Primolut N Tabl 5 Mg 30 Stk

Primolut N Tabl 5 Mg 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Norethisteronum.

Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum 70 mg, excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Tablette enthält: Norethisteronum 5 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dysfunktionelle Blutungen, primäre und sekundäre Amenorrhö, Menstruationsverlegung.

Dosierung/Anwendung

Die Tabletten sind ganz mit etwas Flüssigkeit zu schlucken.

Die Wirksamkeit von Primolut N kann vermindert sein, wenn die vorschriftsgemässe Einnahme vergessen wurde. Die Patientin sollte nur die letzte vergessene Tablette einnehmen, sobald sie die vergessene Einnahme bemerkt hat, und dann die Einnahme von Primolut N am darauf folgenden Tag zur gewohnten Zeit fortsetzen.

Wenn eine Empfängnisverhütung gewünscht ist, muss zusätzlich eine nichthormonelle (Barriere-)Methode eingesetzt werden.

Dysfunktionelle Blutungen

1 Tablette Primolut N soll 3-mal täglich während 10 Tagen eingenommen werden. In der Mehrheit der Fälle wird eine Blutung, die nicht durch organische Läsionen bedingt ist, innerhalb von 1 bis 3 Tagen zum Stehen gebracht. Um den Erfolg der Behandlung sicherzustellen, muss Primolut N über die volle Dauer von 10 Tagen eingenommen werden.

Etwa 2-4 Tage nach Beendigung der Einnahme kommt es zu einer Entzugsblutung, die in Stärke und Dauer einer normalen Menstruation entspricht.

Gelegentlich kommt es nach anfänglichem Sistieren der Blutung zu leichten Schmierblutungen. Auch in diesen Fällen sollte die Einnahme nicht unterbrochen werden.

Wenn die Blutung trotz regelmässiger Einnahme der Tabletten nicht sistiert, ist eine organische Ursache (z.B. Myom, Polypen, Zervix- oder Endometriumkarzinom, Extrauteringravidität, Abortreste) oder eine Koagulationsstörung anzumehmen. Das gleiche gilt für den Fall, dass es nach anfänglicher Blutstillung noch während der Tabletteneinnahme wieder zu stärkeren Blutungen kommt.

Um bei Patientinnen mit anovulatorischen Zyklen ein Rezidiv der dysfunktionellen Blutungen zu vermeiden, kann Primolut N prophylaktisch gegeben werden. Dosierung: 1-2-mal täglich 1 Tablette vom 16. bis 25. Tag des Zyklus (1. Zyklustag = 1. Tag der letzten Blutung). Die Entzugsblutung setzt wenige Tage nach Einnahme der letzten Tablette ein.

Primäre und sekundäre Amenorrhö

Eine hormonale Behandlung der sekundären Amenorrhö kann erst vorgenommen werden, nachdem eine Schwangerschaft ausgeschlossen wurde.

Vor Beginn der Behandlung mit Primolut N muss eine Vorbereitung des Endometriums mit Östrogen durchgeführt werden (z.B. während 14 Tagen). Danach wird 1-2-mal täglich eine Tablette Primolut N während 10 Tagen gegeben. Die Entzugsblutung setzt wenige Tage nach Einnahme der letzten Tablette ein.

Bei Patientinnen, bei denen eine ausreichende endogene Östrogenproduktion erreicht wurde, kann versucht werden, das Östrogen abzusetzen und eine Zyklusblutung durch die Gabe von 2-mal täglich einer Tablette Primolut N vom 16. bis 25. Zyklustag herbeizuführen.

Menstruationsverlegung

Die monatliche Blutung kann mit der Anwendung von Primolut N hinausgeschoben werden. Diese Methode sollte jedoch auf Fälle beschränkt werden, bei denen kein Risiko einer Schwangerschaft während des Behandlungszyklus besteht.

