auf mehr als das 3-fache des Normalwertes, Cholestase und Myopathien.

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Einfluss auf die Leber

Leberfunktionstests AST(GOT), ALT(GPT) sollten vor Behandlungsbeginn und danach in periodischen Abständen durchgeführt werden. Bei Patienten, die während der Behandlung Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung aufweisen, sollte ein Leberfunktionstest durchgeführt werden. Patienten, bei denen sich ein Transaminasenanstieg entwickelt, sollten bis zum Abklingen dieser Abnormität beobachtet werden. Falls die Erhöhung von ALT(GPT) oder AST(GOT) auf mehr als das 3-fache des Normalwertes fortdauert, empfiehlt sich eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie mit Atorvastatin.

Wie unter anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern sind auch mit Atorvastatin mässig erhöhte Serum-Transaminasewerte beobachtet worden. Diese Veränderungen traten kurz nach Therapiebeginn auf, waren dosisabhängig und oft vorübergehend, waren nicht von Symptomen begleitet und erforderten keinen Behandlungsabbruch. Im Rahmen von klinischen Studien kam es bei weniger als 1% der Patienten zu deutlichen (mehr als das 3-fache des oberen Normalwertes) persistierenden Enzymanstiegen. In klinischen Studien betrugen die Häufigkeiten dieser Vorkommnisse 0.2%, 0.2%, 0.6% und 2.3% für die jeweiligen Atorvastatin-Dosierungen von 10 mg, 20 mg, 40 mg und 80 mg. Die Erhöhungen waren im Allgemeinen nicht mit Gelbsucht oder anderen klinischen Symptomen begleitet. Nach Dosisreduktion, Unterbruch oder Absetzen des Arzneimittels kam es zu einem Absinken der Transaminasen auf Werte vor Behandlungsbeginn.

Mit Vorsicht sollte Atorvastatin bei Patienten angewendet werden, die beträchtliche Mengen Alkohol konsumieren und/oder bei denen bereits eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte bekannt ist.

Schlaganfallprävention durch aggressive Reduktion des Cholesterinspiegels (SPARCL)

In einer Post-hoc-Analyse der Schlaganfallsubtypen bei Patienten ohne koronare Herzkrankheit (KHK), die kurz zuvor einen Schlaganfall oder eine transient ischämische Attacke (TIA) erlitten hatten, fand man bei Patienten, die eine Therapie mit Atorvastatin 80 mg begonnen hatten, eine höhere Inzidenz eines hämorrhagischen Insults als bei Placebo-Patienten. Das erhöhte Risiko wurde insbesondere bei Patienten beobachtet, die bereits vor ihrer Aufnahme in die Studie einen hämorrhagischen oder lakunären Insult erlitten hatten. Bei Patienten mit vorangegangenem hämorrhagischen oder lakunären Insult ist das Nutzen-Risiko Verhältnis einer Behandlung mit Atorvastatin 80 mg unsicher. Daher sollte das potenzielle Risiko eines hämorrhagischen Insults vor Behandlungsbeginn sorgfältig abgeklärt werden.

Auge

Ohne jegliche Arzneimitteltherapie muss mit der Zeit, als Folge des Alterungsprozesses, eine erhöhte Prävalenz von Linsentrübungen erwartet werden. Klinische Daten geben keinen Hinweis auf eine nachteilige Wirkung von Atorvastatin auf die Linse des menschlichen Auges.

Einfluss auf die Muskulatur

Die Einnahme von Atorvastatin kann (wie die Einnahme anderer HMG-CoA-Reduktasehemmer) das Risiko für die Entstehung einer Myalgie, Myositis oder Myopathie erhöhen. Es wurden seltene Fälle von Rhabdomyolyse einschliesslich akutem Nierenversagen in Folge Myoglobinurie beschrieben. Eine vorgängig eingeschränkte Nierenfunktion scheint ein Risikofaktor für die Entstehung einer Rhabdomyolyse zu sein. Deswegen bedürfen diese Patienten eines besonders sorgfältigen klinischen Monitorings.

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathie; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.

Die Patienten sollten instruiert werden, sich bei Auftreten muskulärer Beschwerden unmittelbar zu melden, besonders wenn diese Beschwerden von Fieber und/oder Abgeschlagenheit begleitet werden. Die Behandlung mit Atorvastatin sollte unverzüglich beendet werden, wenn signifikant erhöhte Creatinphosphokinase-Werte (CPK) festgestellt werden oder eine Myopathie diagnostiziert wird bzw. der Verdacht darauf besteht.

Die Dosierungsempfehlungen zur Kombination von Atorvastatin mit verschiedenen Arzneimitteln, für welche ein erhöhtes Risiko für die Entstehung einer Myopathie besteht, sind in Tabelle 1 aufgeführt. Weitere Informationen sind in den Rubriken «Interaktionen» sowie «Pharmakokinetik» zu finden.

Besondere Aufmerksamkeit ist bei Anwendung von Atorvastatin in Kombination mit den folgenden Arzneimitteln angebracht:

  • Ciclosporin,
  • Gemfibrozil und andere Fibrate,
  • Erythromycin/Clarithromycin,
  • Colchicin,
  • Telaprevir, Boceprevir,
  • (Kombinationen von) HIV-Protease-Inhibitoren einschliesslich Saquinavir/Ritonavir, Lopinavir/Ritonavir, Tipranavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir, Nelfinavir, Fosamprenavir/Ritonavir,
  • Niacin,
  • Itraconazol und andere Antimykotika des Azol-Typs.

