Ibandronat Sandoz Filmtabl 150 Mg 3 Stk

Ibandronat Sandoz Filmtabl 150 Mg 3 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Acidum ibandronicum ut natrii ibandronas hydricus.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Die Filmtabletten enthalten Laktose.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten mit 150 mg Ibandronsäure (aus Ibandronsäure Mononatriumsalz Monohydrat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Therapie der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen zur Reduktion des Risikos von vertebralen Frakturen.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosierung beträgt einmal monatlich eine Filmtablette à 150 mg. Die Filmtablette soll vorzugsweise am selben Datum eines jeden Monats eingenommen werden.

Die Einnahme von Ibandronat Sandoz 150 muss morgens 60 Minuten vor der ersten Einnahme von Nahrung oder Flüssigkeit einschliesslich Mineralwasser sowie ebenfalls 60 Minuten vor der Einnahme von oralen Arzneimitteln (einschliesslich Calcium) erfolgen (siehe «Interaktionen»).

  • Die Tabletten sollen unzerkaut mit einem Glas Leitungswasser (nicht weniger als 200 ml) in aufrechter sitzender oder stehender Haltung geschluckt werden. Nach der Einnahme von Ibandronat Sandoz 150 sollen sich die Patientinnen für 60 Minuten nicht hinlegen.
  • Zur Einnahme von Ibandronat Sandoz 150 darf nur Leitungswasser verwendet werden. Es ist darauf hinzuweisen, dass einige Mineralwässer einen hohen Calciumgehalt haben können und daher nicht verwendet werden dürfen.
  • Die Patientinnen dürfen die Ibandronat Sandoz 150 Filmtablette wegen der potenziellen Gefahr einer oropharyngealen Ulzeration nicht kauen oder lutschen.

Falls eine Einnahme vergessen wurde, müssen die Patientinnen angewiesen werden, am folgenden Morgen, nachdem die vergessene Einnahme bemerkt wurde, eine Tablette Ibandronat Sandoz 150 einzunehmen, es sei denn, die Zeit bis zur nächsten regulären Dosis beträgt weniger als 7 Tage.

Wenn die nächste reguläre Dosis innerhalb von 7 Tagen einzunehmen ist, müssen die Patientinnen bis zu ihrer nächsten Dosis warten, und dann die Einnahme von einer Tablette monatlich wie ursprünglich geplant fortsetzen.

Die Patientinnen sollten nicht zwei Tabletten innerhalb der gleichen Woche einnehmen.

Falls die Zufuhr mit der Nahrung unzureichend ist, sollten die Patientinnen zusätzlich Calcium und/oder Vitamin D erhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die optimale Dauer der Behandlung einer Osteoporose mit Bisphosphonaten ist nicht geklärt. Der Bedarf für eine Fortsetzung einer Behandlung mit Ibandronat Sandoz 150 sollte unter Berücksichtigung des Nutzens und der möglichen Risiken für den individuellen Patienten in regelmässigen Abständen erneut geprüft werden, insbesondere nach einer Anwendungsdauer von fünf oder mehr Jahren.

Patientinnen mit Niereninsuffizienz

Bei Patientinnen mit leichter oder mässiger Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≥30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei einer Kreatininclearance <30 ml/min sollte die Gabe von Ibandronat Sandoz 150 auf einer individuellen Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses basieren (siehe «Pharmakokinetik»).

Patientinnen mit Leberinsuffizienz

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patientinnen

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Über die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patientinnen unter 18 Jahren liegen keine Erfahrungen vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Unkorrigierte Hypokalzämie.

Ösophagusanomalien, welche die Ösophagusentleerung verzögern, wie Strikturen oder Achalasie.

Ibandronat Sandoz 150 ist bei Patientinnen kontraindiziert, die unfähig sind, während mindestens 60 Minuten zu stehen oder aufrecht zu sitzen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Eine Hypokalzämie und andere Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels müssen vor Beginn der Behandlung mit Ibandronat Sandoz 150 wirksam therapiert werden. Eine ausreichende Zufuhr von Calcium und Vitamin D ist bei allen Patientinnen wichtig.

