Bydureon 2 Mg Einzeldosis-kit C Solv 4 Stk

Bydureon 2 Mg Einzeldosis-kit C Solv 4 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Exenatid.

Hilfsstoffe: Poly-(D,L-Lactid-Co-Glycolid), Saccharose.

Lösungsmittel

Carmellose-Natrium, Natriumchlorid, Polysorbat 20, Natriumdihydrogenphosphat Monohydrat, Dinatriumhydrogenphosphat Heptahydrat, Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Zweikammer-Pen: Der vorgefüllte Pen enthält 2 mg Exenatid und Lösungsmittel zum Herstellen einer Depot-Injektionssuspension. Die applizierte Dosis pro Pen nach Rekonstitution beträgt 2 mg Exenatid in 0,65 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Bydureon ist zur Behandlung von Erwachsenen mit einem Diabetes mellitus Typ 2 als Kombinationstherapie mit

Metformin;

einem Sulfonylharnstoff;

einem Thiazolidindion;

Metformin und einem Sulfonylharnstoff;

Metformin und einem Thiazolidindion;

indiziert, wenn durch diese oralen Antidiabetika in maximal verträglicher Dosis keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht wird.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Bydureon-Dosis beträgt 2 mg Exenatid einmal wöchentlich.

Bydureon kann zu einer beliebigen Tageszeit und unabhängig von den Mahlzeiten angewendet werden.

Bei Patienten, die von einer Therapie mit zweimal täglich Exenatid auf Bydureon umgestellt werden, können die Blutglukosekonzentrationen vorübergehend ansteigen. Diese bessern sich im Allgemeinen innerhalb der ersten zwei Wochen nach Umstellung der Therapie.

Der Tag der wöchentlichen Gabe kann bei Bedarf geändert werden, solange die nächste Injektion frühestens nach 24 Stunden erfolgt.

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte sie umgehend nachgeholt werden. Anschliessend kann die Therapie am ursprünglich gewählten Injektionstag fortgesetzt werden, solange zwischen den zwei Injektionen mindestens 24 Stunden liegen. Es sollten nicht zwei Injektionen am selben Tag verabreicht werden.

Bydureon wird für Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 empfohlen, die bereits Metformin, einen Sulfonylharnstoff oder ein Thiazolidindion in Monotherapie erhalten, oder mit einer Kombination aus Metformin und Sulfonylharnstoff oder aus Metformin und Thiazolidindion therapiert werden. Wird eine bestehende Metformin und/oder Thiazolidindion-Therapie mit Bydureon ergänzt, kann die jeweilige Dosis beibehalten werden, ohne dass deshalb ein erhöhtes Hypoglykämierisiko gegenüber der Monotherapie mit Metformin oder Thiazolidindion zu befürchten ist. Wird Bydureon zusätzlich zur Sulfonylharnstofftherapie verabreicht, sollte zur Senkung des Hypoglykämierisikos eine Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffs erwogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Anwendung von Bydureon macht keine zusätzlichen Kontrollen der Blutzuckerwerte durch den Patienten erforderlich. Solche Kontrollen können jedoch zur Anpassung der Sulfonylharnstoffdosis notwendig werden.

Bei Beendigung der Therapie sollte die verzögerte Freisetzung von Bydureon berücksichtigt werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Anwendung

Nach dem Mischen darf Bydureon nur verabreicht werden, wenn die Mischung weiss bis gebrochen weiss und gleichmässig trüb ist.

Die Dosis muss unmittelbar nach dem Mischen subkutan injiziert werden; die Injektion kann in das Abdomen, in den Oberschenkel oder in die Rückseite des Oberarms erfolgen.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bydureon kann bei Patienten mit einer leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/min) angewendet werden. (siehe «Pharmakokinetik»). Bei mässiger Nierenfunktionsstörung steigen die mittleren steady state Konzentrationen von Exenatid um 74%. Bei diesen Patienten ist deshalb Vorsicht geboten.

Bydureon wird bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).

Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit oder Übergewicht

Im Zusammenhang mit Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Übergewicht (BMI >30 kg/m²) ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Bydureon kann bei Erwachsenen jeden Alters, einschliesslich bei älteren Patienten (Alter >65 Jahre) angewendet werden. Bei Patienten >75 Jahren ist die klinische Erfahrung sehr begrenzt (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es wurden bisher keine pharmakokinetischen Studien bei Patienten durchgeführt, bei denen eine akute oder chronische hepatische Insuffizienz diagnostiziert wurde (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Exenatid ist bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht worden (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bydureon darf nicht bei Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose eingesetzt werden.

Bydureon darf nicht intravenös oder intramuskulär injiziert werden.

Bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz führten Einzeldosen von 5 µg Exenatid (Byetta) zu häufigeren und stärker ausgeprägten gastrointestinalen Nebenwirkungen. Bydureon wird bei Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz oder einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) nicht empfohlen. Die klinische Erfahrung bei Patienten mit einer mässigen Einschränkung der Nierenfunktion ist sehr begrenzt.