Dosierung: 1 Tablette 2-3-mal täglich für nicht länger als 10-14 Tage, beginnend etwa 3 Tage vor der erwarteten Menstruation. Die Blutung tritt 2-3 Tage nach Absetzen der Tabletten ein.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Kinder/Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Primolut N Tabletten wurde bei Frauen ab einem Alter von 18 Jahren untersucht. Bei Mädchen vor der Menarche besteht keine Indikation. Die vorhandenen Erfahrungen deuten nicht darauf hin, dass bei der Anwendung von Primolut N bei Jugendlichen eine Dosierungsanpassung erforderlich wäre.

Ältere Patientinnen: Primolut N besitzt nach der Menopause keine Indikation.

Niereninsuffizienz: Zur Anwendung von Primolut N bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine Daten vor. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Leberinsuffizienz: Primolut N wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Primolut N ist jedoch wie alle Sexualhormone bei schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert.

Kontraindikationen

In folgenden Fällen, ist die Einnahme von Primolut N kontraindiziert; bzw. wenn folgende Gegebenheiten während der Einnahme von Primolut N eintreten, ist das Arzneimittel unverzüglich abzusetzen:

  • Hypogonadotrope Amenorrhoe
  • Sexualhormonabhängige maligne Tumoren
  • Vaginale Blutungen ungeklärter Ursache
  • Venöse oder arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Myokardinfarkt, Schlaganfall) oder deren Prodromi (z.B. Angina pectoris, transitorische ischämische Attacke) aktuell oder in der Anamnese
  • erbliche oder erworbene Prädisposition für venöse oder arterielle thromboembolische Ereignisse wie APC-Resistenz, Antithrombin-III-Mangel, Protein-C-Mangel, Protein-S-Mangel, Hyperhomozysteinämie und Antiphospholipid-Antikörper (Antikardiolipin-Antikörper, Lupusantikoagulans)
  • das Vorliegen eines schwerwiegenden Risikofaktors oder das Aufeinandertreffen mehrerer Risikofaktoren für venöse oder arterielle Thrombosen kann ebenfalls als Kontraindikation gewertet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
  • Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen
  • Diabetes mellitus mit vaskulärer Beteiligung
  • Bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, solange die Leberfunktionswerte sich nicht normalisiert haben
  • Vorausgegangene oder bestehende (benigne oder maligne) Lebertumoren
  • Vermutete oder bestehende Schwangerschaft; Stillzeit
  • Überempfindlichkeit gegenüber einer der Komponenten von Primolut N

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Medizinische Untersuchung

Eine komplette Erhebung der Anamnese und eine gründliche allgemeine und gynäkologische Untersuchung sollten, unter Berücksichtigung der Kontraindikationen und Vorsichtsmassnahmen, vor Beginn oder Wiederaufnahme einer Behandlung mit Primolut N durchgeführt werden. Die Untersuchung ist während der Behandlung zu wiederholen, wobei Art und Häufigkeit der Untersuchungen der einzelnen Patientin anzupassen sind und im Allgemeinen besonders die Kontrolle von Blutdruck, Brüsten, Abdomen und Beckenorganen sowie die Zytologie der Cervix einschliessen sollten.

Ist einer der nachfolgend aufgeführten Zustände oder Risiko-Faktoren vorhanden oder verschlechtert sich, ist eine individuelle Nutzen/Risiko Analyse durchzuführen, bevor die Behandlung mit Primolut N begonnen oder fortgesetzt wird.

Norethisteron wird bei oraler Verabreichung teilweise zu Ethinylestradiol metabolisiert (siehe «Pharmakokinetik»). Aufgrund dieser partiellen Konversion von Norethisteron zu Ethinylestradiol ist zu erwarten, dass die Verabreichung von Primolut N zu ähnlichen pharmakologischen Effekten führt, wie sie bei kombinierten hormonalen Kontrazeptiva (CHC) gesehen werden. Hieraus ergibt sich, dass bei der Anwendung von Primolut N (insbesondere bei Verordnung in Kombination mit einem Östrogen zur Therapie der Amenorrhoe) auch die potentiellen Risiken einer Östrogenbehandlung (bzw. der Anwendung eines CHC) berücksichtigt werden müssen.

