Caprelsa Filmtabl 300 Mg 30 Stk

Caprelsa Filmtabl 300 Mg 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Vandetanibum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten à 100 mg bzw. 300 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem, schnell fortschreitendem und symptomatischem, metastasiertem medullärem Schilddrüsenkarzinom.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich 1 Filmtablette zu 300 mg unabhängig von einer Mahlzeit. Caprelsa sollte jeweils zur gleichen Tageszeit eingenommen werden.

Bei Patienten mit Schluckbeschwerden können die Caprelsa-Tabletten auch in einem halben Glas (50 ml) kohlensäurefreiem Trinkwasser aufgelöst werden. Andere Flüssigkeiten dürfen nicht verwendet werden. Die Tablette wird nicht zerstossen, sondern ganz ins Wasser gegeben und durch ca. 10-minütiges Rühren dispergiert. Danach sollte die Suspension sofort getrunken werden, das Glas wieder zur Hälfte mit frischem Wasser gefüllt und ausgetrunken werden. Die Suspension kann auch über eine Magensonde verabreicht werden.

Falls eine Dosis Caprelsa vergessen wurde, sollte sie eingenommen werden, sobald der Patient den Fehler bemerkt. Wenn der zeitliche Abstand zur nächsten Einnahme bereits unter 12 Stunden beträgt, sollte der Patient die vergessene Dosis nicht mehr nachholen. Es soll keine doppelte Dosis (zwei Dosen auf einmal) zum Ausgleich für eine vergessene Einnahme eingenommen werden.

Caprelsa sollte nur so lange verabreicht werden, wie ein positiver Effekt der Behandlung nachweisbar ist.

Dosisanpassungen

Bei Toxizität vom Grad 3 oder höher gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) oder bei einer Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm (EKG) sollte die Therapie mit Caprelsa unterbrochen werden. Nach Behebung der Toxizität bzw. nach Eintreten einer Besserung auf CTCAE-Grad 1 wird die Therapie mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die tägliche Dosis von 300 mg kann zunächst auf 200 mg (zwei Tabletten à 100 mg) und anschliessend, sofern erforderlich, auf 100 mg reduziert werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten über 75 Jahren liegen nur beschränkt klinische Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit sind bei Kindern nicht belegt. Caprelsa ist bei pädiatrischen Patienten nicht indiziert.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Nierenfunktion besteht ein ähnliches Sicherheitsprofil wie bei nierengesunden Patienten.

Bei Patienten mit einer mässigen (Kreatinin-Clearance <50 bis ≥30 ml/min) Einschränkung der Nierenfunktion sollte die Anfangsdosis auf 200 mg reduziert werden und Kreatinin und Kreatininclearance regelmässig kontrolliert werden.

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) wird Caprelsa nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»). Für diese Patientengruppe liegen keine hinreichenden Daten vor, ebenso sind Sicherheit und Wirksamkeit nicht belegt.

Eine pharmakokinetische Studie bei Probanden mit stark eingeschränkter Nierenfunktion zeigte, dass die Caprelsa-Exposition bei solchen Patienten bis zum Doppelten erhöht sein kann (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Serum-Bilirubin über dem 1,5-Fachen der oberen Normbereichsgrenze) wird Caprelsa nicht empfohlen. Für diese Patientengruppe liegen keine hinreichenden Daten vor, ebenso sind Sicherheit und Wirksamkeit nicht belegt.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe,

kongenitales Long-QT-Syndrom,

schwere Niereninsuffizienz,

Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Behandlung muss von einem in der Onkologie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