Es gibt Spontanberichte über Veränderungen der Nierenfunktion. Diese beinhalten eine Erhöhung der Serumkreatininwerte, eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion, eine Verschlechterung eines chronischen Nierenversagens sowie ein akutes Nierenversagen, das in manchen Fällen eine Hämodialyse erforderlich machte. Einige dieser Ereignisse traten bei Patienten auf, die ein oder mehrere Medikamente erhielten, die bekanntermassen Auswirkung auf die Nierenfunktion oder den Flüssigkeitshaushalt haben können und/oder bei Patienten, die gleichzeitig andere Vorkommnisse mit Auswirkung auf den Flüssigkeitshaushalt erlitten; dazu zählten Übelkeit, Erbrechen und/oder Diarrhö. Zu den begleitend angewendeten Pharmaka gehörten ACE-Hemmer, nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) und Diuretika. Die beobachteten Änderungen der Nierenfunktion waren unter einer symptomatischen Behandlung und einem Absetzen der potenziell das Ereignis auslösenden Substanzen, einschliesslich Exenatid, in den meisten Fällen reversibel. Präklinische und klinische Studien mit Exenatid gaben keine Hinweise auf direkte nephrotoxische Effekte.

Die Wirkung von Bydureon bei Patienten mit schweren Magen-Darmerkrankungen, darunter diabetischer Gastroparese, ist nicht erforscht. Im Allgemeinen ist die Anwendung mit gastrointestinalen Nebenwirkungen, darunter Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, assoziiert. Aus diesem Grund wird von der Anwendung von Bydureon bei Patienten mit schweren Magen-Darmerkrankungen abgeraten.

Es gibt Spontanberichte über akute Pankreatitis. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: anhaltende, starke Bauchschmerzen, die ausstrahlen können und die teils von Erbrechen begleitet sind. Wird eine Pankreatitis vermutet, sollte die Behandlung mit Bydureon gestoppt werden. In sehr seltenen Fällen wurden nekrotisierende oder hämorrhagische Pankreatitis und/oder Todesfälle berichtet. Eine Wiederaufnahme der Exenatid-Behandlung kann nicht empfohlen werden, wenn bei gesicherter Diagnose eine alternative Ätiologie der Pankreatitis nicht ausreichend zuverlässig identifiziert werden konnte.

Die gleichzeitige Anwendung von Bydureon mit Insulin, D-Phenylalaninderivaten (Meglitiniden), Alpha-Glukosidaseinhibitoren, Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren (DPP-4-Inhibitoren) oder anderen GLP-1 Rezeptoragonisten wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Bydureon mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.

Hypoglykämie

Wenn Bydureon in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff gegeben wurde, war die Inzidenz von Hypoglykämien im Vergleich zur Gabe von Placebo in Kombination mit Sulfonylharnstoff erhöht. In klinischen Studien hatten Patienten mit einer leichten Einschränkung der Nierenfunktion, die in Kombination mit Sulfonylharnstoffen behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion eine erhöhte Hypoglykämie-Inzidenz. Um das mit der gleichzeitigen Gabe von Sulfonylharnstoffen verbundene Risiko einer Hypoglykämie zu verringern, kann eine Reduktion der Sulfonylharnstoff-Dosis in Betracht gezogen werden.

Wechselwirkungen mit Warfarin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Exenatid wurde in einigen Fällen über einen Anstieg der Thromboplastinzeit (INR, International Normalized Ratio) berichtet, teilweise war dies mit Blutungsereignissen assoziiert (siehe «Interaktionen»). Keine Erfahrung besteht mit der gleichzeitigen Anwendung von Acenocoumarol oder Phenprocumon mit Exenatid.

Interaktionen

Die Ergebnisse einer Studie, bei der Paracetamol als Marker der Magenentleerung eingesetzt wurde, lassen vermuten, dass die Wirkung von Bydureon auf die Verzögerung der Magenentleerung keine klinisch signifikanten relevanten Veränderungen der Cmax oder der AUC von gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln erwarten lässt. Bei oral anzuwendenden Arzneimitteln, die begleitend zu Bydureon gegeben werden, ist eine Dosisanpassung daher nicht erforderlich. Jedoch kann bei gleichzeitiger Gabe eines Sulfonylharnstoffs aufgrund des erhöhten Hypoglykämierisikos eine Anpassung der Sulfonylharnstoffdosis erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Paracetamol

Paracetamol wurde beispielhaft als Arzneimittel benutzt, um die Wirkung von Exenatid auf die Magenentleerung zu messen.

Wurden nach 14 Wochen Therapie mit Bydureon 1000 mg Paracetamol Tabletten mit oder ohne Mahlzeit angewendet, war die AUC von Paracetamol im Vergleich zum Kontrollzeitraum nicht signifikant verändert. Die Cmax von Paracetamol war um 16% (Einnahme nüchtern) bzw. 5% (Einnahme zum Essen) vermindert, die tmax stieg von etwa 1 Stunde im Kontrollzeitraum auf 1,4 Stunden (Einnahme nüchtern) bzw. 1,3 Stunden (Einnahme zum Essen). In derselben Studie führte die Anwendung von Paracetamol (Einnahme zum Essen) 15 Minuten nach Exenatid zweimal täglich (10 µg Byetta) zu einer Verminderung der AUC um 20% und der Cmax um 21%, sowie einem Anstieg von tmax auf 2 Stunden. Diese Ergebnisse zeigen einen nur geringen Einfluss von Exenatid auf die Magenentleerung.