Gründe für das sofortige Absetzen der Medikation:

  • Erste Anzeichen thromboembolischer Ereignisse (z.B. schmerzhafte Schwellung eines Beines, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Dyspnoe)
  • Erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
  • Plötzliche Seh-, Hör-, Sprach- oder sonstige sensorische Störungen
  • Zunahme epileptischer Anfälle
  • Stärkerer Blutdruckanstieg (bei wiederholter Messung)
  • Lebervergrösserung mit Verdacht auf Entwicklung eines Lebertumors
  • Auftreten von Ikterus, Hepatitis oder generalisiertem Pruritus
  • Schwangerschaft
  • Mindestens 4 Wochen vor einer geplanten Operation sowie während einer Immobilisation (z.B. nach Unfall)

Vaskuläre Risikofaktoren und Komplikationen

Epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass bei Frauen, die CHC anwenden, ein erhöhtes Risiko venöser und arterieller thromboembolischer Ereignisse besteht, wie tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Insult. Diese Ereignisse treten selten auf, können aber tödlich verlaufen. Dieses Risiko sollte auch bei der Verordnung von Primolut N berücksichtigt werden, insbesondere bei Vorliegen von Risikofaktoren.

Insgesamt ist das Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) bei Anwenderinnen von CHC mit niedriger Östrogendosis (<50 µg Ethinylestradiol) um das Zwei- bis Dreifache höher als bei Frauen, die keine Sexualhormone anwenden und die nicht schwanger sind. Es ist deutlich niedriger als das Risiko während Schwangerschaft und Wochenbett.

Das Risiko für VTE ist während des ersten Anwendungsjahres (insbesondere während der ersten 3 Monate) eines CHC am höchsten. Eine Interimsanalyse deutet darauf hin, dass dieses erhöhte Risiko sowohl bei der erstmaligen Einnahme eines CHC als auch bei der erneuten Einnahme des gleichen oder eines anderen CHC besteht (nach einem mindestens 4-wöchigen einnahmefreien Intervall).

Äusserst selten wurde unter CHC auch über Thrombosen in anderen Blutgefässen, wie z.B. hepatischen, mesenterialen, renalen oder retinalen Venen und Arterien sowie über Sinusvenenthrombosen berichtet. Ein Zusammenhang mit der Einnahme von CHC ist jedoch nicht erwiesen.

Symptome einer tiefen Venenthrombose können sein: Unilaterale Schwellung in einem Bein oder entlang einer Vene im Bein; Spannungsgefühl oder Schmerzen in einem Bein, auch wenn sie nur beim Stehen oder Laufen spürbar sind; Überwärmung, Rötung oder Verfärbung der Haut am betroffenen Bein.

Symptome einer Lungenembolie können sein: plötzliche unerklärliche Kurzatmigkeit, schnelles Atmen oder Atemnot; Anstrengungsintoleranz; plötzliches Auftreten von Husten, eventuell mit blutigem Sputum; plötzlicher starker Schmerz im Brustkorb, welcher sich bei tiefer Atmung verstärken kann; starke Benommenheit, Schwindel, oder Angstgefühl; Tachykardie oder Arrhythmien.

Symptome eines zerebrovaskulären Insults können sein: plötzliche Taubheit oder Kraftlosigkeit des Gesichtes, eines Armes oder Beines, vor allem einer Körperhälfte; plötzliche Verwirrtheit; undeutliche Aussprache oder Verständnisprobleme; plötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen; plötzliche Gehstörungen; Schwindel; Gleichgewichts- oder Koordinationsstörungen; plötzliche schwere oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursache; Bewusstseinsverlust oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.

Symptome eines Myokardinfarktes können sein: Schmerzen, Unwohlsein, Druckgefühl, Schweregefühl, Enge- oder Spannungsgefühl in der Brust, im Arm oder hinter dem Brustbein; Beschwerden, welche in Rücken, Kiefer, Hals, Arm oder Magen ausstrahlen; Völlegefühl, Magenbeschwerden oder Würgereiz; Schwitzen, Nausea, Erbrechen oder Schwindel; extremes Schwäche- oder Angstgefühl; Kurzatmigkeit; Tachykardie oder Arrhythmien.