QTc-Verlängerung

Patienten unter Caprelsa zeigten ein verlängertes QT-Intervall. Anhaltende QTc-Verlängerung, Torsade de pointes, ventrikuläre Tachykardie oder plötzliche Todesfälle (sudden death) wurden beobachtet. Caprelsa sollte nicht bei Patienten mit Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie oder long QT Syndrom eingesetzt werden. Vor Beginn und regelmässig über die Dauer der Behandlung sind EKG und Elektrolyte zu kontrollieren, zunächst nach 2-4 und nach 8-12 Wochen und dann in 3-monatigen Abständen. Patienten, deren frequenzkorrigiertes QT-Intervall dauerhaft über 480 ms liegt, sollten nicht mit Caprelsa behandelt werden. Caprelsa darf nicht an Patienten mit anamnestisch bekannter Torsade de pointes und weiter bestehendem Risiko verabreicht werden. Ebenso sollten Patienten mit ventrikulären Arrhythmien oder frischem Myokardinfarkt nicht mit Caprelsa behandelt werden.

Caprelsa darf nicht mit QT verlängernden Arzneimitteln zusammen verabreicht werden (z.B. Azithromycin, Clindamycin, Clarithromycin, Erythromycin, Gatifloxazin, Grepafloxazin, Levofloxazin, Moxifloxacin, Sparfloxazin, Chlorpromazin, Fluphenazin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Sertindol, Fluoxetin, Sertralin, Ondansetron u.a.m.).

Die Koadministration mit Ondansetron bei gesunden Probanden hat nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vandetanib, führt aber zu einer additiven Wirkung auf die QTc-Verlängerung von ca. 10 ms.

Präklinisch wurden ebenfalls additive Wirkungen bei zusätzlicher Gabe von Ondansetron beschrieben (siehe «Präklinische Daten»).

Je nach klinischer Indikation können häufigere Kontrollen von EKG und Elektrolyten erforderlich werden.

Der Serum-Kaliumspiegel ist auf 4 mval/l oder höher, der Serum-Magnesium- und der Serum-Kalziumspiegel im Normbereich zu halten, um das Risiko einer QTc-Verlängerung zu vermindern.

Bei Patienten, die ein QTc-Intervall von mindestens 500 msec aufweisen, sollte Caprelsa abgesetzt werden. Die Behandlung mit Caprelsa kann eventuell bei reduzierter Dosis wiederaufgenommen werden, wenn das QT-Intervall im Elektrokardiogramm dauerhaft auf den Ausgangswert zurückgegangen ist.

Hautreaktionen/Phototoxizität

Über die Dauer der Behandlung sollte vor Sonnenexposition schützende Kleidung getragen und Sonnenschutzmittel mit hohem Schutzfaktor an allen nicht bekleideten Stellen aufgetragen werden. Photosensibilität, Stevens-Johnson-Syndrom und palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom wurden in klinischen Studien beobachtet.

Leichte bis mässige Hautreaktionen lassen sich in der Regel durch symptomatische Behandlung oder eine Dosisreduktion beheben. Bei schweren Hautreaktionen (z.B. Stevens-Johnson-Syndrom) ist die Behandlung abzubrechen und die Gabe systemischer Glukokortikosteroide erforderlich. Hinsichtlich der beim Tier nachgewiesenen Effekte auf die Wundheilung siehe «Präklinische Daten».

Diarrhö

Zur Behandlung von Diarrhö werden die üblichen Mittel gegen Diarrhö empfohlen. Neben den routinemässig geplanten Kontrollen (siehe QT Syndrom) sollte eine Überwachung der Serum-Elektrolyte erfolgen. Bei schwerer Diarrhö (CTCAE-Grad 3–4) muss die Behandlung bis zur Besserung unterbrochen werden. Anschliessend kann die Behandlung mit Caprelsa bei reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden.

Hypertonie

Bei Patienten unter Behandlung mit Caprelsa wurde Hypertonie, einschliesslich hypertensive Krisen, beobachtet; die Patienten sind entsprechend zu überwachen. Bei medikamentös nicht ausreichend kontrollierbarer Hypertonie muss die Behandlung mit Caprelsa so lange unterbrochen werden, bis eine Blutdruckkontrolle erreicht ist. Unter Umständen ist eine Dosisreduktion erforderlich.

