Trajenta Filmtabl 5 Mg 30 Stk

Trajenta Filmtabl 5 Mg 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Linagliptin.

Hilfsstoffe: Excip. pro compr. obduct.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Filmtablette enthält 5 mg Linagliptin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Linagliptin wird als Monotherapie zusammen mit Diät und Bewegung bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (DMT2) zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle angewendet.

Bei Patienten, die unter den jeweiligen Monotherapien eine ungenügende Glykämiekontrolle erreichen, kann Linagliptin mit Metformin, Sulfonylharnstoffen, Thiazolidindionen, einem Basalinsulin (mit oder ohne Metformin) oder Metformin plus Sulfonylharnstoffen kombiniert werden.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis beträgt 5 mg einmal täglich.

Trajenta kann zu jeder Tageszeit mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Ergebnisse pharmakokinetischer Untersuchungen lassen darauf schliessen, dass bei Patienten mit Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich ist. Klinische Erfahrungen bei solchen Patienten liegen jedoch nicht vor.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Trajenta bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe vorliegen.

Ausgelassene Dosis

Wenn die Einnahme einer Dosis versäumt wurde, sollte die Einnahme nachgeholt werden, sobald der Patient das Versäumnis bemerkt. Es sollte keine doppelte Dosis am selben Tag eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Trajenta sollte nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes oder zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose eingesetzt werden.

Pankreatitis

Nach Markteinführung wurden bei Patienten unter Linagliptin Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte die Behandlung mit Trajenta gestoppt werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Anamnese ist Vorsicht geboten.

Hypoglykämie

Die Inzidenz von Hypoglykämie-Episoden unter einer Linagliptin-Monotherapie war mit der unter Placebo vergleichbar.

In klinischen Studien zu Linagliptin in Kombination mit Substanzen, von denen nicht bekannt ist, dass sie Hypoglykämien verursachen (Metformin, Thiazolidindione) wurden bei den Patienten, die Linagliptin erhielten, ähnliche Hypoglykämieraten registriert wie bei den Patienten der Placebogruppe.

Insulinsekretagoga wie Sulfonylharnstoffe und Insulin können Hypoglykämien verursachen. Bei der Anwendung von Linagliptin in Kombination mit Insulin oder mit einem Sulfonylharnstoff ist deshalb Vorsicht geboten. Eine Dosisreduktion des Insulins oder des Sulfonylharnstoffes sollte in Erwägung gezogen werden.

Interaktionen

In-vitro-Untersuchungen von Arzneimittel-Interaktionen

Linagliptin ist ein schwacher bis mittelstarker Hemmer von CYP3A4. Andere CYP-Isoenzyme werden dagegen nicht gehemmt. Linagliptin ist kein Induktor von CYP-Isoenzymen.

Linagliptin ist ein Substrat des P-Glykoproteins und hemmt mit geringer Potenz den durch P-Glykoprotein vermittelten Transport von Digoxin. Aufgrund dieser Befunde und Ergebnissen der In-vivo-Studien zu Arzneimittel- Interaktionen gelten durch Linagliptin in therapeutischen Konzentrationen verursachte Interaktionen mit anderen P-gp-Substraten als unwahrscheinlich.

In-vivo-Untersuchungen von Arzneimittel-Interaktionen

Induktoren von CYP3A4 oder P-Glykoprotein (z.B. Rifampicin) bewirken eine Verringerung der Linagliptin-Exposition auf subtherapeutische und wahrscheinlich unwirksame Konzentrationen. Es wird geraten, Patienten, die derartige Medikamente benötigen, ein anderes Medikament als Linagliptin zu verordnen. Gemäss Hinweisen aus In-vivo-Studien besteht nur eine geringe Neigung zu Arzneimittelinteraktionen mit Substraten von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp und organischen Kationentransportern (OCT). Auf Basis der Ergebnisse der beschriebenen pharmakokinetischen Studien wird für Trajenta keine Dosisanpassung empfohlen.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Linagliptin

Metformin: Die gleichzeitige Anwendung von dreimal täglich 850 mg Metformin zusammen mit einmal täglich 10 mg Linagliptin führte bei gesunden Probanden zu keiner klinisch bedeutsamen Veränderung der Pharmakokinetik von Linagliptin.

Sulfonylharnstoffe: Die Steady-State-Pharmakokinetik von 5 mg Linagliptin wurde durch die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 1,75 mg Glibenclamid (Glyburid) nicht verändert.