Sulfonylharnstoffe

Da eine Therapie mit Sulfonylharnstoffen das Risiko von Hypoglykämien erhöht, kann eine Dosisanpassung des Sulfonylharnstoffs erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die nachfolgenden Interaktionsstudien wurden unter Verwendung von 10 µg Exenatid zweimal täglich (Byetta) durchgeführt, jedoch nicht mit Bydureon.

HMG CoA Reduktase Inhibitoren

Wenn Byetta (10 µg zweimal täglich) zusammen mit einer Einzeldosis Lovastatin (40 mg) gegeben wurde, waren im Vergleich zu alleiniger Lovastatin-Gabe AUC und Cmax für Lovastatin um etwa 40% bzw. 28% verringert und tmax um 4 Stunden verzögert. Während den 30-wöchigen placebokontrollierten klinischen Prüfungen war die gleichzeitige Gabe von Byetta und HMG CoA Reduktase Inhibitoren nicht mit einheitlichen Veränderungen der Blutfettwerte verbunden. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, jedoch sollten die Blutfettwerte angemessen kontrolliert werden.

Warfarin

Wenn Warfarin 35 Minuten nach Exenatid angewendet wurde, verzögerte sich tmax um etwa 2 h. Es wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax oder AUC beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Exenatid zweimal täglich (Byetta) sind Fälle von erhöhter Thromboplastinzeit bekannt geworden. Bei Patienten, die mit Warfarin und/oder Kumarinderivaten wie Acenocoumarol oder Phenprocoumon behandelt werden, sollte bei Beginn der Therapie mit Bydureon die Thromboplastinzeit überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Digoxin, Lisinopril

In Interaktionstudien, in denen man die Wirkung von Exenatid auf Digoxin und Lisinopril untersuchte, wurde eine Verzögerung der tmax von etwa 2 h beobachtet. Es wurden jedoch keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax oder AUC beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Aufgrund der langen Washout-Phase von Bydureon müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Bydureon-Behandlung Massnahmen zur Empfängnisverhütung ergreifen.

Möchte eine Patientin schwanger werden oder tritt eine Schwangerschaft ein, sollte die Bydureon-Behandlung abgebrochen werden. Bei einer geplanten Schwangerschaft sollte die Therapie mit Bydureon mindestens 3 Monate zuvor beendet werden.

Es gibt keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Bydureon während der Schwangerschaft. In Tierstudien gab es Hinweise auf Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Bydureon sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, hier ist die Anwendung von Insulin zu empfehlen.

Es ist nicht bekannt, ob Exenatid in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bydureon sollte von stillenden Müttern nicht angewendet werden oder es sollte abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Wird Bydureon in Kombination mit Sulfonylharnstoffen angewendet, müssen Patienten angewiesen werden, Massnahmen zur Hypoglykämievermeidung bei der Teilnahme am Strassenverkehr oder während des Bedienens von Maschinen zu ergreifen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Bei Therapie mit Bydureon waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen ≥5% vorwiegend gastrointestinale Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Obstipation). Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung war Übelkeit, welche vor allem zu Therapiebeginn auftrat und mit der Zeit nachliess. Zudem waren Juckreiz an der Injektionsstelle, Hypoglykämie und Kopfschmerzen häufig. Die meisten unerwünschten Wirkungen, die im Zusammenhang mit Bydureon auftraten, waren von leichter bis mässiger Intensität.

Nach Markteinführung von Exenatid zweimal täglich (Byetta) wurde selten über akute Pankreatitis und akutes Nierenversagen berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Ereignisse

In der nachfolgenden Tabelle werden solche unerwünschten Ereignisse von Bydureon und Exenatid zweimal täglich (Byetta) zusammengefasst, die mit einer Häufigkeit ≥1% auftraten.

Berücksichtigt wurden die Daten aus zwei placebokontrollierten Studien (10 und 15 Wochen), sowie aus 3 Studien, die Bydureon entweder mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) verglichen (eine 30-wöchige Studie), mit Sitagliptin und Pioglitazon (eine 26-wöchige Studie) sowie mit Insulin glargin (eine 26-wöchige Studie). Zu den begleitenden Therapien gehörten Diät und Bewegung, Metformin, ein Sulfonylharnstoff, ein Thiazolidindion oder eine Kombination oraler Antidiabetika.

Die Tabelle enthält ebenfalls unerwünschte Ereignisse, die eine Häufigkeit von ≥1% nicht erreichten, die jedoch nach der Markteinführung bzw. aus klinischen Studien mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) bekannt wurden.

Die Ereignisse sind nachfolgend in MedDRA Terminologie nach Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit aufgeführt. Die Patienten-Häufigkeit ist definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

BydureonDaten aus klinischen Studienn= 592 insgesamt(Patienten mit Sulfonyl­harn­stoff­therapie n= 135)

Exenatide 10 µg zweimal täglich (Byetta)Daten aus der 30-wöchigen klinischen Studie zum Vergleich mit Bydureonn= 145 insgesamt(Patienten mit Sulfonyl­harn­stoff­therapie n= 52)

Exenatide zweimal täglich (Byetta)Daten aus der Zeit nach der Markteinführung und aus klinischen Studien

Sehr häufig

Häufig

Sehr häufig

Häufig

Häufigkeit(siehe Fussnote)

Erkrankungen des Immunsystems

anaphylaktische Reaktion(sehr selten)2

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hypoglykämie (mit einem Sulfonyl­harn­stoff) (32%)