Herzinsuffizienz

Unter Caprelsa wurde eine Verschlechterung oder das Auftreten einer Herzinsuffizienz beobachtet. In einem solchen Fall ist die Behandlung mit Caprelsa abzubrechen. Die Herzinsuffizienz ist nach dem Absetzen von Caprelsa nicht in allen Fällen reversibel und nahm bisweilen einen tödlichen Verlauf.

Erhöhte Leberenzyme

Erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte treten bei Patienten unter Caprelsa häufig auf. Meist normalisieren sich die Werte im weiteren Verlauf der Behandlung mit Caprelsa oder nach einer 1- bis 2‑wöchigen Behandlungsunterbrechung. Während der Behandlung mit Caprelsa empfiehlt sich die regelmässige Kontrolle der Alanin-Aminotransferase-Konzentrationen.

Interstitielle Lungenkrankheit

Unter Behandlung mit Caprelsa traten Fälle von interstitieller Lungenkrankheit (ILD) auf, bisweilen mit Todesfolge. Wenn ein Patient respiratorische Beschwerden wie Atemnot, Husten und Fieber zeigt, sollte Caprelsa abgesetzt und den Symptomen unverzüglich nachgegangen werden. Bestätigt sich der Verdacht auf ILD, ist die Behandlung mit Caprelsa ganz abzubrechen und eine angemessene Therapie einzuleiten.

Posteriores Reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom

Das Posteriore Reversible Leukenzephalopathie-Syndrom (PRLES), ein mittels MRT des Gehirns diagnostizierbares Syndrom mit subkortikalem vasogenem Ödem, wurde unter kombinierter Therapie mit Caprelsa beobachtet. Die Möglichkeit dieses Syndroms ist bei allen Patienten zu berücksichtigen, die Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Sehstörungen, Verwirrtheit oder mentale Funktionsstörungen aufweisen.

Augen

Okuläre Ereignisse wie Verschwommensehen wurden häufig beobachtet. Vandetanib wird in der Retina eingelagert. Vor Beginn der Behandlung und in 6 monatlichen Abständen sollten Augenhintergrunduntersuchungen durchgeführt werden. Vor Beginn der Behandlung sollte eine Spaltlampenuntersuchung durchgeführt werden. In den klinischen Studien wurden Hornhauttrübungen (Vortex-Keratopathien) festgestellt. Bei Auftreten von Sehstörungen sollte daher eine augenärztliche Kontrolluntersuchung durchgeführt werden.

Interaktionen

Wirkung von Vandetanib auf andere Arzneimittel

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Vandetanib mässig CYP3A4-induzierend wirkt. Es ist Vorsicht geboten, wenn Vandetanib in Kombination mit CYP3A4-Substraten verabreicht wird, insbesondere solchen mit enger therapeutischer Breite (z.B. Ergot-Derivate oder Immun­suppressiva wie Ciclosporin und Tacrolimus). Die gleichzeitige Verabreichung von Vandetanib mit Arzneimitteln, welche vorwiegend über das CYP3A4-Enzymsystem metabolisiert werden, kann zu einer Verminderung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel und zu einer Abschwächung oder Verkürzung der therapeutischen Wirkungen führen. Daher ist gegebenenfalls eine geeignete Dosisanpassung erforderlich.

Die Verabreichung von Vandetanib hatte keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Midazolam (CYP3A4-Substrat).

Wirkung anderer Arzneimittel auf Vandetanib

Bei Koadministration von Caprelsa (Einzeldosis à 300 mg) mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Itraconazol (wiederholte Verabreichung von 200 mg einmal täglich) fand sich keine relevante Erhöhung der Plasmakonzentration von Vandetanib. Die Itraconazol-Dosis lag dabei unter der kleinsten zur Hemmung von CYP3A4 empfohlenen Dosis (400 mg einmal täglich); daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Itraconazol und anderen starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Proteasehemmern und Clarithromycin) mit Caprelsa Vorsicht geboten.