Oral verabreichte Bisphosphonate können lokale Reizungen der oberen Magenschleimhaut verursachen. Wegen dieser möglichen Reizwirkungen und eines Potenzials für eine Verschlechterung der zugrunde liegenden Erkrankung ist bei der Verabreichung von Ibandronat Sandoz 150 an Patientinnen mit aktiven Problemen im oberen Gastrointestinaltrakt (z.B. Barrett-Ösophagus, Dysphagie, andere ösophageale Erkrankungen, Gastritis, Duodenitis oder Ulkus) Vorsicht geboten.

Unter Bisphosphonaten wurden Dysphagie, Ösophagitis sowie Ösophagus- und Magenulzera beobachtet.

Diese waren in einigen Fällen schwer und machten eine Hospitalisation erforderlich oder waren von ösophagealen Strikturen oder Perforationen gefolgt, gingen aber selten mit Blutungen einher. Die Patientinnen sollen daher die Hinweise zur Dosierung genauestens beachten und in der Lage sein, diese zu befolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei klinischen Symptomen, die auf eine ösophageale Reizung hinweisen, wie neu auftretende oder sich verschlimmernde Schluckbeschwerden, Schmerzen beim Schlucken, retrosternale Schmerzen oder Sodbrennen, ist die Therapie abzubrechen.

Da sowohl nicht-steroidale Antirheumatika (NSARs) als auch Bisphosphonate zu gastrointestinalen Irritationen führen können, ist bei gleichzeitiger Gabe von NSARs und Ibandronsäure 150 mg Vorsicht geboten.

Über Osteonekrose des Kiefers, im Allgemeinen im Zusammenhang mit einer Zahnextraktion und/oder lokalen Infektion (einschliesslich Osteomyelitis), wurde bei Krebspatienten berichtet, welche eine Therapie mit hauptsächlich intravenös verabreichten Bisphosphonaten erhielten. Viele dieser Patienten erhielten gleichzeitig eine Chemotherapie und Kortikosteroide. Über Osteonekrose des Kiefers wurde auch bei Patienten mit Osteoporose berichtet, welche orale Bisphosphonate erhielten.

Eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten Vorsorgemassnahmen sollte vor einer Behandlung mit Bisphos­phonaten bei Patienten mit gleichzeitigen Risikofaktoren (z.B. Krebs, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide, schlechte Mundhygiene) erwogen werden.

Patienten, bei denen es unter der Bisphosphonattherapie zu einer Osteonekrose des Kiefers kommt, sollten eine Behandlung durch einen Kieferchirurgen erhalten.

Atypische Femurfrakturen

Unter der Therapie mit Bisphosphonaten wurden atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen berichtet, hauptsächlich bei Patienten, die über längere Zeit gegen Osteoporose behandelt wurden. Diese transversalen Frakturen oder kurzen Schrägfrakturen können an jeder Stelle entlang des Femurs von knapp unterhalb des Trochanter minor bis zu den Kondylen auftreten. Diese Frakturen treten nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma auf und manche Patienten verspüren bereits Wochen bis Monate vor der Ausbildung einer vollständigen Femurfraktur Schmerzen im Oberschenkel oder im Bereich der Leiste, oftmals verbunden mit röntgenologischen Merkmalen einer Stressfraktur. Die Frakturen treten häufig bilateral auf; daher sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaft­fraktur erleiden, auch der kontralaterale Femur untersucht werden. Auch wurde eine schlechte Heilung dieser Frakturen berichtet. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte bis zu einer Beurteilung des Patienten auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung ein Abbruch der Therapie mit Bisphosphonaten erwogen werden.

Diese Frakturen wurden auch bei Patienten mit Osteoporose berichtet, die nicht mit Bisphosphonaten behandelt wurden.

Die Ibandronat Sandoz 150 Filmtabletten enthalten Laktose und sollten Patienten nicht verabreicht werden, die an den seltenen erblichen Problemen einer Galaktoseintoleranz, des Lapp-Laktasemangels oder einer Glukose-Galaktose-Malabsorption leiden.

Interaktionen

Die Resorption von Ibandronsäure wird durch die Einnahme von Nahrung und Flüssigkeit, insbesondere durch Produkte, die Calcium und andere mehrwertige Kationen (z.B. Aluminium, Magnesium, Eisen) enthalten, einschliesslich Milch und Mineralwasser beeinflusst. Deshalb darf die Einnahme von Nahrung und Flüssigkeit, Calciumtabletten und anderen Arzneimitteln erst 60 Minuten nach der oralen Gabe von Ibandronat Sandoz 150 erfolgen.