Hypoglykämie (mit einem Sulfonyl­harn­stoff)

Verminderter Appetit

Verminderter Appetit

Dehydratation, im Allgemeinen verbunden mit Übelkeit, Erbrechen und/oder Durchfall.(selten)2

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel

Schwindel

Kopfschmerzen

Kopf­schmerzen

Störung des Geschmacks­empfindens(gelegentlich)2

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Obstipation (6%)

Obstipation

Durchfall (13%)

Durchfall

Übelkeit (20%)

Übelkeit

Erbrechen (8%)

Erbrechen

Bauchblähung

Bauchblähung(häufig)1

Abdominal-schmerzen

Abdominal­schmerzen

Dyspepsie

Dyspepsie

Aufstossen

Aufstossen(gelegentlich)2

Blähungen

Blähungen

gastro­ösophagealer Reflux

gastro­ösophagealer Reflux

Akute Pankreatitis (siehe «Warn­hin­weise und Vorsichts­­mass­nahmen»).(gelegentlich)1, 3

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Makulärer oder papulöser Ausschlag(selten)2

Pruritus und/oder Urticaria(selten)2

angioneurotische Ödeme(selten)2

Alopezie(selten)2

Vermehrtes Schwitzen(häufig)1

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Veränderungen der Nieren­funktion, einschliesslich akutes Nieren­versagen, Verschlechterung eines chronischen Nieren­versagens, Beeinträchtigung der Nieren­funktion, Erhöhung der Serum­kreatinin­werte(selten)2

(siehe «Warn­­hin­weise und Vorsichts­mass­nahmen»).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Juckreiz an der Injektions­stelle

Juckreiz an der Injektions­stelle

Müdigkeit

Müdigkeit

Erythem an der Injektions­stelle

Reaktionen an der Injektionsstelle(häufig)1

Ausschlag an der Injektions­stelle

Schläfrigkeit

Schläfrigkeit(selten)2

Schwäche(häufig)1

Gefühl der inneren Unruhe(häufig)1

Untersuchungen

Thromboplastinzeit-Erhöhung bei gleichzeitiger Warfarin­behandlung, bei einigen Berichten in Verbindung mit Blutungen (siehe «Warn­hin­weise und Vorsichts­mass­nahmen»).(selten)1

¹ Die Häufigkeit basiert auf Daten aus klinischen Studien mit Exenatid zweimal täglich (Byetta).

² Die Häufigkeit basiert auf Spontanberichten zu Exenatid zweimal täglich (Byetta).

³ Die Ereignisse traten in allen Therapiegruppen gelegentlich auf.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Ereignisse

Hypoglykämie

Die Inzidenz von Hypoglykämien war erhöht, wenn Bydureon in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff angewendet wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Um das mit der gleichzeitigen Gabe von Sulfonylharnstoff verbundene Risiko einer Hypoglykämie zu verringern, muss eine Reduktion der Sulfonylharnstoff-Dosis in Betracht gezogen werden. Die meisten Hypoglykämien waren leicht bis mässig schwer und alle konnten durch orale Gabe von Kohlenhydraten behoben werden.

Bei Patienten, die Bydureon in Kombination mit Metformin erhielten, traten Hypoglykämien signifikant seltener auf als bei Patienten, die Insulin glargin in Kombination mit Metformin erhielten (3% im Vergleich zu 19%). Auch bei Patienten, die Bydureon in Kombination mit Metformin und einen Sulfonylharnstoff erhielten, war die Häufigkeit von Hypoglykämien niedriger als unter Therapie mit Insulin glargin in Kombination mit Metformin und einen Sulfonylharnstoff (20% im Vergleich zu 42%).

Übelkeit

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war Übelkeit. Im Allgemeinen berichteten 20% der Patienten, die mit Bydureon behandelt wurden, über ein mindestens einmaliges Auftreten von Übelkeit, im Vergleich zu 34% der Patienten unter Exenatid zweimal täglich (Byetta). Die Übelkeit war meist leicht bis mässig ausgeprägt. Bei den meisten Patienten, bei denen zunächst Übelkeit auftrat, nahm die Häufigkeit unter fortgesetzter Behandlung ab.

In kontrollierten Studien über 30 Wochen brachen 6% der mit Bydureon und 5% der mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) behandelten Patienten die Therapie aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab. Die unerwünschten Ereignisse, die am häufigsten zu einem Abbruch führten, waren in beiden Therapiegruppen Übelkeit und Erbrechen. Bei Bydureon-behandelten Patienten brachen jeweils <1% aufgrund von Übelkeit oder Erbrechen ab, unter Exenatid zweimal täglich (Byetta) 1%.

Reaktionen an der Injektionsstelle

Reaktionen an der Injektionsstelle wurden bei Bydureon-behandelten Patienten häufiger beobachtet als bei Patienten, die eine aktive Vergleichsmedikation erhalten hatten (etwa zweimal häufiger). Die Reaktionen an der Injektionsstelle waren im Allgemeinen leicht und führten in der Regel nicht zum Studienabbruch.