Bei kombinierter Gabe mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin war die Vandetanib Exposition um 40% reduziert. Die gleichzeitige Verabreichung von Vandetanib mit Rifampicin und anderen starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital und Hypericum perforatum) sollte daher vermieden werden.

In vitro Daten lassen vermuten, dass Vandetanib ein Inhibitor der OATP1B1, OATP1B3, OCT1 und OCT2 Transporter ist. Vandetanib könnte daher potentiell die Elimination von Arzneimitteln vermindern, die Substrate von OATP1B1, OATP1B3, OTC1 oder OCT2 sind und sollte mit solchen Arzneimitteln (z.B. Valaciclovir, Vareniclin, Cimetidin) nur mit Vorsicht angewendet werden.

Metformin ist ein OCT2-Substrat. Bei Probanden (Wildtyp OCT2) führte die gleichzeitige Verabreichung von Vandetanib mit Metformin zu einer Erhöhung der AUC(0-t) um 74% und der Cmax um 50%, und zu einer Verminderung der Kreatinin-Clearance von Metformin um 52%. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Vandetanib und Metformin behandelt werden, können daher engmaschigere Blutzucker-Kontrollen sowie gegebenenfalls eine Anpassung der Metformindosis erforderlich sein.

Vandetanib ist ein schwacher Inhibitor der Effluxpumpe P-gp. Die gleichzeitige Verabreichung von Vandetanib mit Arzneimitteln, welche über P-gp ausgeschieden werden kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen. Bei Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Vandetanib mit Digoxin (P-gp-Substrat) zu einer Erhöhung der AUC(0-t) um 23% und der Cmax um 29%. Bei Patienten, die gleichzeitig Digoxin und Vandetanib erhalten, können daher engmaschigere Kontrollen der Digoxinspiegel im Blut sowie entsprechende Dosisanpassungen nötig sein.

Bei Probanden kam es nach gleichzeitiger Verabreichung von Omeprazol zu einer Verminderung der Cmax von Vandetanib um 15%, während die AUC(0-t) von Vandetanib nicht beeinflusst wurde. Eine gleichzeitige Behandlung mit Ranitidin hatte keine Auswirkungen auf die Cmax oder AUC(0-t) von Vandetanib. Wird Vandetanib gleichzeitig mit Omeprazol oder Ranitidin verabreicht, sind keine Dosisanpassungen von Vandetanib erforderlich.

Pharmakodynamische Interaktionen

Die biliäre Ausscheidung der unveränderten Substanz ist einer der Ausscheidungswege von Vandetanib. Die Substanz ist kein Substrat des Multidrug-Resistance-Related-Proteins 1 oder 2 (MRP1/2), oder des Breast-Cancer-Resistance-Proteins (BCRP).

In vitro Daten lassen vermuten, dass Vandetanib ein Antagonist des α2A Adrenozeptors ist. Bedingt durch diesen Mechanismus könnte Vandetanib theoretisch die Aktivität der gleichzeitig verabreichten α2A Agonisten abschwächen (z.B. Clonidin).

Arzneimittel mit bekannter QTc-verlängernder Wirkung

Caprelsa verlängert nachweislich das QT-Intervall im EKG. Die gleichzeitige Anwendung von Caprelsa mit Arzneimitteln, bei denen ebenfalls eine QTc-verlängernde Wirkung bekannt ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») wird nicht empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Caprelsa in der Schwangerschaft liegen nur in sehr begrenztem Masse Daten vor. Es wird davon ausgegangen, dass Vandetanib oder seine Metaboliten bei Patientinnen die Plazenta passieren. Basierend auf seinen pharmakologischen Eigen­schaften hat Caprelsa bei der Ratte in allen Stadien der weiblichen Reproduktion signifikante Effekte auch nach nicht-maternotoxischen Dosen gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Wird Caprelsa in der Schwangerschaft angewendet oder wird eine Patientin im Verlauf einer Behandlung mit Caprelsa schwanger, muss sie auf das potenzielle Risiko für den Fetus bzw. das potenzielle Abort-Risiko hingewiesen werden. Die Behandlung darf bei Schwangeren nur dann fortgesetzt werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter die möglichen Risiken für das Ungeborene überwiegt. Gebärfähige Frauen (und/oder deren Sexualpartner) müssen während der Dauer der Behandlung sowie mindestens drei Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden.