Ritonavir: Die gleichzeitige Einnahme einer Einzeldosis von 5 mg Linagliptin und mehrfacher Dosen von 200 mg Ritonavir, einem wirksamen Inhibitor von P-Glykoprotein und CYP3A4, erhöhte die AUC- und Cmax-Werte von Linagliptin um etwa das 2 bzw. 3fache. Der ungebundene Anteil, üblicherweise weniger als 1% der therapeutischen Dosis von Linagliptin, war nach der gleichzeitigen Anwendung von Ritonavir um das 4 bis 5fache erhöht. Simulationen von Steady-State-Plasmakonzentrationen von Linagliptin mit und ohne Ritonavir zeigten, dass der Anstieg der Exposition nicht mit einer erhöhten Akkumulation verbunden ist. Diese pharmakokinetischen Veränderungen bei Linagliptin wurden als klinisch nicht relevant eingestuft. Demnach sind klinisch relevante Interaktionen mit anderen P-Glykoprotein-/CYP3A4-Inhibitoren nicht zu erwarten.

Rifampicin: Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher Dosen von 5 mg Linagliptin und Rifampicin, einem wirksamen Induktor von P-Glykoprotein und CYP3A4, führte zu einem um 39,6% und 43,8% verringerten AUC- bzw. Cmax-Wert von Linagliptin im Steady-State sowie einer Verringerung der DPP-4-Inhibition um etwa 30% bei Vorliegen des Talspiegels. Demnach ist anzunehmen, dass die volle Wirksamkeit von Linagliptin in Kombination mit starken P-Glykoprotein-Induktoren unter Umständen nicht erreicht werden kann, insbesondere wenn diese langfristig angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen starken Induktoren von P-Glykoproteinen und CYP3A4 wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin wurde nicht untersucht.

Wirkungen von Linagliptin auf andere Arzneimittel

Metformin: Die gleichzeitige tägliche Anwendung mehrfacher Dosen von 10 mg Linagliptin mit 850 mg Metformin, einem OCT-Substrat, führte zu keinem relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Metformin bei gesunden Probanden. Demnach ist Linagliptin kein Inhibitor von OCT-vermitteltem Transport.

Sulfonylharnstoffe: Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher oraler Dosen von 5 mg Linagliptin und einer oralen Einzeldosis von 1,75 mg Glibenclamid (Glyburid) führte zu einer klinisch nicht relevanten Verringerung der AUC- und Cmax-Werte von Glibenclamid um 14%. Da Glibenclamid hauptsächlich über CYP2C9 metabolisiert wird, unterstützen diese Daten ebenso die Schlussfolgerung, dass Linagliptin kein CYP2C9-Inhibitor ist. Klinisch bedeutsame Interaktionen mit anderen Sulfonlyharnstoffen (z.B. Glipizid, Tolbutamid und Glimepirid), die wie Glibenclamid vorwiegend über CYP2C9 abgebaut werden, sind nicht zu erwarten.

Digoxin: Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher Dosen von 5 mg Linagliptin mit mehrfachen Dosen von 0,25 mg Digoxin hatte bei gesunden Probanden keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Digoxin. Demnach ist Linagliptin in-vivo kein Inhibitor des P-Glykoprotein-vermittelten Transports.

Warfarin: Tägliche mehrfache Dosen von 5 mg Linagliptin bewirkten keine Änderung der Pharmakokinetik von S(-) oder R(+)-Warfarin, einem CYP2C9-Substrat, das als Einzeldosis angewendet wurde. Es gibt keine Interaktionsstudien mit Acenocoumarol oder Phenprocoumun.

Simvastatin: Tägliche mehrfache Dosen von Linagliptin hatten bei gesunden Probanden eine minimale Wirkung auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Simvastatin, einem sensitiven CYP3A4-Substrat. Nach gleichzeitiger Anwendung einer supratherapeutischen Dosis von 10 mg Linagliptin und 40 mg Simvastatin täglich über einen Zeitraum von 6 Tagen erhöhten sich die Plasma-AUC-Werte von Simvastatin um 34% und die Plasma-Cmax-Werte um 10%.

Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Anwendung mit 5 mg Linagliptin führte zu keiner Veränderungen der Steady-State-Pharmakokinetik von Levonorgestrel bzw. Ethinylestradiol.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Daten zur Anwendung von Linagliptin bei schwangeren Frauen liegen nur in begrenztem Umfang vor. Tierstudien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen im Sinne einer Reproduktionstoxizität.

Vorsichtshalber sollte auf die Anwendung von Trajenta während der Schwangerschaft verzichtet werden.

Stillzeit

Pharmakodynamische/toxikologische Ergebnisse von Tierstudien zeigen, dass Linagliptin bzw. seine Metaboliten in die Milch ausgeschieden werden.

Es ist nicht bekannt, ob das Arzneimittel in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für die gestillten Kinder kann deshalb nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollte Trajenta während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen von Trajenta auf die Fertilität beim Menschen durchgeführt. In Tierversuchsstudien wurden bis zu einer Höchstdosis von 240 mg/kg/Tag (entspricht auf Grundlage von AUC-Vergleichen etwa der 943-fachen Humanexposition) keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität verzeichnet.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fähigkeit zum Lenken von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten jedoch über das erhöhte Hypoglykämierisiko informiert werden, wenn Trajenta zusammen mit Insulin oder mit einem Sulfonylharnstoff verabreicht wird.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheitsbeurteilung von Trajenta 5 mg einmal täglich bei Patienten mit Typ-2-Diabetes basiert auf den Ergebnissen aus 18 placebokontrollierten Studien.