In klinischen Studien wurden an der Injektionsstelle subkutan sehr häufig kleine Knötchen beobachtet, die aus der Verabreichung von anderen Präparaten mit Poly-(D,L-lactid Co-glycolid) Mikrosphären bekannt sind. Die Mehrzahl der einzelnen Knötchen war asymptomatisch, sie hatten in der Regel keinen Einfluss auf die Studienteilnahme und verschwanden im Verlauf von 4 bis 8 Wochen. Bei etwa 50% der Patienten mit symptomatischen Knötchen verschwanden in den Phase 3 Studien die Knötchen innerhalb von 10 Wochen, während dies bei den verbleibenden Patienten länger dauerte.

Nach Markteinführung wurde über Fälle von Abszessen und bakteriellen Entzündungen an der Injektionsstelle berichtet.

Immunogenität

Entsprechend der potentiell immunogenen Eigenschaften von protein- und peptidhaltigen Arzneimitteln können Patienten aufgrund der Behandlung mit Bydureon gegen Exenatid gerichtete Antikörper bilden. Bei den meisten Patienten, die Antikörper entwickelten, gingen die Antikörpertiter im Laufe der Zeit zurück.

Am Ende der 30-wöchigen Studie mit Bydureon hatten 43% der Patienten einen niedrigen Titer von gegen Exenatid gerichteten Antikörpern. Entsprechend der Ergebnisse klinischer Studien mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) war das Ausmass der glykämischen Stoffwechselkontrolle (HbA1c) im Allgemeinen vergleichbar zu der bei Patienten ohne Antikörpertiter (51% der Patienten). Weitere 6% der Patienten hatten nach 30 Wochen höhere Antikörpertiter. Bei einem Drittel dieser Patienten (2% der Patienten insgesamt) war das glykämische Ansprechen auf Bydureon abgeschwächt; bei den verbleibenden 4% war das glykämische Ansprechen vergleichbar zum Ansprechen von Patienten, die keine Antikörpertiter gebildet hatten.

Der Prozentsatz von Antikörpertiter-positiven Patienten war in allen Studien etwa gleich.

Bei Patienten, die gegen Exenatid gerichtete Antikörper entwickelten, traten Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Hautrötung oder Juckreiz) tendenziell häufiger auf, die Häufigkeit und Art anderer unerwünschter Ereignisse war bei diesen Patienten vergleichbar zu jenen ohne Antikörper gegen Exenatid.

Bei 9% der Patienten, die mit Bydureon behandelt wurden, traten während der 30-wöchigen Studie und den zwei 26-wöchigen Studien potentiell immunologische Reaktionen an der Injektionsstelle auf (am häufigsten Juckreiz, mit oder ohne Erythem). Bei Patienten ohne Antikörper waren solche Reaktionen weniger häufig (4%) als bei Patienten mit Antikörpern (13%), mit einer grösseren Inzidenz bei höheren Antikörpertitern.

Die Untersuchung antikörperpositiver Proben ergab keine signifikante Kreuzreaktivität mit ähnlichen endogenen Peptiden (Glucagon oder GLP-1).

Überdosierung

Zu den Wirkungen einer Überdosierung (basierend auf Studien mit Exenatid zweimal täglich, Byetta) gehörten schwere Übelkeit, schweres Erbrechen und schnell sinkende Blutzuckerwerte. Im Fall einer Überdosierung ist eine angemessene, unterstützende Behandlung einzuleiten, die sich an der klinischen Symptomatik des Patienten orientiert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BX04

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere blutzuckersenkende Arzneimittel ausser Insuline

Wirkungsmechanismus

Exenatid ist ein Glukagon-like Peptide-1 (GLP-1) Rezeptoragonist und zeigt verschiedene antihyperglykämische Wirkungen des Glukagon-like Peptide-1 (GLP-1). Die Aminosäuresequenz von Exenatid ist teilweise mit der von humanem GLP-1 identisch. In in vitro Untersuchungen wurde für Exenatid gezeigt, dass es an den bekannten humanen GLP-1 Rezeptor bindet und ihn aktiviert. Zyklisches AMP und/oder andere intrazelluläre Signalbahnen vermitteln die Wirkung.

Exenatid erhöht glucoseabhängig die Synthese und Sekretion von Insulin durch die Betazellen des Pankreas. Bei sinkender Blutzuckerkonzentration geht dadurch die Insulinsekretion zurück und daher ist auch das potentielle Hypoglykämierisiko reduziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn Exenatid in Kombination mit Metformin und/oder einem Thiazolidindion gegeben wird, wurde im Vergleich zu Metformin und/oder Thiazolidindion plus Placebo kein Anstieg der Hypoglykämieinzidenz beobachtet. Dies kann auf einen Glucose-abhängigen insulinotropen Mechanismus zurückgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Exenatid unterdrückt die Glucagonsekretion, die beim Diabetes mellitus Typ 2 bekanntermassen unangemessen erhöht ist. Geringere Glucagonkonzentrationen führen zu einer erniedrigten Glucoseabgabe der Leber. Exenatid beeinträchtigt jedoch nicht die normale Glucagonwirkung und die Wirkung anderer Hormone als Reaktion auf eine Hypoglykämie.

Für Exenatid wurde gezeigt, dass es die Magenentleerung geringfügig verlangsamt und dadurch die Geschwindigkeit, in der mit der Nahrung aufgenommene Glucose in die Blutbahn gelangt, reduziert. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist unklar.

Es wurde gezeigt, dass die Gabe von Exenatid die Nahrungsaufnahme über einen verringerten Appetit sowie über ein erhöhtes Sättigungsgefühl reduziert, welches von Übelkeit unabhängig ist.