Stillzeit

Daten zur Anwendung von Caprelsa bei stillenden Müttern liegen nicht vor. Nach Verabreichung an laktierende Ratten wurden sowohl Vandetanib als auch geringe Mengen seiner aktiven Metaboliten N-Desmethyl-Vandetanib und Vandetanib-N-Oxid in der Milch ausgeschieden und waren im Plasma der Jungtiere nachweisbar (siehe «Präklinische Daten»). 24 Stunden nach Gabe von Vandetanib waren die Konzentrationen in der Milch von Ratten 8-fach höher als diejenigen im Plasma.

Unter der Behandlung mit Caprelsa ist das Stillen kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Unter der Behandlung mit Caprelsa traten jedoch Erschöpfung und eine Beeinträchtigung der Sehfähigkeit (verschwommen sehen) auf; wenn sich solche Symptome einstellen, ist beim Lenken von Kraftfahrzeugen bzw. beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Diarrhö (55.4%), Ausschlag (45%), Nausea (33.8%), Hypertonie (inklusive hypertensive Krise und akzelerierte Hypertonie 33%) und Kopfschmerzen (26%).

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Patienten, die Caprelsa zur Behandlung von medullärem Schilddrüsenkarzinom erhielten, festgestellt. Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten einschliesslich vereinzelter Fälle (<1/10'000).

Dieser Abschnitt bezieht sich ausschliesslich auf Daten aus abgeschlossenen Studien mit bekannter Exposition.

Blut- und Lymphsystem

Häufig: Epistaxis.

Endokrine Störungen

Häufig: Hypothyreoidismus.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit (21.2%), Hypokalzämie (10.8%).

Häufig: Dehydratation.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (13%).

Häufig: Depression.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (26%).

Häufig: Geschmacksanomalien.

Gelegentlich: Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom.

Augen

Häufig: Verschwommensehen, Hornhauttrübung, Konjunktivitis, trockene Augen, Seh­störungen.

Herz

Sehr häufig: Verlängerung des QT-Intervalls im EKG (14.3%).

Gelegentlich: Herzinsuffizienz, akute Herzinsuffizienz, Torsade de Pointes, plötzliche Todes­fälle.

Gefässe

Sehr häufig: Hypertonie (31.6%).

Häufig: Ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungen, Hochdruckkrisen.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhö (55.4%), Nausea (33.8%), Erbrechen (14.7%), abdominale Schmerzen/Unwohlsein (21%), Dyspepsie (10.8%), erhöhte Serum-Amylasekonzentrationen (23.8%), erhöhte Serum-Lipasekonzentrationen (24.0%).

Häufig: Stomatitis, Mundtrockenheit.

Gelegentlich: Pankreatitis.

Leber und Galle

Häufig: Transaminasenerhöhungen.

Nieren und Harnwege

Sehr häufig: erhöhte Serum-Kreatininkonzentrationen (16%).

Häufig: Proteinurie, Nephrolithiasis, Hämaturie.

Haut

Sehr häufig: Ausschlag (45%) und sonstige Hautreaktionen (einschliesslich Akne (19.9%) und Dermatitis (15.2%), trockene Haut (15.2%), Juckreiz (10.8%)), Photo­sensibilitäts­reaktionen (13.4%).

Häufig: Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom.

Gelegentlich: Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Erschöpfung (23.8%), Schwäche/Kraftlosigkeit (14.7%).