Trajenta 5 mg einmal täglich als Monotherapie wurde in drei Placebokontrollierten Studien mit kurzer Behandlungsdauer von bis zu 4 Wochen sowie in vier weiteren Placebokontrollierten Studien mit einer Behandlungsdauer von ≥12 Wochen untersucht. Die Verwendung von Trajenta in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Wirkstoffen wurde in elf Placebokontrollierten Studien untersucht, fünf davon mit Metformin (mit einer Behandlungsdauer von 12, 24 und 54 Wochen), eine mit einem Sulfonylharnstoff (mit einer Behandlungsdauer von 18 Wochen), eine mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (mit einer Behandlungsdauer von 24 Wochen), eine mit Pioglitazon (mit einer Behandlungsdauer von 24 Wochen), und drei mit Insulin (mit einer Behandlungsdauer von 24 und 52 Wochen).

Bei Patienten, die Trajenta 5 mg als Monotherapie erhielten, wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Nasopharyngitis.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit*.

Erkrankungen der Atemwege

Gelegentlich: Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufigkeit nicht bekannt: Pankreatitis*.

Weitere unerwünschte Reaktionen bei Patienten, die Trajenta 5 mg in Kombination mit spezifischen Antidiabetika erhielten, waren: Hypertriglyceridämie (Häufigkeit nicht bekannt*) bei Trajenta als Zusatztherapie zu einem Sulfonylharnstoff, Hyperlipidämie (Häufigkeit nicht bekannt*) und Gewichtszunahme (häufig) bei Trajenta als Zusatztherapie zu Pioglitazon sowie Obstipation (gelegentlich) bei Trajenta als Zusatztherapie zu Basalinsulin.

* Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht feststellbar.

Hypoglykämie

Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung war Hypoglykämie, welche unter der Dreifachkombination Linagliptin plus Metformin plus Sulfonylharnstoff beobachtet wurde. In den placebokontrollierten Studien berichteten 195 (7,6%) von insgesamt 2566 Patienten, die mit Trajenta 5 mg behandelt wurden, über Hypoglykämie im Vergleich zu 49 (4,1%) von 1183 mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz der Hypoglykämie war vergleichbar mit der Inzidenz unter Placebo, wenn Linagliptin als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin oder mit Pioglitazon verabreicht wurde. Wurde Linagliptin in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff gegeben, so berichteten 181 von 791 (22,9%) Patienten über Hypoglykämie, verglichen mit 39 von 263 (14,8%) Patienten, die Placebo in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff erhielten.

In der Studie mit Trajenta als Add-on-Therapie zu einer stabilen Insulindosis über einen Zeitraum von 52 Wochen (n=1261) wurde keine signifikante Differenz in Bezug auf vom Prüfarzt berichtete Hypoglykämien (definiert als alle symptomatischen oder asymptomatischen Ereignisse mit Blutzuckerselbstmessung ≤3,9 mmol/l) zwischen den mit Trajenta (31,4%) und Placebo (32,9%) behandelten Gruppen festgestellt. Während desselben Zeitraums wurden schwerwiegende hypoglykämische Ereignisse, (definiert als Ereignisse mit notwendiger Hilfe durch eine andere Person für die aktive Zufuhr von Kohlehydraten oder Glucagon oder andere Wiederbelebungsmassnahmen), bei 11 (1,7%) mit Trajenta und 7 (1,1%) mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Ereignisse, die als lebensbedrohlich eingestuft wurden, oder Ereignisse mit erforderlichem Krankenhausaufenthalt traten bei 3 (0,5%) Patienten unter Trajenta und 1 (0,2%) Patienten unter Placebo auf.

Pankreatitis

Im Rahmen des klinischen Studienprogramms wurde in 15,2 Fällen pro 10'000 Patientenjahren Exposition über eine Pankreatitis berichtet, im Vergleich zu 3,7 Fällen pro 10'000 Patientenjahren Exposition bei den Vergleichspräparaten (Placebo und Vergleichssubstanz, Sulfonylharnstoff). Drei weitere Fälle von Pankreatitis wurden nach der letzten verabreichten Dosis Linagliptin berichtet.

Erfahrungen seit der Markteinführung

Nach Markteinführung von Linagliptin und Analyse der Spontanberichte wurden Angioödem*, Urtikaria*, Mundulzerationen* und Hautausschlag* als zusätzliche Nebenwirkungen identifiziert.

* Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht feststellbar.