Pharmakodynamische Wirkungen

Exenatid verbessert bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 die glykämische Kontrolle mittels eines Sofort- und Langzeiteffekts durch Senkung sowohl des postprandialen als auch des Nüchternblutzuckers. Bydureon hat beim Menschen ein pharmakokinetisches Profil, das eine einmal wöchentliche Anwendung ermöglicht.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von 5 µg und 10 µg Exenatid zweimal täglich (Byetta) wurde belegt. Die Ergebnisse von 5 klinischen Langzeitstudien mit Bydureon werden nachfolgend dargestellt. In die klinischen Studien waren 1'628 Patienten eingeschlossen (davon wurden 804 mit Bydureon behandelt), 54% waren männlich und 46% weiblich, 281 Personen waren 65 Jahre oder älter (davon wurden 141 mit Bydureon behandelt).

Glykämische Kontrolle

Zwei Studien verglichen Bydureon 2 mg mit Exenatid zweimal täglich (Byetta, zunächst zweimal täglich 5 µg über 4 Wochen, anschliessend 10 µg zweimal täglich).

Die Dauer der einen Studie betrug 24 Wochen (n= 252), die der anderen 30 Wochen (n= 295). In der Studienverlängerung («open labelled extension») erhielten alle Patienten für weitere 22 Wochen Bydureon 2 mg (n= 243). In beiden Studien war bereits nach der ersten HbA1c-Messung (Woche 4 bzw. 6) in beiden Therapiegruppen eine Verringerung der HbA1c Werte offensichtlich.

Im Vergleich zu Patienten, die zweimal täglich Exenatid erhalten hatten (Byetta), führte Bydureon zu einer statistisch signifikanten Verminderung des HbA1c, p <0,0001 in der 24-wöchigen Studie bzw. p <0,05 in der 30-wöchigen Studie (Tabelle 1).

Bei Patienten, die Bydureon oder Exenatid zweimal täglich (Byetta) erhalten hatten, wurde ein beständiger, positiver Effekt auf den HbA1c gesehen, der in beiden Studien unabhängig von der begleitenden antidiabetischen Therapie war.

Im Vergleich zu Exenatid zweimal täglich (Byetta) erreichten in den beiden Studien unter Bydureon statistisch signifikant mehr Patienten eine Verminderung des HbA1c auf ≤7% in der einen Studie, <7% in der anderen Studie (p <0,05 bzw. p ≤0,0001).

Unter beiden Therapien, Bydureon und Exenatid zweimal täglich (Byetta), erreichten die Patienten eine Verminderung des Ausgangsgewichts; der Unterschied zwischen den beiden Therapien war dabei nicht signifikant.

Bei Patienten, die die kontrollierte 30-wöchige Studie und auch die nachfolgende unkontrollierte Beobachtung abschlossen, wurde eine weitere Verminderungen des HbA1c und ein anhaltender Gewichtsverlust über mindestens 52 Wochen festgestellt.

Tabelle 1. Ergebnisse aus zwei Studien mit Bydureon in Kombination mit Diät und Bewegung alleine, Metformin und/oder Sulfonylharnstoff und Metformin und/oder Thiazolidindion («intent to treat»-Patienten)

24-wöchige Studie

Bydureon 2 mg

Byetta 10 µg zweimal täglich

N

129

123

Mittlerer HbA1c (%)

Ausgangswert

8.5

8.4

Veränderung LS Mean (SE)

-1.6 (0.1)**

-0.9 (0.1)

Anteil der Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen

58

30

Plasmaglucose nüchtern (mmol/l)

Veränderung LS Mean (SE)

-1.4 (0.2)

-0.3 (0.2)

Mittleres Körpergewicht (kg)

Ausgangswert

97

94

Veränderung LS Mean (SE)

-2.3 (0.4)

-1.4 (0.4)

30-wöchige Studie

Bydureon 2 mg

Byetta 10 µg zweimal täglich

N

148

147

Mittlerer HbA1c (%)

Ausgangswert

8.3

8.3

Veränderung LS Mean (SE)

-1.9 (0.1)*

-1.5 (0.1)

Anteil der Patienten (%), die HbA1c ≤7% erreichen

73

57

Plasmaglucose nüchtern (mmol/l)

-2.3 (0.2)

-1.4 (0.2)

Mittleres Körpergewicht (kg)

Ausgangswert

102

102

Veränderung LS Mean (SE)

‑3.7 (0.5)

‑3.6 (0.5)

SE= standard error = Standardfehler.

* p <0,05.

** p <0,0001 statistisch signifikant versus Exenatid 10 µg 2× täglich.

Es wurde eine 26-wöchige Studie zum Vergleich von Bydureon 2 mg mit Insulin glargin einmal täglich durchgeführt. Unter beiden Therapien wurde eine signifikante Verminderung des HbA1c beobachtet (p <0,001), wobei die HbA1c Veränderung unter Bydureon grösser war als unter Insulin glargin (p= 0,017).

Im Vergleich zu einer Therapie mit Insulin glargin war die Therapie mit Bydureon mit einer signifikanten Gewichtsabnahme (p <0,001) und weniger Hypoglykämien verbunden (Tabelle 2).

