Adcirca Filmtabl 20 Mg 56 Stk

Adcirca Filmtabl 20 Mg 56 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Tadalafil.

Hilfsstoffe: Laktose, Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 20 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Adcirca ist angezeigt zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) der WHO-Funktionsklasse II und III zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei Erwachsenen.

Die Wirksamkeit wurde gezeigt bei idiopathischer PAH (IPAH) und bei PAH aufgrund einer Kollagenose.

Dosierung/Anwendung

Zum Einnehmen. Adcirca ist verfügbar als 20 mg Filmtabletten.

Die Behandlung muss von einem Arzt begonnen und überwacht werden, der über ein entsprechendes Fachwissen in der Behandlung der PAH verfügt.

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 40 mg (2× 20 mg) und kann zum Essen oder unabhängig davon eingenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sind keine Dosisanpassungen erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Leichte bis mässige Nierenfunktionsstörung (Creatinine-Clearance 31-80 ml/min):

Es wird eine Startdosis von einmal täglich 20 mg empfohlen. Die Dosis kann unter Berücksichtigung der individuellen Wirksamkeit und Verträglichkeit auf einmal täglich 40 mg erhöht werden (siehe «Pharmakokinetik» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwere Nierenfunktionsstörung:

Bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Creatinine-Clearance ≤30 ml/min) wird die Anwendung von Adcirca nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter und mässiger Leberfunktionsstörung (Child Pugh A und B), wird eine Startdosis von einmal täglich 20 mg empfohlen. Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leber­funktions­störung sollte der verschreibende Arzt eine sorgfältige, individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung durchführen.

Bei schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) wird die Anwendung von Adcirca nicht empfohlen. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Diabetes

Bei Diabetikern sind Dosisanpassungen nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Adcirca bei Personen unter 18 Jahren wurde bisher nicht untersucht.

Kontraindikationen

Adcirca darf bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Tadalafil oder einen der Hilfsstoffe nicht angewendet werden.

Aufgrund des Risikos einer schweren Hypotonie ist Adcirca bei Patienten kontraindiziert, die regelmässig oder gelegentlich organische Nitrate in jeglicher Form anwenden (z.B. oral, sublingual, transdermal oder inhalativ).

Die Patienten müssen auch klar und deutlich darüber informiert werden, dass sie auf keinen Fall illegal gekaufte Nitrate, sogenannte «Poppers» (Amylnitrit), oder andere Nitrate während der Behandlung mit Adcirca anwenden dürfen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Tadalafil hat gefässerweiternde Eigenschaften, die eine leichte und vorübergehende Blutdrucksenkung bewirken (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») und dadurch den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten verstärken (siehe «Kontraindikationen»).

Pulmonale Vasodilatatoren können den kardiovaskulären Zustand von Patienten mit pulmonal venookklusiver Erkrankung (Pulmonary Veno-Occlusive Disease – PVOD) signifikant verschlechtern. Da bisher keine klinischen Daten zur Tadalafil-Einnahme von Patienten mit pulmonal venookklusiver Erkrankung vorliegen, wird für diese Patienten die Einnahme von Tadalafil nicht empfohlen. Sollten während der Behandlung mit Tadalafil Anzeichen eines Lungenödems auftreten, sollte die Möglichkeit einer assoziierten PVOD in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, die Alpha-Rezeptorblocker einnehmen, kann die gleichzeitige Einnahme von Tadalafil zu symptomatischer Hypotonie führen (siehe «Interaktionen»). Die Kombination von Tadalafil und Doxazosin wird nicht empfohlen.

Die Kombination von Tadalafil mit Stimulatoren der Guanylatcyclase, z.B. Riociguat, wird nicht empfohlen, da dies zu symptomatischer Hypotonie führen kann.

Es existieren nur begrenzte klinische Daten zur Unbedenklichkeit von Adcirca bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C).

Es existieren nur begrenzte klinische Daten zur Verträglichkeit von Adcirca bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Creatinin Clearance ≤30 ml/Min).

Für Patienten, die gleichzeitig potente CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol oder Ritonavir einnehmen, wird die Einnahme von Tadalafil nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Für Patienten, die über längere Zeit potente CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin einnehmen, wird die Einnahme von Tadalafil nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Die Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass sie im Falle einer plötzlichen Sehstörung sofort einen Arzt aufsuchen sollen. Ein solches Ereignis kann ein Zeichen für eine nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneurapathie (NAION) sein, die eine Verminderung der Sehkraft bis hin zum permanenten Verlust des Sehvermögens zur Folge haben kann. NAION wurde nach Markteinführung in seltenen Fällen in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von PDE5-Hemmern beobachtet. Ob diese Ereignisse direkt mit der Einnahme von PDE5-Hemmern oder mit Risikofaktoren in Zusammenhang stehen, die bei den betreffenden Patienten bereits vorhanden waren, lässt sich nicht ermitteln. Die meisten, aber nicht alle betroffenen Patienten, zeigten vorbestehende Risikofaktoren für die Entwicklung eines NAION, z.B. eine geringe Cup/Disc Ratio («crowded disc»), Diabetes, arterielle Hypertonie, Alter über 50, Koronarangiopathien, Hyperlipidämie oder Rauchen. Ärzte sollten ihre Patienten in diesem Zusammenhang auch darüber aufklären, dass Personen, bei denen eine NAION bereits an einem Auge aufgetreten ist, ein erhöhtes NAION-Risiko aufweisen.