Vor Kombination dieser Substanzen mit Atorvastatin empfiehlt sich eine sorgfältige Abwägung des Nutzens gegen das Risiko. Die Dosierungsempfehlungen (siehe Tabelle 1 und «Interaktionen») sind zu beachten. Eine besonders strenge klinische Überwachung der Patienten ist erforderlich. Eine möglichst tiefe Start- und Erhaltungsdosis soll, falls zutreffend, gewählt werden. Periodische Überprüfungen der CPK können angewendet werden, bieten jedoch keine Sicherheit für das Vermeiden schwerer Myopathien.

Tabelle 1: Wichtige Atorvastatin-interagierende Substanzen und Anwendungsempfehlungen

Interagierende Substanzen

Anwendungsempfehlungen

Ciclosporin,

Gemfibrozil,

HIV-Protease-Inhibitoren (Tipranavir plus Ritonavir),

Hepatitis-C-Protease-Inhibitor (Telaprevir)

Atorvastatin vermeiden

HIV-Protease-Inhibitor (Lopinavir plus Ritonavir),

Fibrate (ausser Gemfibrozil),

Colchicin,

Niacin,

Antimykotika des Azol-Typs.

Mit Vorsicht anwenden und niedrigste notwendige Dosis verwenden

Clarithromycin,

Itraconazol,

HIV-Protease-Inhibitoren (Saquinavir plus Ritonavir*, Darunavir plus Ritonavir, Fosamprenavir, Fosamprenavir plus Ritonavir)

Nicht mehr als 20 mg Atorvastatin täglich verwenden

HIV-Protease-Inhibitor (Nelfinavir),

Hepatitis-C-Protease-Inhibitor (Boceprevir)

Nicht mehr als 40 mg Atorvastatin täglich verwenden

* Mit Vorsicht und mit der niedrigsten notwendigen Dosis anwenden​

HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), inkl. Atorvastatin Helvepharm dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden.

Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Interaktionen»).

Die Behandlung mit Atorvastatin Helvepharm ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden.

In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin Helvepharm und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5.6 bis 6.9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.​

Creatinphosphokinase-Bestimmung

Creatinphosphokinase (CPK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen möglichen Ursachen eines CPK-Anstieges gemessen werden, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Falls die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes), sollten zur Überprüfung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Bestimmungen durchgeführt werden.​

Untersuchung vor Behandlungsbeginn

Statine sollten mit Vorsicht bei Patienten verschrieben werden, bei denen prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen. Messungen der Creatinphosphokinase vor einem Behandlungsbeginn mit Statinen sollten beim Vorliegen der folgenden Situationen vorgenommen werden:

  • Beeinträchtigung der Nierenfunktion,
  • Hypothyreose,
  • erbliche Myopathien in der Eigen- oder Familienanamnese,
  • muskulär-toxische Komplikationen im Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder Fibrates in der Anamnese,
  • Alkoholmissbrauch,
  • ältere Patienten (>70 Jahre). Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen.

In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiken-Analyse erforderlich und es sollte eine klinische Überwachung erfolgen. Wenn die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes) erhöht sind, sollte eine Therapie nicht begonnen werden.​

Überwachung während der Therapie

Falls ein Patient während der Behandlung mit Statinen unter Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen leidet, sollte der CPK-Spiegel gemessen werden. Falls der Blutspiegel signifikant erhöht ist (über das 5-fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Falls die muskulären Symptome schwer sind und täglich Unannehmlichkeiten darstellen, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden, auch wenn die CPK-Spiegel unter dem 5-fachen des oberen Normwerts liegen.

Eine Neubehandlung mit dem Statin oder einem alternativen Statin bei tiefster Dosierung und engmaschiger Überwachung kann in Betracht gezogen werden, wenn die Symptome verschwinden und sich der CPK-Spiegel wieder normalisiert hat.​

Interaktionen

Das Risiko einer Myopathie während der Therapie mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin und anderen Immunsuppressiva, Fibraten, Nikotinsäure (Niacin), Cytochrom P450 3A4 Inhibitoren oder Antimykotika vom Azol-Typ (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Einfluss auf die Muskulatur» und «Pharmakokinetik»).

Cytochrom P450 3A4 Inhibitoren: Atorvastatin wird durch das CYP450 3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin mit CYP3A4 Inhibitoren kann zu einer erhöhten Atorvastatin-Plasmakonzentration führen. Das Ausmass von Interaktion und Potenzierung der Wirkung ist abhängig von der Variabilität des Effektes auf das CYP3A4.