Tabelle 2. Ergebnisse einer 26-wöchigen Studie mit Bydureon in Kombination mit Metformin alleine oder mit Metformin und Sulfonylharnstoff («intent to treat»-Patienten)

Bydureon 2 mg

Insulin glargin1

N

233

223

Mittlerer HbA1c (%)

Ausgangswert

8.3

8.3

Veränderung LS Mean (SE)

‑1.5 (0.1)*

‑1.3 (0.1)

Anteil der Patienten (%), die HbA1c ≤7% erreichen

62

54

Plasmaglucose nüchtern (mmol/l)

Veränderung LS Mean (SE)

-2.1 (0.2)

-2.8 (0.2)

Mittleres Körpergewicht (kg)

Ausgangswert

91

91

Veränderung LS Mean (SE)

-2.6 (0.2)*

+1.4 (0.2)

SE= standard error = Standardfehler.

* p <0,05, statistisch signifikant versus Insulin glargin.

¹ Insulin glargin wurde entsprechend einer Glukosezielkonzentration von 4,0–5,5 mmol/l (72–100 mg/dl) dosiert. Die mittlere Dosis von Insulin glargin zu Therapiebeginn war 10.1 IE/Tag. Die in Woche 26 erreichte mittlere Insulindosis betrug 31,1 IE/Tag bei Patienten, die Insulin glargin erhielten.

In einer 26-wöchigen, doppelblinden Studie wurde Bydureon mit maximaler Dosierung von Sitagliptin und Pioglitazon bei Patienten verglichen, die auch Metformin erhielten. In allen Therapiegruppen nahm der HbA1c gegenüber dem Ausgangswert signifikant ab. Bydureon war Sitagliptin (p <0,0001) und Pioglitazon (p <0,0165) hinsichtlich der HbA1c Veränderung ab Studienbeginn überlegen.

Unter Bydureon zeigte sich eine signifikant grössere Gewichtsabnahme als unter Sitagliptin (p= 0,0002). Patienten der Pioglitazon-Gruppe nahmen an Gewicht zu (p <0,0001) (Tabelle 3).

Tabelle 3. Ergebnisse einer 26-wöchigen Studie mit Bydureon in Kombination mit Metformin («intent to treat»-Patienten)

Bydureon 2 mg

Sitagliptin 100 mg

Pioglitazon 45 mg

N

160

166

165

Mittlerer HbA1c (%)

Ausgangswert

8,6

8,5

8,5

Veränderung LS Mean (SE)

-1,55 (0.10)

-0.92(0.10)

-1.23(0.10)

Anteil der Patienten (%), die HbA1c ≤7% erreichen

62

36

49

Plasmaglucose nüchtern (mmol/l) (SE)

-1,8 (0.2)

-0.9 (0.2)

-1.5 (0.2)

Mittleres Körpergewicht (kg)

Ausgangswert

89

87

88

Veränderung LS Mean (SE)

-2.3 (0.3)

-0.8 (0.3)

+2.8 (0.3)

SE= standard error = Standardfehler.

In einer 26-wöchigen Studie erhielten n=134 Patienten Bydureon zusätzlich zu einer bestehenden Thiazolidindion-Therapie, mit oder ohne Metformin. Es wurde eine HbA1c Veränderung beobachtet, die der in vorherigen Studien entsprach.

Körpergewicht

In allen Studien mit Bydureon wurde eine Abnahme des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Diese Gewichtsabnahme bei mit Bydureon behandelten Patienten wurde unabhängig vom Auftreten von Übelkeit beobachtet, wenngleich die Gewichtsabnahme bei Patienten mit begleitender Übelkeit grösser war (mittlere Gewichtsabnahme –2,9 kg bis –5,2 kg bei begleitender Übelkeit, im Vergleich zu –2,2 kg bis –2,9 kg ohne begleitende Übelkeit).

Der Anteil der Patienten, bei denen zugleich eine Gewichtsabnahme und eine Verminderung des HbA1c-Wertes beobachtet wurde, bewegte sich im Bereich von 70 bis 79% (der Anteil der Patienten, bei dem eine Verminderung des HbA1c-Wertes beobachtet wurde, bewegte sich im Bereich von 88 bis 96%).

Plasma-/Serumglucose

Die Therapie mit Bydureon führte zu einer signifikanten Verminderung des Nüchternblutzuckers. Diese Verminderungen wurden bereits nach 4 Wochen beobachtet. Darüber hinaus wurden Verminderungen der postprandialen Konzentrationen beobachtet. Die Verbesserung der nüchtern gemessenen Plasmaglucose-Konzentrationen hielt über 52 Wochen an.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach wöchentlicher Gabe von 2 mg Bydureon überschreiten die mittleren Plasmakonzentrationen die wirksamen Mindestkonzentrationen (~50 pg/ml) innerhalb von 2 Wochen, bei einem allmählichen Anstieg der mittleren Exenatid-Plasmakonzentrationen über 6 bis 7 Wochen. Im Steady-State werden Exenatid-Konzentrationen von etwa 300 pg/ml beibehalten. Die Steady-state Konzentrationen werden bei einwöchigem Dosisintervall aufrechterhalten, mit minimaler Fluktuation von den Spitzen- bzw. Talspiegeln.

Distribution

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Exenatid nach subkutaner Gabe einer Einzeldosis beträgt 28,3 l.