Überdosierung

Symptome

In kontrollierten klinischen Studien an gesunden Probanden wurden Einmaldosen von bis zu 600 mg Linagliptin (entsprechend dem 120-fachen der empfohlenen Dosis) gut vertragen. Erfahrungen mit Dosen über 600 mg beim Menschen liegen nicht vor.

Behandlung

Im Fall einer Überdosierung ist es sinnvoll, übliche unterstützende Massnahmen zu ergreifen, zum Beispiel Entfernung von nicht resorbierter Substanz aus dem Gastrointestinaltrakt, klinische Überwachung des Patienten und Einleiten von klinischen Massnahmen nach Erfordernis.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BH05

Pharmakotherapeutische Gruppe: DPP-4-Inhibitor

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Linagliptin ist ein Inhibitor des Enzyms DPP-4 (Dipeptidylpeptidase 4, EC 3.4.14.5), das an der Inaktivierung der Inkretinhormone GLP-1 und GIP (Glukagon-artiges Peptid-1, Glukose-abhängiges insulinotropes Polypeptid) beteiligt ist. Diese Hormone werden von dem Enzym DPP-4 rasch abgebaut. Beide Inkretinhormone sind an der physiologischen Steuerung des Glukosehaushalts beteiligt. Die Inkretine werden den ganzen Tag über in geringer basaler Menge sezerniert. Unmittelbar nach einer Mahlzeit steigen ihre Spiegel an. Bei normalem und erhöhtem Blutzuckerspiegel steigern GLP-1 und GIP die Biosynthese von Insulin und dessen Sekretion aus den Betazellen des Pankreas. Ausserdem reduziert GLP-1 die Glukagonsekretion aus den Alphazellen des Pankreas; dies führt zu einer Verminderung des Glukose-Outputs der Leber. Linagliptin (Trajenta) bindet reversibel an DPP-4 und führt so zu einem anhaltenden Anstieg der Inkretinspiegel und zu einer Verlängerung der Aktivität dieser Hormone. Je nach Blutzuckerspiegel steigert Trajenta die Insulinsekretion und verringert die Glukagonsekretion. Auf diese Weise verbessert es die Blutzuckereinstellung. Linagliptin bindet selektiv an DPP-4 und weist für dieses in vitro eine mehr als 10'000-mal stärkere Selektivität auf als für DPP-8 oder DPP-9.

Klinische Wirksamkeit

Linagliptin-Monotherapie

Wirksamkeit und Sicherheit der Linagliptin-Monotherapie wurden in einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Doppelblindstudie geprüft. Die Behandlung mit Linagliptin in einer Dosierung von 5 mg einmal täglich führte bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ca. 8% zu einer signifikanten Verbesserung der HbA1c-Konzentration (Veränderung um -0,69% vs. Placebo). Verglichen mit Placebo verbesserte Linagliptin auch den Nüchternblutzucker (NBZ) (Veränderung -1.3 mmol/l vs. Placebo) und den Blutzuckerspiegel 2 Stunden postprandial (PPG).

Die Verbesserung des HbA1c-Spiegels war unabhängig von Geschlecht, Alter, ethnischer Herkunft, Ausgangs-BMI. Die beobachtete Inzidenz von Hypoglykämien bei Patienten, die mit Linagliptin behandelt wurden, entsprach dem Placeboniveau. Bezüglich des Körpergewichts bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen.

Linagliptin-Monotherapie für Patienten, für die sich Metformin nicht eignet

In einer 18-wöchigen, placebokontrollierten Doppelblindstudie, gefolgt von einer 34-wöchigen Erweiterungsphase zur Überprüfung der Arzneimittelsicherheit (mit Placebo behandelte Patienten, die auf Glimepirid umgestellt wurden) wurden Wirksamkeit und Sicherheit der Linagliptin-Monotherapie auch bei Patienten geprüft, für die sich eine Metformin-Therapie nicht eignet, sei es wegen einer Unverträglichkeit, sei es wegen bestehender Kontraindikationen. Linagliptin führte bei Patienten mit einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,09% zu einer signifikanten Verbesserung der HbA1c-Wert (Veränderung -0,60% vs. Placebo). Die mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber den Ausgangswerten blieb unter Linagliptin von Woche 18 bis Woche 52 konstant. Linagliptin bewirkte auch Verbesserungen der Nüchternplasmaglukose (NPG) (Veränderung -1.1 mmol/l vs. Placebo).

Die beobachtete Inzidenz von Hypoglykämien war bei Patienten, die mit Linagliptin behandelt wurden, ähnlich wie unter Placebo und niedriger als unter Glimepirid während der Erweiterungsphase. Bezüglich des Körpergewichts bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen.

Linagliptin als Zusatztherapie zu Metformin

Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin in Kombination mit Metformin wurden in einer 24-wöchigen, placebo kontrollierten Doppelblindstudie geprüft. Ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8% konnte durch Linagliptin eine signifikante Verbesserung der HbA1c-Werte erzielt werden (Veränderung -0,64% versus Placebo).