Bei Patienten, bei denen schon einmal NAION diagnostiziert wurde, wird die Anwendung von Adcirca nicht empfohlen.

Im Zusammenhang mit der Einnahme von PDE5-Inhibitoren wurde über Priapismus berichtet. Patienten mit Erektionen, die länger als 4 Stunden dauern, wird geraten, ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen. Wird ein Priapismus nicht sofort behandelt, können Schädigungen des Penisgewebes und ein dauerhafter Potenzverlust die Folge sein.

Adcirca soll bei Patienten mit für Priapismus prädisponierenden Erkrankungen (z.B. Sichelzellenanämie, multiples Myelom oder Leukämie) oder bei Patienten mit anatomischer Deformation des Penis (z.B. Deviation, Fibrose im Bereich der Corpora cavernosa oder Peyronie-Krankheit) nur mit Vorsicht angewendet werden.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit einer Kombination von Adcirca mit anderen PDE5 Inhibitoren oder Behandlungsmethoden der erektilen Dysfunktion wurde nicht untersucht. Daher wird die Anwendung solcher Kombinationen nicht empfohlen.

Die Wirksamkeit und Sicherheit der gleichzeitigen Gabe von Tadalafil und Prostacyclin oder seinen Analoga wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Daher ist im Fall der Kombinationsgabe Vorsicht geboten.

Die folgenden Patientengruppen mit Herz-Kreislauf-Erkrankung waren von klinischen Studien zu PAH ausgeschlossen:

  • Patienten mit klinisch signifikanten Aorten- und Mitralklappenerkrankungen
  • Patienten mit konstriktiver Perikarditis
  • Patienten mit restriktiver oder kongestiver Kardiomyopathie
  • Patienten mit signifikanter linksventrikulärer Dysfunktion
  • Patienten mit lebensbedrohlichen Arrhythmien
  • Patienten mit symptomatischer koronarer Herzkrankheit
  • Patienten mit Hypotonie (<90/50 mmHg) oder unkontrollierter Hypertonie.

Adcirca enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Tadalafil

Cytochrom P450 Inhibitoren

Tadalafil wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert.

Für Patienten, die potente CYP3A4-Inhibitoren einnehmen wie z.B. Ketoconazol, Itraconazol oder Ritonavir wird Adcirca nicht empfohlen. Studien haben gezeigt, dass Arzneistoffe, die CYP3A4 hemmen, die Tadalafil-Exposition erhöhen.

Azol-Antimykotika (z.B. Ketoconazol).

Ketoconazol, ein selektiver und potenter CYP3A4-Hemmer, erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 312% und Cmax um 22% im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil.

Ketoconazol (täglich 200 mg) erhöhte die Exposition (AUC) einer 10 mg Tadalafil-Einzeldosis um 107% und die Cmax um 15% im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 10 mg Tadalafil.

Protease-Inhibitoren (z.B. Ritonavir).

Ritonavir (500 mg oder 600 mg zweimal täglich im steady-state), ein Inhibitor von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6, erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 32% bei einer Reduktion von Cmax um 30% im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil.

Ritonavir (200 mg zweimal täglich), erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 124% ohne Veränderung von Cmax, im Verhältnis zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil. Auch wenn einzelne Interaktionen nicht untersucht wurden, würden andere HIV Protease-Inhibitoren wahrscheinlich auch die Tadalafil-Exposition erhöhen.

Cytochrom P450 Induktoren

Rifampicin

Für Patienten, die regelmässig potente CYP3A4-Induktoren einnehmen (wie z.B. Rifampicin) wird Adcirca nicht empfohlen.

Die AUC von Tadalafil (10 mg) wurde bei gleichzeitiger Gabe mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin um 88% reduziert.

Bosentan (125 mg zweimal täglich), ein Substrat von CYP2C9 und CYP3A4 und ein mittelstarker Induktor von CYP3A4, CYP2C9 und möglicherweise CYP2C19, reduzierte nach mehreren kombinierten Verabreichungen die systemische Exposition von Tadalafil (einmal täglich 40 mg) um 42% und Cmax um 27%.

Auch wenn bestimmte Interaktionen nicht untersucht wurden, würden andere CYP3A4-Induktoren wie z.B. Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital wahrscheinlich auch die Tadalafil-Exposition erniedrigen.

Antazida

Die gleichzeitige Gabe eines Antazidums (Magnesiumhydroxid/Aluminiumhydroxid) mit Tadalafil beeinflusste die Bioverfügbarkeit (AUC) von Tadalafil (10 mg) nicht.

H2 Antagonisten (z.B. Nizatidin)

Ein durch den H2-Antagonisten Nizatidin hervorgerufener Anstieg des Magen-pH-Werts hatte keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Tadalafil (10 mg).