Untersuchungen

Sehr häufig: Gewichtsabnahme (11.3%).

Häufig: erhöhte ALT- und AST-Serumkonzentrationen.

Überdosierung

Es gibt keine spezifische Behandlung einer Überdosierung mit Vandetanib. Bei Verdacht einer Überdosierung muss die Behandlung mit Caprelsa unterbrochen werden. Es sollte eine Kontrolle des EKGs (oder 24 Stunden Monitoring) und der Elektrolyte erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE12

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Vandetanib ist ein selektiver Tyrosinkinase-Inhibitor, VEGFR-2, VEGFR-3 (LFT-4), EGFR und RET: RET ist in medullärem Schilddrüsenkarzinom überexprimiert und es finden sich hier zahlreiche Mutanten. Wie weit dies als Target bei der Wirkung von Vandetanib eine Rolle spielt, ist nicht bekannt. Vandetanib hemmt die durch den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) stimulierte VEGF-Rezeptor-2-Tyrosinkinase-Aktivität in Endothel­zellen. Vandetanib inhibiert in In-vitro-Angiogenesemodellen die VEGF-stimulierten Prozesse der Migration, Proliferation und des Überlebens von Endothelzellen und der Blutgefässneubildung. In-vivo verminderte Vandetanib die tumorzellinduzierte Angiogenese, die Permeabilität der Tumorgefässe sowie die Mikrogefässdichte im Tumor und hemmte Tumorwachstum und Metastasenbildung in humanen Lungenkrebs-Xenograft-Modellen in athymischen Mäusen.

Vandetanib inhibiert ausserdem die durch den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) stimulierte EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase in Tumor- und Endothelzellen. Caprelsa inhibiert die vom Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors (EGFR) abhängige Zellproliferation und das Zellüberleben in-vitro.

Klinische Wirksamkeit

Vandetanib wurde in einer verblindeten, randomisierten klinischen Studie an N= 331 Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom nach Resektion bei Metastasen vs. Placebo untersucht. Primärendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Sekundär­end­punkte waren objektive Gesamtansprechraten (Overall Objective Response Rate, ORR), Zeit bis zur Schmerzverschlechterung und Gesamtüberleben (OS).

Bei den Patienten unter Caprelsa wurde das mediane PFS noch nicht erreicht; basierend auf der statistischen Modellierung der bis zum 43. Perzentil beobachteten Daten lässt sich jedoch ein medianes PFS von 30.5 Monaten vorhersagen.

Bei Placebo lag das PFS im Median bei 19.3 Monaten, Hazard Ratio 0.46 (95% CI 0.32, 0.69).

Unter Vandetanib fanden sich auch statistisch signifikante Vorteile in Bezug auf die sekundären Endpunkte Ansprechrate, und Zeit bis zur Schmerzverschlechterung (zusammengesetzter Endpunkt aus dem Punktwert auf der BPI-Skala für maximalen Schmerz und den Patientenangaben zum Bedarf an Opioidanalgetika).

Pharmakokinetik

Absorption

Angaben zur absoluten Bioverfügbarkeit liegen nicht vor. Die Absorption von Caprelsa nach oraler Verabreichung erfolgt langsam; die Plasmaspitzenkonzentrationen werden im Median normalerweise 6 Stunden (Bereich: 4–10 Stunden) nach Gabe der Dosis erreicht. Bei wiederholter Verabreichung kommt es zur Akkumulation von Caprelsa auf ca. das 8‑fache, wobei der Steady State nach ca. 2 Monaten erreicht ist.

Distribution

Vandetanib bindet an humanes Serumalbumin und α1-saures Glykoprotein; die durchschnittliche Proteinbindung beträgt 93.7% (Bereich: 92.2 bis 95.7%). Das Verteilungsvolumen liegt bei ~7450 Liter. Gemäss tierexperimentellen Daten passiert Vandetanib die Blut-Hirnschranke.