  • Transporter-Inhibitoren: Atorvastatin und seine Metaboliten sind Substrate des OATP1B1-Transporters. Hemmer des OATP1B1 (z.B. Ciclosporin) können die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von 10 mg Atorvastatin und 5.2 mg/kg/Tag Ciclosporin führte zu einer signifikanten Erhöhung der Atorvastatin-Exposition (AUC, siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Ciclosporin soll vermieden werden.
  • Erythromycin/Clarithromycin: Bei gesunden Personen führte die gleichzeitige Einnahme von Erythromycin 500 mg 4× täglich zu erhöhten Atorvastatin-Plasmaspiegeln. Die Atorvastatin AUC war nach gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin 80 mg und Clarithromycin 500 mg 2× täglich signifikant erhöht (siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»). Bei Patienten, die diese Kombination erhalten, soll die tägliche Dosis von Atorvastatin 20 mg nicht überschreiten und mit Vorsicht angewendet werden.
  • Protease-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin 10-40 mg und (Kombinationen von) HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir), oder mit dem Hepatitis-C-Protease-Inhibitor Telaprevir war mit einer signifikanten Erhöhung der Atorvastatin-Plasmakonzentration verbunden (siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»). Deshalb sollte bei Patienten, die mit der Kombination der HIV-Protease-Inhibitoren Tipranavir/Ritonavir oder dem Hepatitis-C-Protease-Inhibitor Telaprevir behandelt werden, die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin vermieden werden. Patienten, welche die Kombination der HIV-Protease-Inhibitoren Lopinavir/Ritonavir einnehmen, sollten mit Vorsicht und der niedrigsten notwendigen Dosis Atorvastatin behandelt werden. Bei Patienten, welche die Kombinationen der HIV-Protease-Inhibitoren Saquinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir oder Fosamprenavir/Ritonavir erhalten, sollte die tägliche Dosis von Atorvastatin 20 mg nicht überschreiten und mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten, welche den HIV-Protease-Inhibitor Nelfinavir oder den Hepatitis-C-Inhibitor Boceprevir erhalten, sollte die tägliche Dosis von Atorvastatin 40 mg nicht überschreiten. Diese Patienten sollen engmaschig überwacht werden.
  • Cimetidin: In einer Interaktionsstudie mit Cimetidin und Atorvastatin wurde keine klinisch signifikante Wechselwirkung beobachtet.
  • Diltiazem: Bei gleichzeitiger Verabreichung von einer einmaligen Dosierung von Atorvastatin (40 mg) und Diltiazem (240 mg täglich im Steady state) wurden höhere Atorvastatin-AUC aber nicht -Cmax beobachtet (siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»).
  • Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin (40 mg) und Itraconazol (200 mg) war mit einer signifikanten Erhöhung der AUC, Cmax und t½ von Atorvastatin verbunden (siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»). Bei Patienten, die diese Kombination erhalten, soll die tägliche Dosis von Atorvastatin 20 mg nicht überschreiten und mit Vorsicht angewendet werden.
  • Grapefruitsaft: Grapefruitsaft enthält eine oder mehrere Komponenten, die CYP3A4 hemmen, und kann die Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen, speziell bei übermässigem Konsum (>1.2 l täglich) (siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»).

Demgemäss ist Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Einnahme von Inhibitoren von CYP3A4 (Makrolidantibiotika einschliesslich Erythromycin und Clarithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Protease-Inhibitoren, Diltiazem und Ciclosporin). Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Einfluss auf die Muskulatur».

Cytochrom P450 3A4 Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin mit CYP3A4 Induktoren (z.B. Efavirenz, Rifampicin) kann zu unterschiedlich starker Senkung der Plasmakonzentration von Atorvastatin führen. Infolge des dualen Interaktionsmechanismus von Rifampicin (CYP3A4 Induktion und Hemmung des Hepatozyten Aufnahme Transporters OATP1B1), ist die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine verzögerte Einnahme von Atorvastatin nach der Rifampicin-Verabreichung mit einer signifikanten Reduktion der Atorvastatin-Plasmaspiegel in Verbindung gebracht worden ist (siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»).

Digoxin: Die gleichzeitige Einnahme von Mehrfach-Dosierungen von Atorvastatin und Digoxin führten zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Digoxin im Steady-State um ca. 20% (siehe Tabelle 3, «Pharmakokinetik»). Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten deshalb entsprechend überwacht werden.

Gemfibrozil/Fibrate: Bei gleichzeitiger Gabe von Fibraten kann das Risiko für das Auftreten einer durch Atorvastatin ausgelösten Myopathie erhöht sein. Nach Ergebnissen aus In-vitro-Studien hemmt Gemfibrozil die Atorvastatin-Glucuronidierung. Dies kann möglicherweise zu erhöhten Plasmaspiegeln von Atorvastatin führen (siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil und Atorvastatin sollte vermieden werden. Die gleichzeitige Anwendung von anderen Fibraten und Atorvastatin sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Einfluss auf die Muskulatur»).

Azithromycin: Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin (10 mg 1× täglich) und Azithromycin (500 mg 1× täglich) führte zu keiner Veränderung der Plasmakonzentration von Atorvastatin.

Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Einnahme von oralen Kontrazeptiva führte zu einem Anstieg von AUC und Cmax von Norethindron und Ethinyl-Estradiol (siehe Tabelle 3, «Pharmakokinetik»). Dieser Konzentrationsanstieg sollte bei der Wahl der Dosierung des oralen Verhütungsmittels berücksichtigt werden.

Hemmstoffe des P-Glycoproteins: Atorvastatin und einige seiner Metaboliten sind Substrate des P-Glycoproteins. Inhibitoren des P-Glycoproteins (z.B. Ciclosporin) können die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen.

Colestipol: Die Plasmaspiegel von Atorvastatin waren bei gleichzeitiger Einnahme von Colestipol gesenkt (ungefähr 25%, siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»). Die Senkung des Lipidspiegels war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin und Colestipol grösser als bei alleiniger Gabe des jeweiligen Arzneimittels.

Antazida: Die gleichzeitige Einnahme einer Antazidasuspension mit Magnesium und Aluminiumhydroxid als Wirkstoffe und Atorvastatin führten zu einer Senkung des Plasmaspiegels von Atorvastatin um ca. 35%. Die LDL-Cholesterin-Senkung war unverändert.

Phenazon: Atorvastatin zeigte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik des Phenazons, sodass die Möglichkeit von Interaktionen mit Arzneimitteln, welche durch die gleichen Cytochromisoenzyme abgebaut wurden, nicht zu erwarten ist.

Cumarinderivate (Warfarin): Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin und Warfarin verursachte bei Therapiebeginn eine geringfügige Abnahme der Prothrombinzeit, welche sich jedoch innerhalb 2 Wochen Behandlung normalisierte. Trotzdem sollten Patienten unter Warfarin weiterhin routinemässig überwacht werden, wenn gleichzeitig mit einer Atorvastatin-Therapie begonnen wird. In Einzelfällen wurden bei gleichzeitiger Therapie mit Atorvastatin und Warfarin Verlängerungen der Prothrombinzeit und des INR gemeldet.

Colchicin: Es wurden Fälle von Myopathie, einschliesslich Rhabdomyolyse, beschrieben, wenn Atorvastatin gemeinsam mit Colchicin verabreicht wurde. Deshalb sollten diese Medikamente nur mit Vorsicht kombiniert werden.