Wirkungen von Tadalafil auf andere Arzneimittel

Es ist nicht zu erwarten, dass Tadalafil zu einer klinisch signifikanten Hemmung oder Induktion der Clearance von Arzneistoffen führt, die über Cytochrom P450 (CYP) Isoformen metabolisiert werden.

CYP1A2 (z.B. Theophyllin) – Tadalafil (10 mg) zeigt keine klinisch relevante Wirkung auf Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Theophyllin, einem CYP1A2-Substrat.

CYP2C9 (z.B. Warfarin) – Tadalafil (10 mg) hat weder eine klinisch relevante Wirkung auf die AUC von S- und R-Warfarin (CYP2C9-Substrat) noch einen Einfluss auf eine mittels Warfarin eingestellte Prothrombinzeit.

CYP3A4 (z.B. Midazolam, Lovastatin oder Bosentan) – Tadalafil (10 mg und 20 mg einmal täglich) hatten keinen signifikanten Effekt auf die Exposition (AUC) von Midazolam oder Lovastatin. Tadalafil (40 mg einmal täglich) hatte keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Exposition (AUC und Cmax) von Bosentan, einem Substrat von CYP2C9 und CYP3A4, oder seinen Metaboliten.

Aspirin – Tadalafil (10 mg und 20 mg einmal täglich) verstärkte nicht die durch Aspirin verlängerte Blutungszeit.

P-Glykoprotein Substrate (z.B. Digoxin) – Die gleichzeitige Anwendung von Tadalafil (40 mg einmal täglich) über 10 Tage hatte bei gesunden Probanden keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Digoxin im Steady-state (0,25 mg/Tag).

Gleichzeitige Gabe von oralen Kontrazeptiva – Tadalafil (40 mg einmal täglich) erhöhte die Ethinylestradiol Exposition (AUC) im Steady-state um 26% und Cmax um 70% im Vergleich zu oralen Kontrazeptiva, die zusammen mit Placebo eingenommen wurden. Es gab keinen statistisch signifikanten Einfluss von Tadalafil auf Levonorgestrel.

Pharmakodynamische Interaktionen

Nitrate – In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Tadalafil (5 mg, 10 mg und 20 mg) die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten bzw. anderen NO-Donoren verstärkt. Daher ist die Gabe von Adcirca bei Patienten kontraindiziert, die organische Nitrate in jeglicher Form bzw. andere NO-Donoren anwenden (siehe «Kontraindikationen»).

In einer klinischen Studie wurde 150 Personen, die 7 Tage lang täglich 20 mg Tadalafil erhielten, zu verschiedenen Zeitpunkten nach der letzten Tadalafil-Dosis Nitroglycerin sublingual verabreicht. Wenn die sublinguale Einnahme von Nitroglycerin innerhalb von 24 Stunden nach Einnahme von Tadalafil erfolgte, kam es zu einer Verstärkung der hypotensiven Wirkung. Diese Interaktion war nicht mehr nachweisbar, wenn seit der letzten Tadalafil-Dosis 48 Stunden vergangen waren. Wenn bei einem Patienten, dem Adcirca verschrieben wurde, die Verabreichung von Nitrat in einer lebensbedrohlichen Situation als medizinisch notwendig erachtet wird, sollten mindestens 48 Stunden seit der letzten Adcirca-Dosis vergangen sein, bevor die Nitrat-Verabreichung in Betracht gezogen wird. Unter diesen Umständen sollten Nitrate nur unter engmaschiger ärztlicher Überwachung mit angemessenem hämodynamischem Monitoring erfolgen.

Antihypertensiva – PDE5 Inhibitoren, so auch ADCIRCA, sind leichte systemische Vasodilatatoren. In klinisch-pharmakologischen Studien wurde geprüft, welches Potenzial Tadalafil besitzt, die blutdrucksenkende Wirkung ausgewählter antihypertensiver Wirkstoffe zu verstärken (Amlodipin, Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, Bendrofluazid, Enalapril und Metoprolol). Im Vergleich zu Placebo wurden nach gleichzeitiger Gabe von Tadalafil mit diesen Wirkstoffen geringe Blutdrucksenkungen beobachtet.

Alpha Blocker – Vorsicht ist geboten, wenn PDE5-Hemmer und Alpha Blocker gleichzeitig angewendet werden. PDE5-Hemmer, einschliesslich Adcirca, und Alpha Blocker sind Vasodilatatoren mit blutdrucksenkenden Eigenschaften. Bei gleichzeitiger Gabe von Vasodilatatoren kann eine additive Wirkung auf den Blutdruck erwartet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Tadalafil mit Doxazosin, Alfuzosin und Tamsulosin wurde in klinisch-pharmakologischen Studien untersucht (siehe «Kontraindikationen»).