Andere Symptome eines vaskulären Verschlusses können sein: Plötzlicher Schmerz, Schwellung oder leichte Cyanase einer Extremität; akutes Abdomen.

Einige dieser Symptome (z.B. Kurzatmigkeit oder Husten) sind nicht spezifisch und können als häufige oder weniger schwere Ereignisse (z.B. Atemwegsinfektionen) missgedeutet werden.

Das Risiko venöser oder arterieller thromboembolischer Komplikationen ist zusätzlich erhöht bei

  • Höherem Alter
  • Adipositas (Body Mass Index >30 kg/m2)
  • positiver Familienanamnese (d.h. venöse oder arterielle Thromboembolien bei einem Geschwister oder Elternteil in jungen Lebensjahren). Falls eine erbliche Veranlagung bekannt ist oder vermutet wird, sollte die Patientin vor der Verordnung von Primolut N einem Spezialisten vorgestellt werden.
  • längerfristiger Immobilisierung, grösseren chirurgischen Eingriffen, jedem chirurgischen Eingriff an den Beinen sowie schweren Verletzungen. ln diesen Fällen sollte Primolut N abgesetzt (bei geplanten chirurgischen Eingriffen mind. 4 Wochen vorher) und die Einnahme frühestens 2 Wochen nach vollständiger Mobilisierung wieder aufgenommen werden.
  • Rauchen (das Risiko erhöht sich zusätzlich mit zunehmendem Alter und starkem Rauchen, vor allem bei Frauen über 35 Jahre, es betrifft primär arterielle Komplikationen).
  • Dyslipoproteinämie
  • Hypertonie
  • Migräne
  • Herzklappenerkrankungen
  • Vorhofflimmern

Über eine mögliche Rolle von Varizen und oberflächlichen Thrombophlebitiden für die Entstehung venöser Thromboembolien besteht kein Konsens.

Andere Erkrankungen, die mit ungünstigen Zirkulationsverhältnissen assoziiert werden, sind: Diabetes mellitus, systemischer Lupus erythematodes, hämolytisch-urämisches Syndrom, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) und Sichelzellanämie.

Ein Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrades einer Migräne unter der Einnahme von Sexualhormonen kann als Frühsymptom einer zerebrovaskulären Komplikation gewertet werden und Grund für das sofortige Absetzen sein.

Biochemische Faktoren, die auf eine angeborene oder erworbene Prädisposition für venöse oder arterielle Thrombosen hindeuten können, sind unter anderem: Aktivierte-Protein-C (APC) Resistenz, Hyperhomocysteinämie, Antithrombin-III Mangel, Protein C Mangel, Protein S Mangel, Antiphospholipid-Antikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lupusantikoagulans).

Bei der Nutzen-Risiko-Abwägung bezüglich vaskulärer Risiken sollte beachtet werden, dass durch angemessene Behandlung bestehender Krankheiten das damit verbundene Thromboserisiko verringert werden kann.

Tumorerkrankungen

Einige epidemiologische Untersuchungen deuten auf ein erhöhtes Zervixkarzinom-Risiko unter Langzeiteinnahme von CHC hin. Der stärkste Risikofaktor für ein Zervixkarzinom ist eine persistierende Humanpapillomaviren (HPV)-Infektion. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass die Langzeiteinnahme von CHC zu diesem erhöhten Risiko beitragen könnte. Es ist jedoch nicht bekannt, in wie weit auch andere Faktoren zu diesem erhöhten Risiko beitragen wie z.B. Zervix-Screening und Sexualverhalten inklusive des Gebrauchs von Barriere-Kontrazeptiva. Es ist nicht bekannt, in wieweit diese Beobachtungen auch auf die Therapie mit Primolut N zutreffen.

Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien ergab, dass das relative Risiko (RR) für die Diagnose eines Mammakarzinomes bei Frauen, die CHC einnehmen, geringfügig erhöht ist (RR = 1,24). Nach Absetzen des CHC sinkt das erhöhte Risiko kontinuierlich ab und ist nach 10 Jahren nicht mehr nachweisbar. Da Mammakarzinome vor dem 40. Lebensjahr selten sind, ist bei Frauen, die ein CHC einnehmen oder bis vor kurzem eingenommen haben, die zusätzlich diagnostizierte Anzahl an Mammakarzinomen im Verhältnis zum Mammakarzinom-Gesamtrisiko gering. Diese Studien liefern keine Hinweise auf eine Kausalität. Die beobachtete Risikoerhöhung kann sowohl auf eine bei Anwenderinnen von CHC frühzeitigere Erkennung als auch auf biologische Wirkungen von CHC oder auf beide Faktoren gemeinsam zurückzuführen sein. Mammakarzinome bei Frauen, die ein CHC eingenommen haben, waren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung tendenziell weniger weit fortgeschritten als bei Frauen, die nie ein CHC eingenommen haben.

Ob das erhöhte Brustkrebsrisiko auch für Patientinnen zutrifft, welche mit Primolut N behandelt werden, ist nicht bekannt.

ln seltenen Fällen wurden unter Anwendung von Sexualhormonen, wie sie Primolut N enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, zu deren möglichen Komplikationen lebensbedrohliche intraabdominale Blutungen gehören. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Hinweise auf intraabdominale Blutungen auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Sonstige Vorsichtsmassnahmen

  • Prolaktinom: Vor Beginn einer Behandlung mit Primolut N sollte ein Prolaktinproduzierender Hypophysentumor ausgeschlossen werden, da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.
  • Leberfunktion: Patientinnen mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich einer Hyperbilirubinämie wie Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom, müssen engmaschig überwacht werden. Die Leberfunktion sollte regelmässig überprüft werden. Falls sich die Leberwerte verschlechtern, sollte die Primolut N-Therapie abgebrochen werden.
  • Neu auftretende akute oder chronische Störungen der Leberfunktion können das Absetzen von Primolut N erforderlich machen, bis sich die Leberfunktionswerte normalisiert haben. Das Wiederauftreten eines cholestatischen Ikterus, welcher erstmals während einer Schwangerschaft oder bei vorgängiger Anwendung von Sexualsteroiden aufgetreten ist, erfordert das dauerhafte Absetzen von Primolut N.
  • Glukosetoleranz: Sexualhormone beeinflussen die Glukosetoleranz. Bei Dosierungen, wie sie in Primolut N enthalten sind, gibt es allerdings keine Hinweise, dass eine Änderung des Therapieschemas erforderlich wäre. Dennoch sollten Diabetikerinnen während der Therapie mit Primolut N sorgfältig überwacht werden.
  • Flüssigkeitsretention: Gestagene können eine Flüssigkeitsretention begünstigen. Patientinnen mit vorbestehenden Erkrankungen, die dadurch verschlimmert werden können (wie Asthma, Epilepsie, Migräne, Herz- oder Niereninsuffizienz), sollten sorgfältig überwacht werden.
  • Blutdruck: Obwohl bei manchen Patientinnen unter der Einnahme von Sexualhormonen leichte Blutdruckerhöhungen beobachtet wurden, sind klinisch relevante Erhöhungen selten. Falls es jedoch zu einer anhaltenden, klinisch relevanten Blutdruckerhöhung kommt, sollte Primolut N abgesetzt und die Hypertonie behandelt werden. Gegebenenfalls kann die Hormontherapie wieder angesetzt werden, wenn unter der antihypertensiven Therapie normotensive Werte erreicht wurden.
  • Depressionen: Patientinnen mit einer depressiven Erkrankung in der Anamnese sind sorgfältig zu überwachen. Bei Wiederauftreten einer schweren depressiven Symptomatik sollte das Präparat abgesetzt werden.
  • Angioödem: Exogene Östrogene können bei Frauen mit hereditärem Angioödem entsprechende Symptome verursachen oder verschlimmern.
  • Chloasma: Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen, die zu Chloasmata neigen, sollten Sonnenlicht und andere UV-Strahlung meiden, wenn sie Primolut N einnehmen.
  • Die folgenden Krankheitsbilder können sowohl während einer Schwangerschaft als auch unter einer Therapie mit Sexualhormonen auftreten, wobei die verfügbaren Daten keine eindeutigen Schlüsse auf einen Kausalzusammenhang zulassen: cholestatischer Ikterus und/oder Pruritus; Cholelithiasis; Porphyrie; systemischer Lupus erythematodes; hämolytisch-urämisches Syndrom; Chorea minor; Herpes gestationis; Otosklerose-bedingter Hörverlust.
  • Die Anwendung von CHC wurde ausserdem mit dem Auftreten einer Colitis ulcerosa oder eines Morbus Crohn in Zusammenhang gebracht.
  • Jede Tablette von Primolut N enthält 70 mg Laktose. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption, die eine laktosefreie Diät einhalten, sollten diese Menge beachten.