Linagliptin bewirkte auch Verbesserungen der Nüchternplasmaglukose (NPG) (Veränderung -1.2 mmol/l vs. Placebo) sowie der Glukosewerte 2 Stunden postprandial (PPG) (Veränderung -3.7 mmol/l vs. Placebo). Bei den Patienten, die Linagliptin erhielten, wurde eine ähnliche Hypoglykämie-Inzidenz beobachtet wie bei den Patienten unter Placebo.

Linagliptin als Zusatz zur Basalinsulin

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Zugabe von Linagliptin 5 mg zu Basalinsulin alleine oder zu Basalinsulin in Kombination mit Metformin oder Pioglitazon wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie über einen Zeitraum von 24 Wochen beurteilt. Die placebokorrigierte HbA1c-Senkung für Linagliptin in Kombination mit Basalinsulin nach 24 Wochen (LOCF) betrug -0,65% (95% KI -0,74; -0,55; p <0,0001) bei einem HbA1c-Ausgangswert von durchnittlich 8,3%. Die Insulindosis durfte in dieser Studie nicht verändert werden. Die durchschnittliche Veränderung des HbA1c-Wertes im Vergleich zur Baseline war im Allgemeinen bei den Patienten grösser, die höhere Ausgangs-HbA1c-Werte aufwiesen. Unter Linagliptin zeigten sich auch signifikante Verbesserungen der Nüchtern-Plasma-Glukose um -0,62 mmol/l (95%-KI -0,9; -0,35; p <0,0001) im Vergleich zu Placebo und ein grösserer Teil der Patienten erreichte einen HbA1c-Zielwert von <7,0% im Vergleich zu Placebo. Nach 24 Behandlungswochen lag die durchschnittliche tägliche Insulindosis bei 42 Einheiten bei Patienten, die mit Linagliptin behandelt wurden, und bei 40 Einheiten bei Patienten, die Placebo erhielten. Beim Körpergewicht gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Die Wirkungen auf die Plasmalipide waren neutral. Die Inzidenz von Hypoglykämie war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (22,2% Linagliptin; 21,2 % Placebo).

Linagliptin zusätzlich zu einer Kombinationstherapie mit Metformin und Sulfonylharnstoff

In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin 5 mg bei Patienten, die sich mit Metformin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff nicht ausreichend einstellen liessen, mit den entsprechenden Werten der Placebogruppe verglichen. Linagliptin führte zu einer signifikanten Verbesserung der HbA1c-Werte (Veränderung -0,62% versus Placebo), ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,14%. Linagliptin verbesserte auch die Nüchternblutzuckerwerte (NBZ) im Vergleich zu Placebo (Veränderung -0.7 mmol/l vs. Placebo). Bezüglich des Körpergewichts bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen.

Linagliptin als Kombinationstherapie mit Pioglitazon

In einer 24-wöchigen, placebo kontrollierten Studie mit Linagliptin 5 mg in Kombination mit Pioglitazon (30 mg) führte die genannte Therapie zu einer signifikanten Verbesserung der HbA1c-Werte im Vergleich zu Pioglitazon plus Placebo (-0,51%), ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,6%. Die Kombinationstherapie mit Linagliptin plus Pioglitazon bewirkte auch eine Verbesserung der Nüchternblutzuckerwerte (NBZ) (Veränderung -0.8 mmol/l vs. Placebo). Das Körpergewicht nahm unter der Kombinationstherapie mit Linagliptin plus Pioglitazon signifikant mehr zu als unter Pioglitazon plus Placebo (2,4 kg vs. 1,2 kg).

24-Monats-Ergebnisse von Linagliptin als Zusatztherapie zu Metformin im Vergleich mit Glimepirid

In einer Studie, in der an Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Monotherapie mit Metformin die Wirksamkeit und Sicherheit der zusätzlichen Anwendung von 5 mg Linagliptin oder Glimepirid (mittlere Dosis 3 mg) verglichen wurde, betrug die mittlere Abnahme von HbA1c -0,16% bei Linagliptin (HbA1c-Ausgangsmittelwert 7,69%) und -0,36% bei Glimeperid (HbA1c-Ausgangsmittelwert 7,69%) mit einer durchschnittlichen Therapiedifferenz von 0,20% (97,5%-Konfidenzintervall 0,09; 0,299). Die Inzidenz von Hypoglykämien war in der Linagliptin-Gruppe signifikant niedriger (7,5%) als in der Glimepirid-Gruppe (36,1%). Bei mit Linagliptin behandelten Patienten zeigte sich verglichen mit dem Ausgangswert eine signifikante durchschnittliche Gewichtsabnahme (-1,39 kg) gegenüber einer signifikanten Gewichtszunahme bei mit Glimepirid behandelten Patienten (+1,29 kg).