Metabolismus

Nach oraler Verabreichung von 14C-Vandetanib wurden unverändertes Vandetanib sowie die Metaboliten Vandetanib-N-Oxid und N‑Desmethyl-Vandetanib in Plasma, Urin und Fäzes nachgewiesen. Das Glucuronidkonjugat war als Metabolit in den Exkreten nur in geringen Anteilen vertreten. N-Desmethyl-Vandetanib wird hauptsächlich über das CYP3A4 gebildet, Vandetanib-N-Oxid über die flavinhaltigen Monooxygenasen FMO1 und FMO3. N-Desmethyl-Vandetanib und Vandetanib-N-Oxid zirkulieren im Blut von Patienten in Konzentrationen von ~10-17% bzw. 1,4% der Vandetanib-Konzentration.

Elimination

Innerhalb einer 21-tägigen Probenentnahmephase betrug die Wiederfindung nach einer Einzeldosis 14C-Vandetanib ~69%, davon 44% in den Fäzes und 25% im Urin. Die Ausscheidung der Dosis erfolgte langsam; die Eliminationshalbwertszeit liegt bei 19 Tagen. Somit ist von einer weiteren Ausscheidung nach Ablauf der 21 Untersuchungstage auszugehen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Einfluss von Alter und Geschlecht

In einer populationspharmakokinetischen Studie an Krebspatienten fiel kein Zusammenhang zwischen oraler Clearance und Patientenalter oder ‑geschlecht auf.

Pädiatrische Patienten

Die Pharmakokinetik von Caprelsa bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine pharmakokinetische Studie mit Einzeldosen bei Probanden hat ergeben, dass die Caprelsa-Exposition bei Personen mit leicht und mässig eingeschränkter Nierenfunktion leicht erhöht ist (bis zum 1,5- bzw. 1,6-fachen). Die systemische Exposition gegenüber Caprelsa kann bei Personen mit hochgradiger Nierenfunktionseinschränkung gegenüber Nierengesunden bis zum Doppelten erhöht sein.

Eingeschränkte Leberfunktion

In einer pharmakokinetischen Einzeldosisstudie an Probanden hatte eine Leber­­funktions­­einschränkung keinen Einfluss auf die Caprelsa-Exposition. Zu Patienten mit Leberfunktionseinschränkung (Serum-Bilirubin über dem 1,5-Fachen der oberen Norm­bereichsgrenze) liegen keine hinreichenden Daten vor.

Präklinische Daten

Akute und chronische Toxizität

In Studien von bis zu 9-monatiger Dauer zur chronischen Toxizität wurden Erbrechen, Gewichtsabnahme und Diarrhö beim Hund, epiphysäre Dysplasie bei jungen Hunden und offene Wachstumsfugen bei der Ratte festgestellt. Als toxikologische Targetorgane/-gewebe sind beim Hund Niere, Immunsystem (inkl. Milz und Thymus), zentrales Nervensystem, Leber und Gastrointestinaltrakt (inkl. Pankreas) sowie respiratorisches System ermittelt worden. Bei der Ratte wurden ausserdem toxikologische Effekte auf Zähne (dentale Dysplasie), Uterus und Ovar, Herz, Nebenniere und Haut beobachtet. Diese Befunde zeigten sich bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen, waren (mit Ausnahme der epiphysären Dysplasie und der Verminderung der Corpora lutea, siehe Reproduktionstoxizität) innerhalb von 4 bis 13 Wochen nach Behandlungsabbruch weitgehend reversibel und auf die Hemmung des VEGF-Rezeptors bzw. des EGF-Rezeptors zurückzuführen.