  • Patienten sollten unter Therapie mit Alpha Blockern stabil sein, bevor eine Therapie mit Adcirca begonnen wird. Bei Patienten, die unter Monotherapie mit Alpha Blockern hämodynamisch instabil sind, besteht ein erhöhtes Risiko einer symptomatischen Hypotonie bei gleichzeitiger Gabe von PDE5-Hemmern.
  • Bei Patienten, die bereits einen PDE5-Hemmer in optimierter Dosierung anwenden, sollte die Therapie mit einem Alpha Blocker in der niedrigsten Dosierung begonnen werden. Ein schrittweises Anheben der Dosis des Alpha Blocker kann bei Einnahme eines PDE5-Hemmers mit einem weiteren Absinken des Blutdrucks verbunden sein.

Tadalafil hat keinen Einfluss auf die durch Acetylsalicylsäure verlängerte Blutungszeit.

Alkohol: Die Alkoholkonzentrationen (mittlere maximale Blutkonzentration 0,08%) wurden durch Verabreichung von Tadalafil (10 oder 20 mg) nicht beeinflusst. Des weiteren wurden 3 Stunden nach der Verabreichung zusammen mit Alkohol keine Veränderungen der Tadalafil-Konzentrationen beobachtet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt begrenzte Daten zur Anwendung von Tadalafil bei schwangeren Frauen.

Bei einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten war die höchste Dosis, bei der keine toxikologischen Effekte beobachtet wurden, 30 mg/kg/Tag. Bei trächtigen Ratten war die AUC für die berechnete ungebundene Substanz bei dieser Dosis etwa 18-mal höher als die AUC beim Menschen bei einer 20 mg Dosis.

Adcirca sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Bei Ratten oder Mäusen, die bis zu 1000 mg/kg Tadalafil täglich erhielten, gab es keine Hinweise auf Teratogenität, Embryo- oder Fetotoxizität.

Verfügbare pharmakodynamische/toxikologische Daten zeigen eine Exkretion von Tadalafil in die Milch von Tieren. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Adcirca sollte während der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Obwohl in klinischen Studien Schwindel unter Placebo und Tadalafil ähnlich häufig auftrat, sollten Patienten wissen, wie sie auf Adcirca reagieren, bevor sie ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die unter 40 mg Tadalafil bei ≥10% der Patienten auftraten, waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Rückenschmerzen, Dyspepsie, Hautrötung, Muskelschmerzen, Nasopharyngitis und Schmerzen in den Extremitäten. Die berichteten unerwünschten Reaktionen waren vorübergehend und im Allgemeinen leicht bis mässig. Bei Patienten über 75 Jahre sind die Daten zu unerwünschten Reaktionen begrenzt.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

In der Placebo-kontrollierten Zulassungsstudie von Adcirca zur Behandlung der PAH wurden insgesamt 323 Patienten mit Adcirca in einer Dosis zwischen 2,5 mg und 40 mg einmal täglich behandelt; 82 Patienten wurden mit Placebo behandelt. Die Behandlungsdauer betrug 16 Wochen. Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen war niedrig (Adcirca 11%, Placebo 16%).

Dreihundertsiebenundfünfzig (357) Patienten, die die ausschlaggebende Studie abgeschlossen hatten, gingen in eine Folgestudie zur Langzeitbeobachtung über. Die verwendeten Dosen waren einmal täglich 20 mg und 40 mg.

Die folgende Liste führt alle Nebenwirkungen auf, die während der Placebo kontrollierten klinischen Studie mit PAH-Patienten, die Adcirca einnahmen, berichtet wurden. Ausserdem sind in der Liste auch einige unerwünschte Ereignisse/Nebenwirkungen enthalten, die aus klinischen Studien und/oder seit Markteinführung von Tadalafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Männern berichtet wurden. Diese Ereignisse wurden entweder als «berichtet» eingestuft, da die Häufigkeit bei PAH-Patienten auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden kann, oder die Häufigkeit wurde auf Basis der klinischen Daten aus der Placebo-kontrollierten Adcirca-Zulassungsstudie abgeschätzt.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000-<1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Berichtet: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Augen

Häufig: Verschwommenes Sehen.

Gefässe

Sehr häufig: Hautrötung.

Häufig: Hypotonie.

Respirationstrakt

Sehr häufig: Epipharyngitis (einschliesslich Schleimhautschwellungen der Nase und Nasennebenhöhlen und Rhinitis).

Gastrointestinaltrakt

Sehr häufig: Übelkeit, Dyspepsie (einschliesslich abdominale Schmerzen/Beschwerden3).

Häufig: Erbrechen.

Musculoskeletalsystem

Sehr häufig: Muskelschmerzen, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten (einschliesslich anderer Beschwerden in den Extremitäten).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Vermehrte uterine Blutung4.

Berichtet: Überempfindlichkeitsreaktionen, Schlaganfall² (einschliesslich hämorrhagische Ereignisse), Migräne, Krampfanfälle, vorübergehende Amnesie (Gedächtnisstörung), Nicht arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION), Augenvenenverschluss, Gesichtsfeldausfall, plötzliche Schwerhörigkeit oder Taubheit, Instabile Angina pectoris, ventrikuläre Arrhythmien, Brustschmerz, plötzlicher Herztod², Herzinfarkt², Palpitationen², Tachykardie², Hypertonie, gastroösophagealer Reflux, Hautausschlag (Rash), Urtikaria, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, Hyperhidrosis (Schwitzen), Priapismus, länger andauernde Erektionen, Gesichtsödem, Brustschmerz².