Linagliptin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung; Ergebnisse einer 12-wöchigen, placebokontrollierten Studie (mit stabiler Hintergrundtherapie) und eines anschliessenden 40-wöchigen, placebokontrollierten Follow-up (mit adjustierbarer Hintergrundtherapie)

Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin wurden in einer 12-wöchigen, placebokontrollierten Doppelblindstudie auch bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR <30 ml/min nach MDRD-Formel) geprüft; während der Studiendauer durfte die antidiabetische Hintergrundtherapie nicht verändert werden. Letztere bestand aus verschiedenen Antidiabetika einschliesslich Insulin, Sulfonylharnstoffen, Gliniden und Pioglitazon. Während der anschliessenden 40-wöchigen Follow-up-Phase konnten die Dosen der antidiabetischen Hintergrundtherapien angepasst werden.

Bei den Patienten, deren mittlerer HbA1c-Ausgangswert 8,2% betrug, führte Linagliptin zu einer signifikanten Verbesserung der HbA1c-Werte (Veränderung um -0,59% versus Placebo). Unter Linagliptin war im Vergleich zu Placebo eine Zunahme des Anteils derjenigen Patienten zu verzeichnen, die den HbA1c-Zielbereich von <7,0% erreichten. Nach 52 Wochen betrug der Unterschied der HbA1c-Werte versus Placebo -0,72%.

Hinsichtlich des Körpergewichts bestand zwischen den Gruppen kein signifikanter Unterschied. Die Inzidenz hypoglykämischer Episoden war bei den Patienten, die mit Linagliptin behandelt wurden, höher als unter Placebo; (63,2% vs. 49,2%). Es bestand kein Unterschied zwischen den Gruppen hinsichtlich schwerer hypoglykämischer Ereignisse.

Linagliptin als Zusatztherapie bei älteren Patienten (Alter: ≥70 Jahre) mit Typ-2-Diabetes

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin bei älteren Patienten (Alter: ≥70 Jahre) mit Typ-2-Diabetes wurde in einer 24-wochigen doppelblinden Studie im Vergleich zu Placebo untersucht. Linagliptin führte zu einer signifikanten Verbesserung des HbA1c-Werts um ‑0,64% (95-%-KI ‑0,81, ‑0,48, p <0,0001) im Vergleich zu Placebo, bezogen auf einen mittleren Ausgangswert des HbA1c von 7,8%.

Insgesamt wurden in der Placebogruppe bei 60 Patienten (75,9%) unerwünschte Ereignisse berichtet, während in der Linagliptin-Gruppe bei 123 Patienten (75,9%) unerwünschte Ereignisse berichtet wurden. Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Die häufigste Nebenwirkung über Placebo hinaus war Hypoglykämie (16,5% Placebo; 22,8% Linagliptin), gefolgt von Nasopharyngitis (8,9% Placebo; 10,5 % Linagliptin). Es gab keine Hinweise auf besondere Sicherheitsbedenken bei älteren Patienten.

Kardiovaskuläres Risiko

In einer prospektiven, Meta-Analyse der Daten von 9459 Typ-2-Diabetespatienten aus 19 klinischen Studien der Phase III (mit einer Dauer zwischen 18 Wochen und 24 Monaten) war die Behandlung mit Linagliptin nicht mit einem Anstieg des kardiovaskulären Risikos verbunden. Der primäre Endpunkt, ein zusammengesetzter Endpunkt aus: Häufigkeit oder Zeit bis zum ersten Auftreten der Ereignisse kardiovaskulär bedingter Tod, nicht-tödlicher Herzinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall oder stationäre Behandlung wegen instabiler Angina pectoris – wurde unter Linagliptin nicht-signifikant seltener erreicht als in den kombinierten Vergleichsgruppen unter aktiver Behandlung oder Placebo [Hazard Ratio 0.78 (95%-Konfidenzintervall 0.55; 1.12)]. Insgesamt wurden unter Linagliptin 60 primäre Ereignisse und unter den Vergleichssubstanzen deren 62 beobachtet.

In placebo-kontrollierten Studien, traten insgesamt 43 (1.03%) primäre Ereignisse unter Linagliptin und 29 (1.35%) unter Placebo auf.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Linagliptin ist bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes charakterisiert worden. Nach oraler Verabreichung einer Dosis von 5 mg an gesunde Probanden bzw. an Patienten wurde Linagliptin rasch resorbiert; die maximalen Plasmakonzentrationen (medianes tmax) wurden 1,5 Stunden nach der Einnahme erreicht.