In weiteren Studien wurden unter anderem ausgeprägte Effekte auf das kardiovaskuläre System (z.B. eine Inhibition des hERG-Kanals (human Ether-a-go-go-Related Gene) und eine Verlängerung des QTc-Intervalls beim Hund) festgestellt. Koadministration von Ondansetron führte zu einer stärkeren hERG-Hemmung in vitro und zu additiv verlängerten aber nicht verstärkten EKG-Effekten in vivo. Sowohl bei der Ratte als auch beim Hund wurden ein erhöhter systolischer und diastolischer Blutdruck beobachtet. Ein In-vitro-Zytotoxizitätsassay ergab ausserdem Hinweise darauf, dass Vandetanib phototoxisches Potenzial besitzt. Die Substanz bindet an Melanin und erreicht ca. 5-fach höhere Spiegel im Hirn als im Plasma. Wiederholte Gabe von Vandetanib führte bei der Ratte zu akuter Follikulitis und epidermalen Mikroabszessen, die sich nach Absetzen zurückbildeten. In einem Tiermodell zur Wundheilung zeigte sich bei Mäusen unter Vandetanib im Vergleich zu den Kontrolltieren eine reduzierte Reissfestigkeit der Haut. Dies deutet darauf hin, dass Vandetanib die Wundheilung zwar verzögert, aber nicht behindert. Der angemessene zeitliche Abstand, der zwischen dem Absetzen von Vandetanib und einem nachfolgenden elektiven chirurgischen Eingriff zur Vermeidung möglicher Komplikationen bei der Wundheilung eingehalten werden sollte, wurde nicht bestimmt.

Reproduktionstoxizität

Vandetanib hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Ratten. In einer Studie zur weiblichen Fertilität zeigte sich ein Trend zu vermehrter Zyklusunregelmässigkeit, einer leichten Verminderung der Trächtigkeitsrate und einem Anstieg der Implantationsverluste. In einer Studie zur chronischen Toxizität wurde bei Ratten, die 1 Monat lang Vandetanib erhalten hatten, eine zahlenmässige Abnahme der Corpora lutea in den Ovarien festgestellt. Der No-Observed-Adverse-Effect Level bei Männchen lag für Effekte auf die Fertilität bei 20 mg/kg/Tag (resultierend in einem Sicherheitsabstand von 0.4 basierend auf der totalen systemischen Exposition [AUC]).

Bei Ratten drückte sich die embryofetale Toxizität in Fetalverlusten, verzögerter Fetalentwicklung, Herzgefässanomalien und vorzeitiger Ossifikation einiger Schädelknochen aus. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten unter maternotoxischen Dosen in der Trächtigkeit und/oder Laktation führte Vandetanib zu erhöhten pränatalen Verlusten und reduziertem postnatalem Wachstum. Der No-Observed-Adverse-Effect Level bei Männchen und Weibchen lag für die prä- und postnatale Entwicklung bei <1 mg/kg/Tag (resultierend in einem Sicherheitsabstand von weniger als 0.04 basierend auf der totalen systemischen Exposition [AUC]; dieser Wert basiert auf der Extrapolation von Daten in anderen Studien). Nach Verabreichung an laktierende Ratten wurden sowohl Vandetanib als auch seine aktiven Metaboliten N-Desmethyl-Vandetanib and Vandetanib-N-Oxid in der Milch ausgeschieden und waren im Plasma der Jungtiere nachweisbar.

Mutagenität

Vandetanib hat im getesteten Konzentrationsrahmen von 10‑5000 µg/ ml hat kein mutagenes oder klastogenes Potenzial gezeigt.

Karzinogenität

Vandetanib hat in einer Studie mit transgenen Mäusen kein karzinogenes Potential gezeigt. In der Studie wurden unter Vandetanib eine erhöhte Inzidenz fibrovaskulärer (nicht-prä­neoplastischer) Proliferationen sowie, in verschiedenen Geweben, zelluläre Verände­rungen (schaumige oder pigmentbeladene Makrophagen oder pigmentbeladene retikuloendotheliale Zellen) beobachtet, welche als toxikologisch wenig relevant (non-adverse) eingestuft worden sind.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

In der Originalverpackung und nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

62341 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

April 2014.

Verwendung dieser Informationen

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