Sulfonylharnstoff: Einzelfälle von Hyperglykämien wurden bei gleichzeitiger Gabe von Atorvastatin und Sulfonylharnstoffen beobachtet.

Amlodipin: In einer Arzneimittelinteraktionsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von 80 mg Atorvastatin und 10 mg Amlodipin zu einer klinisch nicht bedeutenden Erhöhung der Atorvastatin-Exposition (siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»).

Fusidinsäure: Es wurden keine Interaktionsstudien mit Atorvastatin und Fusidinsäure durchgeführt. Aus Postmarketing-Erfahrungen wurden jedoch schwerwiegende Fälle von Muskelerkrankungen (u.a. Rhabdomyolyse) im Zusammenhang mit der Kombination der beiden Wirkstoffe berichtet. Patienten sollen daher engmaschig überwacht werden. Ein temporäres Absetzen von Atorvastatin ist während einer Fusidinsäure-Therapie in Betracht zu ziehen.

Systemische Fusidinsäurepräparate: Es wurden keine Interaktionsstudien mit Atorvastatin und Fusidinsäure durchgeführt. Die Kombination von Statinen, inkl. Atorvastatin Helvepharm mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.

Die Behandlung mit Atorvastatin Helvepharm ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen.

Die Behandlung mit Atorvastatin Helvepharm kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Atorvastatin ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Schwangerschaft

Die Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und der Unterbruch lipidsenkender Behandlung während der Schwangerschaft dürfte auf lange Sicht nur geringen Einfluss auf das Ergebnis der Behandlung primärer Hypercholesterinämie haben. Darüber hinaus stellen Cholesterin und andere Bestandteile der Cholesterin-Biosynthese wesentliche Komponenten der fetalen Entwicklung dar. Dies gilt für die Synthese von Steroiden und Zellmembranen. Als HMG-CoA-Reduktase-Hemmer kann Atorvastatin infolge der reduzierten Cholesterinbiosynthese bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen geeignete Verhütungsmassnahmen anwenden. Wird eine Patientin während der Behandlung mit Atorvastatin schwanger, so muss das Arzneimittel abgesetzt und die Patientin auf das bestehende Risiko für den Fötus hingewiesen werden.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder dessen Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Wegen der möglichen Gefahr für den Säugling sollen Mütter unter Behandlung mit Atorvastatin nicht stillen (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen können die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Von 16'066 über einen mittleren Zeitraum von 53 Wochen behandelten Patienten brachen 5.2% der Atorvastatinpatienten verglichen mit 4.0% der Placebopatienten die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab (Quelle: Datenbank placebokontrollierter klinischer Studien mit 8'755 Atorvastatin- vs. 7'311 Placebopatienten).

Auf der Basis von klinischen Studien sowie umfangreichen Erfahrungen im täglichen Einsatz ergibt sich das nachfolgende Verträglichkeitsprofil von Atorvastatin.

Die Häufigkeitsangaben entsprechen folgenden geschätzten Inzidenzen: Häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marküberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Nasopharyngitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Allergische Reaktionen.

Sehr selten: Anaphylaktische Reaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperglykämie.

Gelegentlich: Hypoglykämie, Anorexie, Gewichtszunahme.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Alpträume.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schwindel, Parästhesien, Hypästhesien, Dysgeusia.

Selten: Periphere Neuropathie.

Sehr selten: Amnesie, Geschmacksverlust.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Verschwommenes Sehen.

Selten: Sehstörung.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus.

Sehr selten: Hörverlust.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig: Schmerzen im Rachen- und Kehlraum, Nasenbluten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Verstopfung, Blähungen, Dyspepsie, Übelkeit, Durchfall.

Gelegentlich: Bauchschmerzen, Erbrechen, Aufstossen.

Selten: Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Hepatitis.

Selten: Cholestase.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie, Urtikaria.

Selten: Angioödem.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Myalgie, Arthralgie, Schmerzen der Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, Muskelkrämpfe, geschwollene Gelenke.

Gelegentlich: Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Muskelermüdung.

Selten: Myositis, Tenosynovitis, Myopathie, Rhabdomyolyse.

Sehr selten: Sehnenruptur.

Nicht bekannt: Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Einfluss auf die Muskulatur»).

Rhabdomyolyse ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Einfluss auf die Muskulatur»).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Impotenz.

Allgemeine Erkrankungen

Gelegentlich: Unwohlsein, Müdigkeit, Asthenie, periphere Ödeme, Schmerzen im Brustkorb, Fieber.

Untersuchungen

Häufig: Abweichende Leberfunktionstestwerte, erhöhte Serum-Creatinphosphokinasewerte.

Gelegentlich: Leukozyten im Urin.

Folgende schwere Nebenwirkungen sind zudem für Arzneimittel dieser Stoffklasse beschrieben: Hypersensitivitätssyndrom, einschliesslich Lupus erythematosus-ähnliches Syndrom, Vasculitis, Purpura, haemolytische Anämie, chronisch aktive Hepatitis, selten Zirrhose und fulminante hepatische Nekrose.

Überdosierung

Eine spezielle Behandlung bei Überdosierung ist nicht verfügbar. Falls eine Überdosierung eintritt, sollte der Patient symptomatisch behandelt werden und es sollten, falls erforderlich, unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Leberfunktionstests sollten durchgeführt und die CPK-Werte im Serum überprüft werden. Wegen der hohen Plasmaproteinbindung des Wirkstoffs lässt eine Hämodialyse keine signifikante Beschleunigung der Atorvastatin-Clearance erwarten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C10AA05

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Atorvastatin ist ein kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, dem Vorläufer von Sterolen einschliesslich des Cholesterins. In der Leber werden Triglyceride und Cholesterin in VLDL eingebaut und zum weiteren Transport in das periphere Gewebe an das Plasma abgegeben. Low-Density-Lipoproteine (LDL) entstehen aus VLDL und werden vorwiegend durch den Hoch-Affinitäts-LDL-Rezeptor abgebaut.