Interaktionen

Arzneimittelinteraktionen, die eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen bewirken, können die therapeutische Wirksamkeit verringern. Diese Wirkung ist für zahlreiche Leberenzyminduzierende Präparate festgestellt worden (z.B. Barbiturate, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut, sowie vermutlich auch Griseofulvin).

Es wurde auch berichtet, dass Inhibitoren der HIV-Protease (z .B. Ritonavir) und der Non-Nukleosid Reverse Transkriptase (z.B. Nevirapin) sowie deren Kombinationen den hepatischen Metabolismus beeinflussen können.

Umgekehrt können Arzneimittel, welche CYP450-Enyzme hemmen, zu erhöhten Plasmaspiegeln der Sexualhormone führen. Hierzu gehören z.B. Azol-Antimykotika und Makrolide.

Gestagene können den Abbau anderer Arzneimittel beeinflussen. Dementsprechend können deren Plasma- und Gewebekonzentrationen verändert werden (z.B. von Cyclosporin).

Eine Interaktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen.

Studien zum möglichen Interaktionspotential von Gestagen-Monopräparaten (wie Primolut N) und Lamotrigin liegen nicht vor. Es ist jedoch nicht auszuschliessen, dass solche Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Primolut N (in Kombination mit einem Östrogen) neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.

Andererseits kann es zu einem deutlichen Anstieg des Lamotriginspiegels (unter Umständen in den toxischen Bereich) kommen, wenn die Patientin Primolut N absetzt oder die Behandlung für einige Zeit unterbricht (sowie unter Umständen in den Einnahmepausen). Daher sollte die Patientin auch in dieser Phase überwacht und ggf. die Lamotrigindosis reduziert werden.

Hinweis: Die Fachinformationen der Begleitmedikation sind hinzuzuziehen, um mögliche Interaktionen zu identifizieren.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Einnahme von Primolut N ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert.

Vor Beginn der Anwendung des Arzneimittels ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt oder die Ärztin zu konsultieren.

Epidemiologische Daten haben gezeigt, dass Norethisteron in hohen Dosen zu einer Virilisierung weiblicher Feten führen kann. Auch im Tierexperiment zeigte sich bei Verabreichung hoher Dosen eine Maskulinisierung (siehe «Präklinische Daten»).

Norethisteron tritt in die Muttermilch über. Daher sollte Primolut N während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine diesbezüglichen Studien durchgeführt.

Für Primolut N wurde kein Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beobachtet.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen treten in der Regel in den ersten Monaten nach Behandlungsbeginn häufiger auf und lassen mit zunehmender Behandlungsdauer nach.

Neben den unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» aufgeführten unerwünschten Wirkungen, bei deren Auftreten das Präparat sofort abzusetzen ist, wurden die nachfolgend aufgelisteten unerwünschten Wirkungen bei Anwenderinnen von Primolut N beobachtet, wobei ein kausaler Zusammenhang nicht immer bestätigt werden konnte.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Systemklassen laut MedDRA aufgeführt, welche in Anwendungsbeobachtungen mit Primolut N, während der Marktüberwachung und/oder in der Literatur beschrieben wurden.