Metabolismus und Elimination

Nichtklinische Studien haben gezeigt, dass Exenatid überwiegend durch glomeruläre Filtration mit nachfolgender proteolytischer Degradation eliminiert wird. Die sich ergebende mittlere scheinbare Exenatid-Clearance beim Menschen beträgt 9,1 l/h.

Diese pharmakokinetischen Eigenschaften von Exenatid sind dosisunabhängig. Etwa 10 Wochen nach Beendigung der Bydureon-Therapie sind die Exenatid-Plasmakonzentrationen nicht mehr nachweisbar.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/min) wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion Unterschiede der Steady-state Konzentrationen beobachtet. Die mittlere Steady State-Konzentration steigt um ca. 23% resp. 74%. Bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion ist deshalb Vorsicht geboten. Bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion ist eine Anpassung der Bydureon-Dosis nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sowie bei Dialysepatienten mit terminaler Niereninsuffizienz wird Bydureon nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Patienten mit hepatischer Insuffizienz

Pharmakokinetische Studien bei Patienten mit akuter oder chronischer Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt. Exenatid wird hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden, daher ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Blutkonzentration von Exenatid beeinflusst.

Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Übergewicht

Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit oder Übergewicht der Patienten haben keinen signifikanten Einfluss auf die Exenatid-Pharmakokinetik.

Ältere Patienten

Daten zu älteren Patienten liegen nur begrenzt vor, sie lassen allerdings auch bei einem fortgeschrittenen Alter bis zu etwa 75 Jahren keine markanten Veränderungen der Bioverfügbarkeit von Exenatid vermuten.

In einer Studie zur Pharmakokinetik von Byetta bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 führte die Anwendung von Exenatid (10 µg) bei 15 älteren Patienten im Alter zwischen 75 und 85 Jahren im Vergleich zu 15 Patienten im Alter zwischen 45 und 65 Jahren zu einem mittleren Anstieg der Bioverfügbarkeit von Exenatid um 36%, was wahrscheinlich auf die bei älteren Patienten verminderte Nierenfunktion zurückgeführt werden kann (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Kinder und Jugendliche

In einer Pharmakokinetik Studie erhielten 13 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 im Alter zwischen 12 und 16 Jahren eine Einzeldosis von 5 µg Exenatid. Es zeigte sich eine leichte Verringerung der mittleren AUC (16% niedriger) und Cmax (25% niedriger) im Vergleich zu den bei Erwachsenen ermittelten Werten.

Pharmakokinetische Studien mit Bydureon bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht durchgeführt.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, allgemeinen oder Genotoxizität lassen die nicht-klinischen Daten mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) oder Bydureon keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Im Rahmen einer 104-wöchigen Studie zur Karzinogenität von Bydureon wurde bei Ratten unter allen Dosierungen (1,4- bis 26-fache der humanen Exposititon während der Behandlung mit Bydureon) ein statistisch signifikanter Anstieg der Inzidenz von C-Zell-Tumoren der Schilddrüse (Adenome und/oder Karzinome) beobachtet. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist bislang nicht bekannt.

Bydureon zeigt in Studien zur Entwicklungstoxizität ähnliche Effekte wie Byetta (Exenatid zweimal täglich). Bei trächtigen Ratten, die in der Mitte der Trächtigkeit Bydureon-Dosierungen erhielten, die Expositionen entsprachen, welche 2- bis 15-fach höher waren als die Exposition beim Menschen, war das fetale Wachstum in Abhängigkeit der maternalen Effekte vermindert (verminderte Essensaufnahme und verminderte Körpergewichtszunahme). Es gab keine Hinweise auf Fehlbildungen.

Studien mit Byetta bei Mäusen und Kaninchen wiesen nicht auf direkte schädigende Wirkungen bezüglich Fertilität oder Trächtigkeit hin; Byetta Dosierungen, welche Expositionen ähnlich wie mit Bydureon oder höher entsprachen, hatten Auswirkungen auf das Skelett und verringerten das Wachstum der Föten sowie das neonatale Wachstum.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Bydureon darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Bydureon muss direkt nach der Zubereitung injiziert werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, um den Inhalt vor Licht zu schützen und im Kühlschrank bei 2–8 °C aufbewahren. Nicht einfrieren. Bydureon, das eingefroren war, darf nicht mehr verwendet werden und muss fachgerecht entsorgt werden.

Bydureon kann vor Anbruch für 4 Wochen unterhalb von 30 °C aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Bydureon darf nur von einer Person angewendet werden.

Die genauen Bedienungsanleitungen liegen der Packung des Bydureon Pens bei.

Zweikammer-Pen: Der vorgefüllte Pen ist für den Einmalgebrauch bestimmt. Das Pulver, das sich in der einen Kammer des Pens befindet, muss mit dem Lösungsmittel in der andern Kammer des Pens gemischt werden. Das Lösungsmittel soll vor dem Mischen visuell geprüft werden. Das Lösungsmittel darf nur verwendet werden, wenn es klar und frei von Partikeln ist. Nach dem Suspendieren darf der Bydureon Pen nur verwendet werden, wenn die Mischung weiss bis gebrochen weiss und gleichmässig trüb ist. Es dürfen nur die mitgelieferten passenden Nadeln mit dem Pen verwendet werden. Der Patient sollte angewiesen werden, nach jeder Injektion den Pen und die Nadel fachgerecht und sicher zu entsorgen.

Zulassungsnummer

65389 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6301 Zug.

Stand der Information

August 2015.

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