Atorvastatin senkt den Cholesterin- und Lipoprotein-Spiegel im Plasma durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und der Cholesterinsynthese in der Leber und erhöht damit die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche, wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt wird.

Atorvastatin senkt die LDL-Produktion und die Anzahl von LDL-Teilchen. Atorvastatin bewirkt einen tiefgreifenden und anhaltenden Anstieg der LDL-Rezeptor-Aktivität, verbunden mit einer günstigen Veränderung in der Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel.

Klinische Wirksamkeit

Atorvastatin bewirkt eine signifikante Reduktion des LDL-Cholesterins bei Patienten mit familiärer, homozygoter Hypercholesterinämie.

In einer Dosis-Wirkungs-Studie konnte gezeigt werden, dass Atorvastatin den Gesamt-Cholesteringehalt (30-46%), den LDL-Cholesteringehalt (41-61%), Apolipoprotein B (34-50%) und den Gehalt an Triglyceriden (14-33%) senkt und gleichzeitig in variablem Ausmass einen Anstieg des HDL-Cholesteringehaltes und des Apolipoprotein-A-Gehaltes hervorruft. Ähnliche Ergebnisse wurden in gleichem Mass in klinischen Studien bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, Mischformen der Hyperlipidämie, nicht familiären Formen der Hypercholesterinämie, einschliesslich Patienten mit nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus beobachtet. Bei triglyceridreichen Mischformen von Dyslipidämien kann eine wirksame Senkung des Triglyceridspiegels durch eine Behandlung mit Niacin oder Fibraten erreicht werden.

Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen

In der doppelblinden und placebo-kontrollierten ASCOT-Studie (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) wurden Patienten mit behandelter oder unbehandelter Hypertonie einer Therapie mit Amlodipin oder einem Betablocker randomisiert zugeordnet. Patienten mit einem Gesamtcholesterin ≤6.5 mmol/l (bzw. 251 mg/dl) erfüllten das Kriterium für den lipidsenkenden Arm der Studie (ASCOT-LLA), wurden randomisiert auf zwei Arme aufgeteilt und erhielten entweder 10 mg Atorvastatin oder Placebo. Der mediane Nachuntersuchungszeitraum betrug in diesem Studienarm 3.3 Jahre.

Die Patienten mussten mindestens 3 der folgenden kardiovaskulären Risikofaktoren aufweisen: linksventrikuläre Hypertrophie, spezifische EKG-Veränderungen (Linkstyp, Q-Wellen, Linksbündelblock, ST-T Strecken Veränderungen im Sinne einer ischämischen Herzerkrankung), Typ-2-Diabetes, periphere atherosklerotische Gefässerkrankung, früheres zerebrovaskuläres Ereignis, männliches Geschlecht, Alter ≥55 Jahre, Proteinurie/Albuminurie, Raucher (>20 Zigaretten pro Woche), Quotient aus Gesamtcholesterin und HDL-Cholesterin >6, koronare Herzkrankheit in der Anamnese bei einem Verwandten ersten Grades.

In die Studie wurden 19'342 Patienten aufgenommen, 10'305 wurden dem lipidsenkenden Arm zugeordnet (Stratum mit Gesamtcholesterin ≤6.5 mmol/l). Ein Fünftel der Patienten waren Frauen. Die vorzeitige Studienabbruchrate betrug 16.1% für Atorvastatin und 20.3% für Placebo.

Beim primären Endpunkt (Kombination aus tödlicher koronarer Herzkrankheit und nicht tödlichem Myokardinfarkt) zeigte sich ein hochsignifikanter Unterschied in der Hazard Ratio 0.64 (95% CI 0.50–0.83) (p=0.0005; Atorvastatin 1.9%, Placebo 3.0%). Das Risiko symptomatischer, nicht tödlicher Myokardinfarkte wurde signifikant reduziert (p=0.0001; Atorvastatin 0.9%, Placebo 1.8%). Die Zahl koronarer Ereignisse mit tödlichem Ausgang betrug 41 in der Atorvastatin-Gruppe, verglichen mit 46 für Placebo. Die Zahl nicht tödlicher Ereignisse lag unter Atorvastatin bei 60, unter Placebo bei 108. Atorvastatin verminderte zudem die Gesamthäufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen und Revaskularisationsmassnahmen signifikant um 20% (p=0.0008; Atorvastatin 7.6%, Placebo 9.5%), wobei die Zahl der Revaskularisationsmassnahmen um 42% gesenkt wurde (p=0.0002; Atorvastatin 1.4%, Placebo 2.5%). Auch die Häufigkeit koronarer Ereignisse insgesamt wurde signifikant um 29% reduziert (p=0.0006; Atorvastatin 3.5%, Placebo 4.8%).

Schlaganfälle mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang traten in der Atorvastatin-Gruppe tendenziell seltener auf als unter Placebo. Die Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingte Mortalität wurden nicht signifikant reduziert.

Die NNT beträgt 90-100 für 3.3 Jahre.

In der CARDS-Studie (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) wurde die Wirkung von Atorvastatin auf tödliche und nicht tödliche kardiovaskuläre Erkrankungen bei Typ-2-Diabetikern beurteilt. Die Studie umfasste 2'838 Typ-2-Diabetiker (40-75 Jahre) ohne kardiovaskuläre Erkrankung in der Anamnese, mit einem LDL-Cholesterinspiegel ≤4.14 mmol/l (160 mg/dl) und Triglyzeridwerten ≤6.78 mmol/l (600 mg/dl). Zusätzlich wiesen alle Patienten mindestens 1 der folgenden Risikofaktoren auf: Hypertonie (80%), Rauchen (23%), Retinopathie (30%), Mikroalbuminurie (9%) oder Makroalbuminurie (3%).