Die Abnahme der Plasmakonzentration von Linagliptin erfolgt in mindestens zwei Phasen mit langer terminaler Halbwertszeit (terminale Halbwertszeit für Linagliptin mehr als 100 Stunden), die vor allem mit der sättigbaren, festen Bindung von Linagliptin an DPP-4 begründet ist und nicht zur Akkumulation der Substanz beiträgt. Die effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Linagliptin, die nach oraler Verabreichung mehrerer Dosen von je 5 mg Linagliptin bestimmt wurde, beträgt ca. 12 Stunden. Bei einmal täglicher Verabreichung von 5 mg Linagliptin wird das Steady State nach der dritten Dosis erreicht. Die Plasma-AUC von Linagliptin nahm nach Verabreichung von 5-mg-Dosen im Steady-State um ca. 33% gegenüber der ersten Dosis zu. Die intraindividuellen und interindividuellen Variationskoeffizienten für die AUC von Linagliptin waren niedrig (12,6% bzw. 28,5%). Die Plasma-AUC von Linagliptin zeigte mit steigender Dosis einen unterproportionalen Anstieg. Die Pharmakokinetik von Linagliptin war im Allgemeinen bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes vergleichbar.

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Linagliptin beträgt etwa 30%. Die gleichzeitige Einnahme von Linagliptin mit einer fettreichen Mahlzeit verlängerte die Zeit bis zum Erreichen der Cmax um 2 Stunden und senkte Cmax um 15%. Ein Einfluss auf die AUC0-72h wurde jedoch nicht beobachtet.

Klinisch relevanten Auswirkungen werden durch die Änderung von Cmax bzw. Tmax nicht erwartet.

Daher kann die Anwendung von Linagliptin zu oder unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Distribution

Das mittlere apparente Verteilungsvolumen beträgt im Steady-State nach intravenöser Gabe einer Einmaldosis von 5 mg Linagliptin bei gesunden Probanden ca. 1110 Liter; dies zeigt, dass Linagliptin sich in grossem Umfang in die Gewebe verteilt. Die Plasmaproteinbindung von Linagliptin ist konzentrationsabhängig und nimmt von ca. 99% bei einer Konzentration von 1 nmol/l auf 75–89% bei ≥30 nmol/l ab. Hierin spiegelt sich eine Sättigung der Bindung an DPP-4 bei zunehmender Linagliptin-Konzentration wider. Bei hohen Konzentrationen, d.h. vollständiger Sättigung des DPP-4, waren 70–80% der Linagliptin-Menge an andere Plasmaproteine als DPP-4 gebunden; 20% bis 30% lagen somit ungebunden im Plasma vor.

Metabolismus

Nach Verabreichung einer oralen Dosis von 10 mg [14C]Linagliptin wurden ca. 5% der Radioaktivität mit dem Urin ausgeschieden. Die Elimination von Linagliptin erfolgt nur in geringem Masse durch Metabolisierung. Nachgewiesen wurde ein Hauptmetabolit mit einer im Vergleich zu Linagliptin relativen Exposition von 13,3% im Steady-State; er erwies sich als pharmakologisch inaktiv und trägt somit nicht zur Hemmwirkung von Linagliptin auf das DPP-4 Enzym im Plasma bei.

Elimination

Nach Verabreichung einer oralen [14C]Linagliptin-Dosis an gesunde Probanden wurden innerhalb von 4 Tagen ca. 85% der verabreichten Radioaktivität mit dem Stuhl (80%) oder dem Urin (5%) ausgeschieden. Die renale Clearance im Steady-State betrug ca. 70 ml/min.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit Niereninsuffizienz

In einer offenen Multiple-Dose-Studie wurde die Pharmakokinetik von Linagliptin (5 mg) bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz verschiedenen Grades mit der von gesunden Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion verglichen. In die Studie wurden Patienten mit leichter (50 bis <80 ml/min), mittelschwerer (30 bis <50 ml/min) oder schwerer (<30 ml/min) Niereninsuffizienz bzw. mit hämodialysepflichtiger ESRD eingeschlossen. Ausserdem wurden Typ-2-Diabetespatienten mit stark eingeschränkter (<30 ml/min) und mit normaler Nierenfunktion mit einander verglichen. Die Kreatinin-Clearance wurde mittels Messung des Kreatiningehalts des 24-Stunden-Urins ermittelt oder mithilfe der Cockcroft-Gault-Formel aus dem Serumkreatinin berechnet.