(2) Bei den meisten Patienten, von denen diese Ereignisse berichtet wurden, waren vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren bekannt.

(3) Die derzeitigen MedDRA Bezeichnungen schliessen Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen, Unter- und Oberbauchschmerzen sowie Magenbeschwerden ein.

(4) Klinische nicht-MedDRA Bezeichnung, einschliesslich Berichte von veränderter/verstärkter Menstruationsblutung, wie Menorrhagie, Metrorrhagie, Menometrorrhagie oder vaginale Blutungen

Unerwünschte Ereignisse, die nach der Markteinführung berichtet wurden

Zu den unerwünschten Ereignissen, die im Rahmen der Spontanberichterfassung bei Patienten in zeitlichem Zusammenhang mit der Einnahme von Tadalafil sehr selten berichtet wurden, gehörten:

Gesamter Körper: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Hautausschlag (Rash), Urtikaria, Gesichtsödem, Stevens-Johnson-Syndrom, und exfoliative Dermatitis.

Kardiovaskulär und zerebrovaskulärer: Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse einschliesslich Herzinfarkt, plötzlicher Herztod, instabile Angina pectoris, ventrikuläre Arrhythmien, Schlaganfall, transiente ischämische Attacken, Brustschmerzen, Palpitationen und Tachykardie.

Hypotonie (häufiger berichtet, wenn Tadalafil Patienten gegeben wurde, die bereits Antihypertensiva erhielten), Hypertonie und Synkope.

Haut und Unterhautzellgewebe: Hyperhidrosis (Schwitzen).

Gastrointestinal: abdominale Schmerzen und gastroösophagealer Reflux.

Nervensystem: Migräne, vorübergehende Amnesie (Gedächtnisstörung).

Respirationstrakt: Epistaxis (Nasenbluten).

Augen: Verschwommenes Sehen, Nicht arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION), Augenvenenverschluss, Gesichtsfeldausfall.

Ohr und Labyrinth: Es gab Spontanberichte über plötzliche Schwerhörigkeit oder Taubheit in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von PDE5-Hemmern, einschliesslich Tadalafil. In vielen Fällen waren die zum weiteren medizinischen Verlauf verfügbaren Informationen begrenzt.

Geschlechtsorgane und Brust: Priapismus, länger andauernde Erektionen.

Überdosierung

Einzeldosen bis zu 500 mg wurden an gesunde Probanden verabreicht und Patienten mit erektiler Dysfunktion erhielten Mehrfachgaben von täglich 100 mg über 21 Tage. Die unerwünschten Ereignisse (z.B. Kopfschmerzen, Dyspepsie) waren mit jenen vergleichbar, die bei niedrigeren Dosen gesehen wurden. Dosierungen von mehr als 40 mg wurden bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie nicht untersucht.

Im Fall einer Überdosierung sollten bei Bedarf die üblichen supportiven Massnahmen ergriffen werden. Eine Hämodialyse trägt aufgrund der ausgeprägten Bindung von Tadalafil an Plasmaproteine nur unwesentlich zur Tadalafil-Elimination bei.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G04BE08

Tadalafil ist ein starker und selektiver Inhibitor der Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5), ein Enzym, das für den Abbau des zyklischen Guanosinmonophosphats (cGMP) verantwortlich ist. Die pulmonale arterielle Hypertonie ist mit einer verminderten Freisetzung von Stickstffmonoxid aus dem Gefässendothel und daraus resultierend mit einer Verminderung der cGMP-Konzentrationen innerhalb der glatten Lungengefässmuskulatur assoziiert. PDE5 ist die in den Lungengefässen überwiegend vorkommende Phosphodiesterase. Die Hemmung der PDE5 durch Tadalafil erhöht die Konzentration von cGMP, dies führt zu einer Relaxation der glatten Muskelzellen der Lungengefässe und einer Vasodilatation der Lungengefässbahnen.

In vitro Studien haben gezeigt, dass Tadalafil ein selektiver PDE5-Inhibitor ist. PDE5 ist ein Enzym, das sich in der glatten Muskulatur des Corpus Cavernosum, in der glatten Muskulatur der Gefässe und inneren Organe, im Skelettmuskel, in den Thrombozyten, in der Niere, Lunge und im Kleinhirn findet. Die Tadalafil-Wirkung ist auf PDE5 deutlich stärker als auf andere Phosphodiesterasen.