In der randomisierten, multizentrischen und placebo-kontrollierten Doppelblindstudie erhielten die Patienten entweder 10 mg Atorvastatin täglich (n=1'428) oder Placebo (n=1'410) über einen mittleren Zeitraum von 3.9 Jahren. Aufgrund des vorzeitig festgestellten, signifikanten Nutzens der Atorvastatin-Behandlung in Bezug auf den primären Endpunkt wurde die CARDS-Studie 2 Jahre früher als geplant beendet.

Die absolute und relative Risikoreduktion durch Atorvastatin fällt wie folgt aus:

Ereignis

Relative Risiko-reduktion (%)

Anzahl der Ereignisse(Atorvastatin vs. Placebo)

Absolute Risiko-reduktion1 (%)

p-Wert

Schwere kardiovaskuläre Ereignisse (tödlicher u. nicht tödlicher akuter Myokardinfarkt, stummer Myokardinfarkt, plötzlicher koronarer Herztod, instabile Angina pectoris, aortokoronarer Bypass, PTCA, Revaskularisation, Schlaganfall)

37%

83 vs. 127

3.2%

0.0010

Myokardinfarkt (tödlicher u. nicht tödlicher akuter Myokardinfarkt, stummer Myokardinfarkt)

42%

38 vs. 64

1.9%

0.0070

Schlaganfälle (tödlich u. nicht tödlich)

48%

21 vs. 39

1.3%

0.0163

1 Basierend auf der Differenz der Ereignisraten (Rohdaten) über den medianen Nachuntersuchungszeitraum von 3.9 Jahren.

PTCA = Perkutane transluminale koronare Angioplastie.

Für unterschiedliche Behandlungseffekte aufgrund des Geschlechts, des Alters oder des Ausgangs-LDL-Cholesterinspiegels der Patienten gab es keinerlei Hinweise.

Für die Gesamtmortalität wurde eine relative Risikoreduktion von 27% beobachtet (82 Todesfälle in der Placebogruppe verglichen mit 61 Todesfällen im Behandlungsarm; p=0.0592).

Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse oder schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar.

Rezidivierender Schlaganfall

In der Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)-Studie wurde die Wirkung einer täglichen Gabe von Atorvastatin 80 mg oder Placebo auf das Auftreten eines Schlaganfalls bei 4731 Patienten evaluiert, welche innerhalb der 6 vorangegangenen Monate einen Insult oder eine TIA erlitten hatten und anamnestisch keine bekannte KHK aufwiesen. 60% der Patienten waren Männer. Das Alter lag bei 21-92 Jahre (Durchschnittsalter 63 Jahre) und der durchschnittliche Ausgangswert des LDL-Cholesterins bei 133 mg/dl (3.4 mmol/l). Der mittlere LDL-C-Wert betrug während der Behandlung mit Atorvastatin 73 mg/dl (1.9 mmol/l) und 129 mg/dl (3.3 mmol/l) unter Placebo. Die durchschnittliche Nachbeobachtungsdauer (follow-up) lag bei 4.9 Jahren.

Atorvastatin 80 mg reduzierte das Risiko des primären Endpunktes tödlicher oder nicht tödlicher Schlaganfall im Vergleich zu Placebo um 15% (HR 0.85; 95% KI, 0.72-1.00; p=0.05 oder nach Anpassung an die Baseline-Faktoren 0.84; 95% CI, 0.71-0.99; p=0.03). Die allgemeine Mortalität (alle Ursachen) lag unter Atorvastatin bei 9.1% (216/2365) im Vergleich zu 8.9% (211/2366) unter Placebo.

In einer Post-hoc-Analyse senkte Atorvastatin 80 mg im Vergleich zu Placebo die Inzidenz eines ischämischen Schlaganfalles (218/2'365, 9.2% vs. 274/2'366, 11.6%, p=0.01) und erhöhte die Inzidenz eines hämorrhagischen Insults (55/2'365, 2.3% vs. 33/2'366, 1.4%, p=0.02).

Das Risiko eines hämorrhagischen Insults war bei solchen Patienten erhöht, die bereits vor Studienaufnahme einen hämorrhagischen Insult erlitten hatten (7/45 unter Atorvastatin versus 2/48 unter Placebo; HR 4.06; 95% CI, 0.84-19.57). Das Risiko hinsichtlich eines ischämischen Insults war zwischen beiden Gruppen vergleichbar (3/45 unter Atorvastatin versus 2/48 unter Placebo; HR 1.64; 95% CI, 0.27-9.82).

Das Risiko eines hämorrhagischen Insults war bei solchen Patienten erhöht, die bereits vor Studienaufnahme einen lakunären Insult erlitten hatten (20/708 unter Atorvastatin versus 4/701 unter Placebo; HR 4.99; 95% CI, 1.71-14.61). Allerdings war auch bei diesen Patienten das Risiko eines ischämischen Insults gesenkt worden (79/708 unter Atorvastatin versus 102/701 unter Placebo; HR 0.76; 95% CI, 0.57-1.02). Es ist jedoch möglich, dass das Nettorisiko für einen Schlaganfall bei Patienten mit einem vorangegangenen lakunären Insult durch die Einnahme von Atorvastatin 80 mg/Tag erhöht wird.

Die Gesamtmortalität unter Atorvastatin lag bei 15.6% (7/45) im Vergleich zu 10.4% (5/48) in der Subgruppe der Patienten mit vorangegangenem hämorrhagischen Insult. In der Subgruppe der Patienten mit vorangegangenem lakunären Insult lag die Gesamtmortalität unter Atorvastatin bei 10.9% (77/708) verglichen mit 9.1% (64/701) unter Placebo.