Häufigkeitsangaben

Sehr häufig: ≥1/10; Häufig: ≥1/100 bis <1/10; Gelegentlich: ≥1/1'000 bis <1/100, Selten ≥1/10'000 bis <1/1'000; Sehr selten: <1/10'000; nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Immunsystem:

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Selten: Beeinträchtigung der Glukosetoleranz.

Nervensystem:

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Migräne, depressive Verstimmungen.

Augen:

Sehr selten: Sehstörungen.

Nicht bekannt: Kontaktlinsenunverträglichkeit.

Ohr:

Nicht bekannt: Hörstörungen.

Herz und Gefässe:

Selten: Blutdruckanstieg.

Atmungsorgane:

Sehr selten: Dyspnoe.

Gastrointestinale Störungen:

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Erbrechen.

Leber und Galle:

Selten: Leberfunktionsstörungen, Störungen der Gallesekretion, cholestatischer Ikterus, Cholestase.

Haut:

Selten: Urtikaria, Ausschlag, Pruritus.

Nicht bekannt: Akne, Chloasma (teilweise nach Absetzen persistierend), Melasma.

Reproduktionssystem und Brust

Sehr häufig: Uterus-/Vaginalblutung.

Nicht bekannt: Spannungsgefühl in der Brust.

Allgemeine Störungen:

Häufig: Flüssigkeitsretention (Ödeme).

Überdosierung

Wegen der geringen Toxizität von Norethisteron sind akute toxische Wirkungen bei einer Überdosierung nicht zu erwarten. Sollten bei einer Überdosierung eine oder mehrere der oben beschriebenen unerwünschten Wirkungen verstärkt auftreten, kann eine symptomatische Behandlung angezeigt sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03DC02

Wirkungsweise und Pharmakodynamik

Norethisteron ist ein starkes synthetisches Gestagen. Eine vollständige Transformation des Endometriums von einem proliferativen zu einem sekretorischen Stadium kann bei Östrogen-vorbehandelten Frauen mit oral verabreichten Dosen von 100–150 mg Norethisteron während einer angemessenen Zeitdauer pro Zyklus erreicht werden. Die Behandlung von dysfunktionellen Blutungen und primärer und sekundärer Amenorrhoe basiert auf den gestagenen Effekten von Norethisteron auf das Endometrium.

Eine Hemmung der Gonadotropinsekretion und Anovulation können mit der täglichen Einnahme von 0,5 mg Norethisteron erreicht werden.

Aufgrund des stabilisierenden Effekts von Norethisteron auf das Endometrium kann Primolut N für eine zeitliche Verlegung der Menstruation eingesetzt werden.

Wie Progesteron ist Norethisteron thermogen und ändert die basale Körpertemperatur.

Pharmakokinetik

Absorption

Oral eingenommenes Norethisteron wird über einen grossen Dosisbereich hinweg rasch und vollständig absorbiert. Maximale Serumkonzentrationen von ca. 16 ng/ml werden innerhalb von 1,5 Stunden nach Verabreichung einer Tablette Primolut N erreicht. Aufgrund eines deutlichen First-pass Effektes beträgt die Bioverfügbarkeit von Norethisteron nach oraler Einnahme ca. 64%.

Distribution

Norethisteron wird zu ca. 61% an Serumalbumin und zu ca. 35% an Sexualhormon bindendes Globulin (SHBG) gebunden. Nur etwa 3-4% der gesamten Serumkonzentration liegen als freies Steroid vor. Das Verteilungsvolumen von Norethisteron beträgt 4,4 ± 1,3 l/kg. Der Wirkstoffspiegel nimmt in zwei Phasen ab, die durch Halbwertszeiten von 1-2 und etwa 5-13 Stunden charakterisiert sind.