Unter Steady-State-Bedingungen war die Exposition gegenüber Linagliptin bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion mit der bei gesunden Probanden vergleichbar. Bei mässig eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine mässige Zunahme der Exposition auf ungefähr das 1,7-fache im Vergleich zu den Kontrollpersonen beobachtet. Bei Typ-2-Diabetespatienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion war die Exposition im Vergleich zu Typ-2-Diabetespatienten mit normaler Nierenfunktion auf das 1,4-fache erhöht. Berechnungen der Steady-State-AUC von Linagliptin bei Patienten mit ESRD ergaben eine vergleichbare Exposition mit der von Patienten mit mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion. Es ist nicht zu erwarten, dass Linagliptin durch eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse in therapeutisch relevantem Umfang eliminiert wird. Eine Anpassung der Linagliptin-Dosis ist daher bei Patienten mit Niereninsuffizienz aller Schweregrade nicht erforderlich.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Nach wiederholter Verabreichung von Linagliptin in Dosen von jeweils 5 mg wurden bei Patienten mit leichter, mässiger und schwerer Leberinsuffizienz (entsprechend Child-Pugh-Klassifikation) ähnliche mittlere AUC- und Cmax-Werte der Substanz ermittelt wie bei vergleichbaren gesunden Kontrollpersonen. Eine Anpassung der Linagliptin-Dosis ist bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz nicht erforderlich.

Body Mass Index (BMI)

Eine Dosisanpassung aufgrund des BMI ist nicht erforderlich. Einer populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus Phase-I- und Phase-II-Studien zufolge hatte der Body Mass Index keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Linagliptin.

Geschlecht

Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts ist nicht erforderlich. Einer populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus Phase-I- und Phase-II-Studien zufolge hatte das Geschlecht keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Linagliptin.

Geriatrische Patienten

Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht erforderlich. Einer populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus Phase-I- und Phase-II-Studien zufolge hatte das Alter keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Linagliptin. Die Plasmakonzentrationen von Linagliptin bei älteren Probanden (65 bis 80 Jahre) waren mit denen bei jüngeren Probanden vergleichbar.

Pädiatrische Patienten

Studien zur Charakterisierung der Pharmakokinetik von Linagliptin bei pädiatrischen Patienten wurden nicht durchgeführt.

Ethnische Herkunft

Eine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Herkunft ist nicht erforderlich. Der kombinierten Analyse der vorliegenden pharmakokinetischen Daten von Patienten europäischer, hispanischer, afroamerikanischer und asiatischer Herkunft zufolge hatte die ethnische Zugehörigkeit keine erkennbaren Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen von Linagliptin. Einschlägige Phase-I-Studien ergaben zudem ähnliche pharmakokinetische Charakteristika von Linagliptin bei gesunden Japanern, Chinesen und Kaukasiern sowie bei Afro-Amerikanern mit Typ-2-Diabetes.

Präklinische Daten

Kanzerogenität

In einer zweijährigen Studie zur Kanzerogenität erhielten männliche und weibliche Ratten oral Linagliptin in Dosen von 6, 18 und 60 mg/kg/die. Bei Gabe von bis zu 60 mg/kg/die war in keiner Organgruppe eine Zunahme der Tumorinzidenz festzustellen. Wie AUC-Vergleiche ergaben, beträgt bei dieser Dosierung die Exposition das ca. 418-fache der Exposition des Menschen bei der für Erwachsene maximal empfohlenen Tagesdosis (maximum recommended human dose, MRHD) von 5 mg/die. In einer zweijährigen Kanzerogenitätsstudie erhielten männliche und weibliche Mäuse orale Dosen von 8,25 und 80 mg/kg/die. Auch hier ergaben sich bei Dosen von bis zu 80 mg/kg/die, d.h. dem ca. 242-fachen der Exposition des Menschen bei Gabe der MRHD, keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.

Gentoxizität

Mit und ohne metabolische Aktivierung war Linagliptin im Ames-Test auf Mutagenität bei Bakterien, in einem Chromosomenaberrationstest an menschlichen Lymphozyten und in einem In-vivo-Mikrokerntest nicht mutagen oder klastogen.

Reproduktionstoxizität

In Fertilitätsstudien an Ratten mit oralen, per Sonde verabreichten Dosen von 10, 30 und 240 mg/kg/die wurden männliche Ratten in den 4 Wochen vor sowie während der Paarung, weibliche Ratten in den 2 Wochen vor der Paarung bis zum 6. Tag der Trächtigkeit behandelt. Unerwünschte Auswirkungen der Behandlung mit Dosen bis zu 240 mg/kg/die (AUC-Vergleichen zufolge das ca. 943-fache der Exposition des Menschen bei der MRHD von 5 mg/die) auf die frühe Embryonalentwicklung, das Paarungsverhalten, die Fertilität und das Austragen lebensfähiger Jungtiere wurden nicht beobachtet.

In den Studien zur embryonalen und fetalen Entwicklung mit Ratten und Kaninchen hat sich Linagliptin in Dosen von bis zu einschliesslich 240 mg/kg/Tag (943× MRHD) bei Ratten und 150 mg/kg/Tag (1943× MRHD) bei Kaninchen nicht als teratogen erwiesen.

Der NOAEL für die Embryo-/Fetotoxizität bei Ratten und Kaninchen wurde auf 30 mg/kg/die (49× MRHD) bzw. 25 mg/kg (78× MRHD) festgelegt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

61893 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.

Stand der Information

April 2015.

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