Pharmakokinetik

Absorption

Atorvastatin wird nach oraler Einnahme rasch absorbiert; maximale Plasmaspiegel werden nach 1-2 Stunden erreicht. Das Ausmass der Absorption steigt proportional mit der Wirkstoffdosis an. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt ca. 14% und die systemisch verfügbaren aktiven Formen betragen ca. 30%. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Clearance in der gastrointestinalen Mucosa und/oder einem First-Pass-Metabolismus in der Leber zugeschrieben. Die Nahrung hat keinen Einfluss auf die Resorption.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 l. Atorvastatin wird zu ≥98% an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Atorvastatin wird von Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten und durch Atorvastatin äquivalent. Annähernd 70% der zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase wird den aktiven Metaboliten zugeschrieben.

Elimination

Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Umwandlung hauptsächlich über die Galle eliminiert. Jedoch scheint der Wirkstoff keinem signifikanten enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen.

Die mittlere Plasma-Eliminations-Halbwertszeit von Atorvastatin beträgt beim Menschen ca. 14 Stunden. Die Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beträgt annähernd 20 bis 30 Stunden. Dies wird auf den Beitrag der langlebigen aktiven Metaboliten zurückgeführt. Weniger als 2% einer Atorvastatin-Dosis wird nach oraler Gabe im Urin wiedergefunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Menschen: Der Plasmaspiegel von Atorvastatin ist bei gesunden älteren Menschen, ≥65 Jahre, höher als bei jungen Erwachsenen, während die Wirkung auf die Lipide bei älteren Patienten vergleichbar zu der bei jungen Patienten ist.

Kinder: Pharmakokinetische Daten bei Kindern liegen nicht vor.

Geschlecht: Die Atorvastatinkonzentrationen unterscheiden sich bei Frauen (ungefähr 20% höherer Cmax und 10% geringerer AUC-Wert) von denen bei Männern. Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung, es resultierten daraus keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirkung auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.

Niereninsuffizienz: Eine Erkrankung der Nieren hat keinen Einfluss auf den Plasmaspiegel von Atorvastatin oder seine Wirkungen auf die Lipide.

Leberinsuffizienz: Plasmakonzentrationen von Atorvastatin sind deutlich erhöht (Cmax annähernd 16-fach und AUC annähernd 11-fach) bei Patienten mit chronisch alkoholischer Lebererkrankung (Child-Pugh B).

Tabelle 2: Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel und Dosierung

Atorvastatin

Dosis (mg)

Veränderung der AUC&

Veränderung der Cmax&

# Ciclosporin 5.2 mg/kg/Tag, stabile Dosis

10 mg 1× tägl. für 28 Tage

↑ 8.7-fach

↑ 10.7-fach

# Tipranavir 500 mg 2× tägl./Ritonavir 200 mg 2× tägl., 7 Tage

10 mg als Einmalgabe

↑ 9.4-fach

↑ 8.6-fach

# Telaprevir 750 mg alle 8 h, 10 Tage

20 mg als Einmalgabe

↑ 7.88-fach

↑ 10.6-fach

# Lopinavir 400 mg 2× tägl./Ritonavir 100 mg 2× tägl., 14 Tage

20 mg 1× tägl. für 4 Tage

↑ 5.9-fach

↑ 4.7-fach

# Boceprevir 800 mg 3× tägl., 7 Tage

40 mg als Einmalgabe

↑ 2.3-fach

↑ 2.66-fach

#‡ Saquinavir 400 mg 2× tägl./Ritonavir 400 mg 2× tägl., 15 Tage

40 mg 1× tägl. für 4 Tage

↑ 3.9-fach

↑ 4.3-fach

# Clarithromycin 500 mg 2× tägl., 9 Tage

80 mg 1× tägl. für 8 Tage

↑ 4.4-fach

↑ 5.4-fach

# Darunavir 300 mg 2× tägl./Ritonavir 100 mg 2× tägl., 9 Tage

10 mg 1× tägl. für 4 Tage

↑ 3.4-fach

↑ 2.25-fach

# Itraconazol 200 mg 1× tägl., 4 Tage

40 mg als Einmalgabe

↑ 3.3-fach

↑ 20%

# Fosamprenavir 700 mg 2× tägl./Ritonavir 100 mg 2× tägl., 14 Tage

10 mg 1× tägl. für 4 Tage

↑ 2.53-fach

↑ 2.84-fach

# Fosamprenavir 1'400 mg 2× tägl., 14 Tage

10 mg 1× tägl. für 4 Tage

↑ 2.3-fach

↑ 4.04-fach

# Nelfinavir 1250 mg 2× tägl., 14 Tage

10 mg 1× tägl. für 28 Tage

↑ 74%

↑ 2.2-fach

#* Grapefruitsaft, 240 ml, einmal tägl.