Die Wirkung von Tadalafil auf PDE5 ist potenter als auf andere Phosphodiesterasen, insbesondere gegenüber den im Herz-Kreislauf-System wirkenden PDE's:

  • >10'000fach potenter als auf PDE3, ein Enzym, das im Herz und in den Blutgefässen gefunden wurde. Die im Vergleich zu PDE3 höhere Selektivität für PDE5 ist von Bedeutung, da das Enzym PDE3 die Kontraktionsfähigkeit des Herzens mit beeinflusst.
  • >10'000fach potenter als auf PDE1, PDE2, PDE4, PDE7 (Enzyme, die im Herz, im Hirn, in den Blutgefässen, in den Leukozyten der Leber, im Skelettmuskel und in anderen Organen gefunden wurden).
  • >9'000fach potenter als auf PDE8, PDE9, PDE10
  • ca. 700fach potenter als auf PDE6, ein Enzym, das in der Retina gefunden wird und für die Phototransduktion verantwortlich ist.
  • 14fach potenter als auf PDE11

Klinische Studien

Wirksamkeit bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH).

Es wurde eine randomisierte, doppel-blinde, Placebo kontrollierte Studie an 405 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie durchgeführt. Als Begleitmedikation während der Studie waren z.B. Bosentan (stabile Erhaltungsdosis von bis zu 125 mg zweimal täglich), eine dauerhafte Antikoagulation, Digoxin, Diuretika und Sauerstoff erlaubt. Mehr als die Hälfte (53,3%) der Studienteilnehmer erhielten eine Begleittherapie mit Bosentan.

Die Patienten wurden auf eine der fünf Behandlungsgruppen (Tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg oder Placebo) randomisiert. Die Studienteilnehmer waren mindestens 12 Jahre alt mit diagnostizierter idiopathischer oder assoziierter PAH aufgrund einer Kollagenose, aufgrund einer Anwendung von Anorektika, aufgrund einer Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV), in Verbindung mit einem Vorhofseptumdefekt oder in Verbindung mit einer operativen Behebung eines angeborenen systemisch-pulmonalen Shunts (z.B. Ventrikelseptumdefekt, persistierender Ductus arteriosus (offener Ductus botalli)), die seit mindestens 1 Jahr besteht. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 54 Jahre (Bereich 14 bis 90 Jahre), die Mehrzahl der Patienten waren Weisse (80,5%) und weiblich (78,3%). Die Ätiologien der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) waren vorwiegend idiopathische PAH (61,0%) und PAH aufgrund von Kollagenosen (23,5%). Die Mehrzahl der Patienten war eingestuft in die Weltgesundheitsorganisation (WHO)-Funktionsklasse III (65,2%) und II (32,1%). Bei der Basiserhebung betrug die durchschnittliche 6-Minuten-Gehstrecke (6-minute-walk-distance, 6MWD) 343,6 Meter.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6-minute-walk-distance, 6MWD) von der Basiserhebung bis zur Woche 16. Nur Tadalafil 40 mg erreichte den im Prüfplan definierten Wert für Signifikanz mit einem Placebo korrigierten medianen Anstieg der 6MWD von 26 Metern (p = 0,0004, 95% CI: 9,5; 44,0; vordefiniertes Hodges-Lehman Verfahren) (Mittelwert 33 Meter, 95% CI: 15,2; 50,3).

Die Verbesserung der Gehstrecke war ab Behandlungswoche 8 sichtbar. Eine signifikante Verbesserung (p <0,01) der 6MWD wurde in Woche 12 gezeigt, in der die Patienten die Einnahme der Studienmedikation verzögern sollten, um ein Tief der Arzneimittelkonzentration wider zu spiegeln. In den Subgruppen nach Alter, Geschlecht, PAH-Ätiologie, WHO-Funktionsklasse und 6MWD bei Basiserhebung waren die Ergebnisse im Allgemeinen konsistent. Bei den Patienten, die Tadalafil 40 mg zusätzlich zu einer Begleittherapie mit Bosentan (n = 39) erhalten hatten, betrug der Placebo korrigierte mediane Anstieg der 6MWD 17 Meter (p = 0,09; 95% CI: -7,1; 43,0; vordefiniertes Hodges-Lehman Verfahren) (Mittelwert 23 Meter, 95% CI: -2,4; 47,8). Bei den Patienten, die nur Tadalafil 40 mg erhalten hatten (n = 37) betrug der mediane Anstieg 39 Meter (p <0,01, 95% CI:13,0; 66,0; vordefiniertes Hodges-Lehman Verfahren) (im Mittel 44 Meter, 95% CI: 19,7, 69,0).

Der Anteil an Patienten mit einer Verbesserung der WHO-Funktionsklasse bis Woche 16 war in der 'Tadalafil 40 mg'- und Placebogruppe ähnlich (23% vs. 21%). Eine klinische Verschlechterung bis Woche 16 trat bei Tadalafil 40 mg behandelten Patienten (5%; 4 von 79 Patienten) seltener auf als bei Placebo (16%; 13 von 82 Patienten). Die Veränderungen des Borg-Dyspnoe-Index waren sowohl bei Placebo als auch bei Tadalafil 40 mg geringfügig und nicht signifikant.