Norethisteron tritt in die Muttermilch über; die entsprechenden Werte in der Muttermilch betrugen unabhängig vom Applikationsweg etwa 10% der mütterlichen Plasmawerte. Basierend auf einem durchschnittlichen Maximalgehalt an Norethisteron von 16 ng/ml im mütterlichen Plasma und einer geschätzten täglichen Milchaufnahme von 600 ml durch den Säugling können maximal 1 µg (0.02% der Dosis der Mutter) den Säugling erreichen.

Metabolismus

Norethisteron wird hauptsächlich durch Sättigung der Doppelbindung im Ring A und Reduktion der 3-keto-Gruppe zur Hydroxylgruppe, gefolgt von Konjugation, zu den entsprechenden Sulfaten und Glucuroniden abgebaut. Einige dieser Metaboliten werden mit einer Halbwertszeit von ca. 67 Stunden sehr langsam aus dem Plasma eliminiert. Aus diesem Grund akkumulieren einige der Metaboliten im Plasma während einer Langzeitbehandlung mit täglicher oraler Applikation von Norethisteron.

Norethisteron wird nach oraler Verabreichung teilweise zu Ethinylestradiol metabolisiert. Diese Konversion führt zu einer äquivalenten Dosis von ungefähr 4-6 µg Ethinylestradiol pro 1 mg oral verabreichtem Norethisteron/Norethisteronazetat.

Elimination

Norethisteron wird nur in kleinen Mengen unverändert ausgeschieden. Vorwiegend A-Ring-reduzierte und hydroxylierte Metaboliten und ihre Konjugate in Form von Glucuroniden und Sulfaten werden über Urin und Faeces im Verhältnis von ca. 7:3 ausgeschieden, wobei die Eliminationshalbwertszeit der renal ausgeschiedenen Metaboliten etwa 19 Stunden beträgt.

Steady-State Bedingungen

Die Konjugate des unveränderten Norethisteron können über den enterohepatischen Kreislauf zur Wirkungsverlängerung des Norethisteron beitragen. Wenn SHBG-induzierende Substanzen wie Ethinylestradiol gleichzeitig verabreicht werden, kann es wegen der Bindung von Norethisteron an SHBG zu einem Anstieg des Norethisteronspiegels kommen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder/Jugendliche: Die Pharmakokinetik von Norethisteron wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Norethisteron wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht.

Leberinsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Norethisteron wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Von anderen Gestagenen ist jedoch bekannt, dass ihr Metabolismus bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Die nicht-klinischen Daten aus den üblichen Studien zur chronischen Toxizität, zur Genotoxizität und zum kanzerogen Potential von Norethisteron und seinen Estern ergaben keine Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, die nicht bereits in anderen Abschnitten erwähnt sind.

Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten bei weiblichen Feten nach Verabreichung hoher Dosen zum Zeitpunkt der Entwicklung der äusseren Genitalien ein Risiko der Maskulinisierung. Epidemiologische Studien haben ergeben, dass diese Wirkung beim Menschen nach hohen Dosen relevant ist, Primolut N kann deshalb bei weiblichen Feten Symptome der Virilisierung hervorrufen, wenn es während dem hormonempfindlichen Stadium der somatischen geschlechtlichen Differenzierung, d.h. ab Tag 45 der Schwangerschaft, verabreicht wird. Davon abgesehen ergaben die Studien keine Hinweise auf teratogene Wirkungen.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Bei einer Behandlung mit Norethisteron können die folgenden Bestimmungen gestört werden: Gonadotropine, Progesteron, Pregnandiol, Testosteron, Estrogen, Cortisol, Glukose, Schilddrüsenhormone, Folsäure, Blutgerinnungsfaktoren (erhöhter Prothrombinwert, erhöhte Faktoren VII, VIII, IX und X; verringertes Antithrombin III, erhöhte Norepinephrin-induzierte Thrombozytenaggregation). Des Weiteren können gewisse Leberfunktionstests und der Metyrapon-Test beeinflusst werden.

Haltbarkeit

Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerhinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

25167 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der Information

Juni 2015.

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