40 mg als Einmalgabe

↑ 37%

↑ 16%

Diltiazem 240 mg 1× tägl., 28 Tage

40 mg als Einmalgabe

↑ 51%

Keine Veränderung

Erythromycin 500 mg 4× tägl., 7 Tage

10 mg als Einmalgabe

↑ 33%

↑ 38%

Amlodipin 10 mg als Einmalgabe

80 mg als Einmalgabe

↑ 15%

↓ 12%

Cimetidin 300 mg 4× tägl., 2 Wochen

10 mg 1× tägl. für 2 Wochen

↓ weniger als 1%

↓ 11%

Colestipol 10 mg 2× tägl., 28 Wochen

40 mg 1× tägl. für 28 Wochen

Nicht bestimmt

↓ 26%**

Maalox TC® 30 ml 1× tägl., 17 Tage

10 mg 1× tägl. für 15 Tage

↓ 33%

↓ 34%

Efavirenz 600 mg 1× tägl., 14 Tage

10 mg für 3 Tage

↓ 41%

↓ 1%

# Rifampicin 600 mg 1× tägl., 7 Tage (gleichzeitige Verabreichung)†

40 mg als Einmalgabe

↑ 30%

↑ 2.7-fach

# Rifampicin 600 mg 1× tägl., 5 Tage (getrennte Verabreichung)†

40 mg als Einmalgabe

↓ 80%

↓ 40%

# Gemfibrozil 600 mg 2× tägl., 7 Tage

40 mg als Einmalgabe

↑ 35%

↓ weniger als 1%

# Fenofibrat 160 mg 1× tägl., 7 Tage

40 mg als Einmalgabe

↑ 3%

↑ 2%

↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme

& Die Angaben zur x-fachen Veränderung stellen ein einfaches Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine dar (z.B. 1-fach = keine Veränderung). Die Angaben der Veränderung in x Prozent zeigen den prozentualen Unterschied in Bezug auf die Anwendung von Atorvastatin alleine (z.B. 0% = keine Veränderung).

# Zur klinischen Signifikanz siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Einfluss auf die Muskulatur» und «Interaktionen».

* Bei übermässigem Grapefruitsaftkonsum (≥750 ml – 1.2 l täglich) wurde über stärkere Zunahmen (AUC bis zu 1.5-fach und/oder Cmax bis zu 0.71-fach) berichtet.

** Einzelwert, 8-16 h nach Dosierung.

† Bedingt durch den zweifachen Interaktionsmechanismus von Rifampicin, wird eine gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine Einnahme von Atorvastatin nach Rifampicin mit einer signifikanten Reduktion der Atorvastatin-Plasmakonzentrationen verbunden ist.

‡ Die in dieser Studie verwendete Dosis von Saquinavir plus Ritonavir entspricht nicht der klinisch verwendeten Dosis. Die Zunahme der Atorvastatinwerte nach einer klinischen Dosierung ist wahrscheinlich höher als die in dieser Studie beobachtete. Deshalb sollte die Anwendung mit Vorsicht und mit der niedrigsten notwendigen Dosis erfolgen.

Tabelle 3: Auswirkungen von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel

Atorvastatin

Gleichzeitig verabreichte Arzneimittel

Arzneimittel und Dosierung (mg)

Veränderung der AUC&

Veränderung der Cmax&

80 mg 1× tägl. für 15 Tage

Antipyrin, 600 mg als Einmalgabe

↑ 3%

↓ 11%

80 mg 1× tägl. für 14 Tage

Digoxin 0.25 mg 1× tägl., 20 Tage#

↑ 15%

↑ 20%

40 mg 1× tägl. für 22 Tage

Orale Kontrazeptiva 1× tägl., 2 Monate

  • Norethindron 1 mg

↑ 28%

↑ 23%

  • Ethinylestradiol 35 μg

↑ 19%

↑ 30%

10 mg als Einmalgabe

Tipranavir 500 mg 2× tägl./Ritonavir 200 mg 2× tägl. für 7 Tage

Keine Veränderung

Keine Veränderung

10 mg 1× tägl. für 4 Tage

Fosamprenavir 1400 mg 2× tägl. für 14 Tage

↓ 27%

↓ 18%

10 mg 1× tägl. für 4 Tage

Fosamprenavir 700 mg 2× tägl./Ritonavir 100 mg 2× tägl. für 14 Tage

Keine Veränderung

Keine Veränderung

↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme

& Die Angaben der Veränderung in x Prozent zeigen den prozentualen Unterschied im Vergleich zur Anwendung ohne Atorvastatin (z.B. 0% = keine Veränderung).

# Zur klinischen Signifikanz siehe «Interaktionen».

Präklinische Daten

Kanzerogenität

Atorvastatin war bei Ratten nicht kanzerogen. Die getestete maximale Dosis war um das 63-fache höher als die Höchstdosis beim Menschen (80 mg/Tag), bezogen auf mg/kg Körpergewicht, und um das 8- bis 16-fache höher, bezogen auf den AUC-Wert (0 bis 24), dem die Bestimmung der gesamten Hemmungsaktivität zugrunde lag. In einer 2-Jahresstudie an Mäusen stieg die Inzidenz von hepatozellulären Adenomen bei männlichen Versuchstieren und von hepatozellulärem Karzinom bei weiblichen Versuchstieren in der Gruppe, die mit maximaler Dosis behandelt wurde, an, und die maximale Dosis war um das 250-fache höher als die Höchstdosis beim Menschen, bezogen auf mg/kg Körpergewicht. Die systemische Exposition war um das 6- bis 11-fache höher, bezogen auf AUC (0 bis 24).

Mutagenität

Atorvastatin wies kein mutagenes oder clastogenes Potenzial in vier In-vitro-Tests mit oder ohne metabolischer Aktivierung sowie in einem In-vivo-Testsystem auf.

Reproduktionstoxizität

Fertilitätsstudien bei Tieren geben Hinweise, dass HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren die Entwicklung des Embryos oder des Feten beeinflussen können. Atorvastatin beeinträchtigte die postnatale Lebensfähigkeit und das Wachstum von jungen Ratten, wenn die Substanz den Muttertieren in Dosierungen oberhalb von 20 mg/kg/Tag verabreicht wurde (entspricht der klinisch systemischen Exposition).

In Tierversuchen zur Untersuchung der Entwicklung des Embryos und des Feten hatte Atorvastatin in Dosen bis zu 175 bzw. 225 mg/kg/Tag keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher und weiblicher Tiere und war nicht teratogen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) in der Originalpackung aufbewahren.

Das Arzneimittel sollte für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

61410 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Stand der Information

Juni 2016.

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