Verglichen mit Placebo wurden mit Tadalafil 40 mg zusätzlich Verbesserungen in den Dimensionen körperliche Funktionsfähigkeit, körperliche Rollenfunktion, körperliche Schmerzen, allgemeine Gesundheitswahrnehmung, Vitalität und soziale Funktionsfähigkeit des SF-36 beobachtet. Keine Verbesserungen wurden in den Dimensionen emotionale Rollenfunktion und psychisches Wohlbefinden des SF-36 beobachtet. Verbesserungen im Vergleich zu Placebo wurden mit Tadalafil 40 mg bei den EuroQol (ED-5D) US und UK Indexwerten bzgl. Mobilität, Für-sich-selbst-sorgen, allgemeine Tätigkeiten, Schmerzen/körperliche Beschwerden, Angst/Niedergeschlagenheit-Komponenten und auf der visuellen Analogskala (VAS) beobachtet.

Die kardiopulmonale Hämodynamik wurde bei 93 Patienten untersucht. Tadalafil 40 mg erhöhte die Herzpumpleistung (0,6 l/min) und reduzierte die pulmonalen Arteriendrucke (‑4,3 mmHg) und den pulmonalen Gefässwiderstand (-209 dyn*s/cm5) im Vergleich zur Basiserhebung (p <0,05).

Allerdings, zeigen post hoc Analysen, dass sich die Veränderungen der kardiopulmonalen hämodynamischen Parameter seit Basiserhebung in der Tadalafil 40 mg Behandlungsgruppe nicht signifikant von Placebo unterschieden.

Langzeit-Behandlung

357 Patienten der Placebo kontrollierten Studie wurden in eine Langzeit-Verlängerungsstudie aufgenommen. Von diesen wurden 311 Patienten mindestens für 6 Monate mit Tadalafil behandelt, 293 Patienten für 1 Jahr (mediane Exposition 365 Tage; Bereich 2 Tage bis 415 Tage). Bei den Patienten, für die Daten verfügbar sind, liegt die 1-Jahres Überlebensrate bei 96,4%. Bei denjenigen Patienten, die 1 Jahr mit Tadalafil behandelt wurden, erschienen die 6-Minutengehstrecke und die WHO-Funktionsklasse unverändert.

Bei gesunden Probanden verursachte Tadalafil 20 mg verglichen mit Placebo keine signifikanten Veränderungen des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Liegen (mittlere maximale Abnahme 1,6 bzw. 0,8 mmHg) sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Stehen (mittlere maximale Abnahme von 0,2 bzw. 4,6 mmHg) und keine signifikante Änderung der Pulsfrequenz.

In einer Studie zur Untersuchung der Wirkung von Tadalafil auf die Sehfähigkeit wurde mit dem Farnsworth Munsell 100-hue Test keine Beeinträchtigung der Farbunterscheidung (blau/grün) festgestellt. Dieses Ergebnis steht im Einklang mit der geringen Affinität des Tadalafils für PDE6 verglichen mit PDE5. In allen klinischen Studien waren Berichte über Änderungen des Farbsehens selten (<0,1%).

Bei Männern wurden drei Studien durchgeführt, um den möglichen Effekt von Tadalafil 10 mg (eine 6-monatige Studie) und 20 mg (eine 6-monatige und eine 9-monatige Studie) bei einer täglichen Einnahme auf die Spermatogenese zu untersuchen. In zwei dieser Studien wurden eine Abnahme der Spermienzahl und der -konzentration im Zusammenhang mit der Tadalafil-Behandlung beobachtet, die wahrscheinlich nicht klinisch relevant sind. Diese Effekte standen nicht im Zusammenhang mit der Veränderung anderer Werte, wie z.B.: Motalität, Morphologie und FSH (follikelstimulierendes Hormon).

Pharmakokinetik

Tadalafil wird nach oraler Gabe gut resorbiert und die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird meist 4 Stunden nach Einnahme erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tadalafil nach oraler Gabe wurde nicht ermittelt.

Rate und Ausmass der Tadalafil-Resorption werden durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst, daher kann Adcirca unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Der Zeitpunkt der Einnahme (Einzelgabe von 10 mg morgens oder abends) hat keine klinisch relevanten Auswirkungen auf Geschwindigkeit und Ausmass der Resorption.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt etwa 77 l im Steady-state; dies deutet darauf hin, dass Tadalafil im Gewebe verteilt wird. Die Plasmaproteinbindung von Tadalafil beträgt 94%. Die Proteinbindung wird durch eine gestörte Nierenfunktion nicht beeinträchtigt.

Weniger als 0,0005% der verabreichten Dosis fand sich in der Samenflüssigkeit von gesunden Probanden.

Metabolismus

Tadalafil wird überwiegend in der Leber mittels CYP3A4 metabolisiert. Der zirkulierende Hauptmetabolit ist das Methylcatecholglucuronid. Dieser Metabolit ist an PDE5 mindestens 13'000fach weniger wirksam als Tadalafil. Eine klinische Wirksamkeit des Metaboliten ist bei den ermittelten Konzentrationen daher nicht zu erwarten.

Elimination

Bei gesunden Probanden beträgt die mittlere Clearance für Tadalafil nach oraler Gabe 3,4 l/h im Steady-state und die mittlere terminale Halbwertszeit 16 Stunden. Tadalafil wird hauptsächlich in Form inaktiver Metaboliten ausgeschieden, vorwiegend über die Faeces (etwa 61% der Dosis) und zu einem geringeren Teil über den Urin (etwa 36% der Dosis).

Linearität/Nicht-Linearität

Bei gesunden Probanden steigt die Tadalafil Exposition (AUC) über einen Dosisbereich von 2,5 bis 20 mg proportional mit der Dosis an. Zwischen 20 mg und 40 mg war der beobachtete Anstieg der Exposition geringer als proportional. Während einer einmal täglichen Tadalafil 20 mg bzw. 40 mg Dosierung wurden die Steady-state Plasmakonzentrationen innerhalb von 5 Tagen erreicht und die Exposition entsprach ca. der 1,5-fachen Exposition nach einer Einzeldosis.

Pharmakokinetik in der PAH-Population

Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie, die keine Bosentan Begleittherapie erhalten hatten, war nach einer 40 mg Dosis die durchschnittliche Tadalafil Exposition im Steady-state 26% höher im Vergleich zu der von gesunden Probanden. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Cmax im Vergleich zu gesunden Probanden beobachtet. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass Patienten mit pulmonaler Hypertonie im Vergleich zu gesunden Probanden eine geringere tadalafil Clearance aufweisen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Gesunde ältere Männer (65 Jahre oder älter) zeigten nach oraler Gabe von Tadalafil eine niedrigere Clearance, was zu einer 25% höheren AUC im Verhältnis zu gesunden Probanden im Alter zwischen 19 bis 45 Jahren führte.

Dieser Effekt des Alters ist klinisch nicht signifikant und erfordert keine Dosisanpassung.

Nierenfunktionsstörung

In klinisch-pharmakologischen Studien mit Tadalafil-Einzeldosen (5-20 mg) wurde bei Patienten mit leichter (Creatinin-Clearance 51 bis 80 ml/min.) oder mässig ausgeprägter (Creatinin-Clearance 31 bis 50 ml/min.) Nierenfunktionsstörung sowie bei dialysierten Patienten mit terminalem Nierenversagen eine etwa 2fach erhöhte Tadalafil-Exposition (AUC) beobachtet. Die Cmax war 41% höher als bei Gesunden. Die Hämodialyse trägt nur unwesentlich zur Tadalafil-Elimination bei.

Aufgrund einer erhöhten Tadalafil Exposition (AUC), begrenzten klinischen Erfahrungen und der fehlenden Möglichkeit, die Clearance durch Dialyse zu beeinflussen, wird Tadalafil nicht für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung empfohlen.

Leberfunktionsstörung

Die AUC von Tadalafil unterscheidet sich bei leichter und mässiger Leberinsuffizienz (Child Pugh A und B) nicht klinisch relevant von jener bei Gesunden. Daten über die Anwendung von Dosen >10 mg Tadalafil bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen nicht vor (siehe auch «Kontraindikationen»).

Patienten mit einer schweren Leberzirrhose (Child-Pugh Klasse C) wurden nicht untersucht und daher wird Tadalafil für diese Patienten nicht empfohlen.

Diabetiker

Die Exposition (AUC) von 10 mg Tadalafil war bei Diabetikern etwa 19% niedriger, als der AUC-Wert von gesunden Probanden. Dieser Unterschied in der Exposition erfordert keine Dosisanpassung.

Ethnische Herkunft

Pharmakokinetische Studien haben Probanden und Patienten verschiedener ethnischer Gruppen eingeschlossen und es wurde kein Unterschied zu den üblichen Tadalafil Expositionen gesehen. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Geschlecht

Bei gesunden weiblichen und männlichen Probanden wurden nach Tadalafil Einzeldosen bzw. nach Mehrfachgaben keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition beobachtet. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Präklinische Daten

Die präklinischen Daten, basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität sowie zum karzinogenen Potenzial, geben keine Hinweise auf besondere Gefahren für den Menschen.

Bei Ratten oder Mäusen, die bis zu 1000 mg/kg Tadalafil täglich erhielten, gab es keinen Hinweis auf Teratogenität, Embryotoxizität oder Fetotoxizität. Bei einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten war die höchste Dosis, bei der keine toxikologischen Effekte beobachtet wurden, 30 mg/kg/Tag. Bei trächtigen Ratten war die AUC für die berechnete ungebundene Substanz bei dieser Dosis etwa 18-mal höher als die AUC beim Menschen bei einer 20 mg Dosis.

Die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten wurde nicht beeinträchtigt. Hunde, denen Tadalafil täglich in Dosen von 25 mg/kg/Tag und mehr verabreicht wurde, zeigten Veränderungen im Epithel der Tubuli seminiferi, was bei einigen Hunden zu einer Verringerung der Spermatogenese führte.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, bei 15-25 °C und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

62169 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Eli Lilly (Suisse) S.A., Vernier/Genève.

Stand der Information

August 2015.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten und lesen Sie die Packungsbeilage auf unserer Produktseite.