In pharmakokinetischen Interaktionsstudien bei postmenopausalen Frauen wurde kein Wechselwirkungspotenzial mit Tamoxifen oder mit Hormonersatztherapien (Östrogen) nachgewiesen. Bei gleichzeitiger Gabe mit Melphalan/Prednisolon bei Patientinnen mit Plasmozytom wurden keine Wechselwirkungen beobachtet.

Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie bei gesunden Probandinnen zeigte, dass 75 mg Ranitidin (25 mg intravenös 90 resp. 15 Minuten vor sowie 30 Minuten nach Ibandronat Gabe) die orale Bioverfügbarkeit von 10 mg Ibandronat um 20% erhöhte. Das Ausmass dieses Anstiegs wird als klinisch nicht relevant betrachtet.

Ibandronat wird nicht hepatisch metabolisiert und inhibiert nicht das hepatische Cytochrom P450-System. Ibandronat wird über die Niere ausgeschieden. Basierend auf einer Studie an Ratten scheint der Sekretionsweg von Ibandronat keine bekannten sauren oder basischen Transportsysteme zu verwenden, die an der Ausscheidung anderer Arzneimittel beteiligt sind.

In einer 1-jährigen Studie an postmenopausalen Frauen mit Osteoporose (BM 16549), war die Inzidenz von Ereignissen im oberen Gastrointestinaltrakt bei Patienten, die gleichzeitig Aspirin oder NSAIDs und Ibandronsäure 2,5 mg täglich oder 150 mg einmal monatlich eingenommen hatten, ähnlich.

Von über 1500 Patientinnen in der Studie BM 16549, bei der das monatliche Dosierungsschema mit dem täglichen Dosierungsschema von Ibandronsäure verglichen wurde, benötigten 14% der Patientinnen Histamin(H2)-Blocker oder Protonenpumpenhemmer. Unter diesen Patientinnen war die Inzidenz von Ereignissen im oberen Gastrointestinaltrakt bei den Patientinnen, die mit Ibandronsäure 150 mg einmal monatlich behandelt wurden, ähnlich wie bei den Patientinnen, die mit Ibandronsäure 2,5 mg täglich behandelt wurden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Ibandronat Sandoz 150 darf während Schwangerschaft und Stillzeit nicht verwendet werden.

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. Studien in Ratten haben einige reproduktionstoxikologische Effekte gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Es ist nicht bekannt, ob Ibandronsäure in die Muttermilch übergeht. In Studien mit laktierenden Ratten wurden nach intravenöser Gabe geringe Konzentrationen von Ibandronsäure in der Milch nachgewiesen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

In einer 2-jährigen Studie an postmenopausalen Frauen mit Osteoporose (BM 16549) war das Sicherheitsprofil von 150 mg einmal monatlich und 2,5 mg Ibandronat täglich ähnlich. Der Gesamtanteil der Patienten, bei denen eine unerwünschte Wirkung auftrat, d.h. ein unerwünschtes Ereignis mit einem möglichen oder wahrscheinlichen Zusammenhang mit der Studienmedikation, betrug 25% bei Ibandronat 150 mg einmal monatlich und 22,5% bei Ibandronat 2,5 mg täglich nach 2 Jahren. Die meisten dieser unerwünschten Wirkungen waren von leichter bis mässiger Intensität. Die meisten Fälle führten nicht zu einem Abbruch der Therapie.

Unerwünschte Wirkungen, die von Untersuchern als mit Ibandronat zusammenhängend betrachtet werden, sind nachfolgend nach Systemorganklassen geordnet aufgeführt.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1’000 bis <1/100), selten (≥1/10’000 bis <1/1’000) und sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Immunsystem

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Sehr selten: Bei Patienten, die mit Ibandronsäure behandelt wurden, wurden Fälle von anaphylaktischen Reaktionen/anaphylaktischem Schock, einschliesslich tödlich verlaufenden Ereignissen, gemeldet.

Es wurde über allergische Reaktionen, einschliesslich Asthma Exazerbationen, berichtet.

Es wurden schwere unerwünschte Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme und bullöse Dermatose, berichtet.

Haut und Unterhautzellgewebe

Häufig: Exanthem.

Selten: Angioödem, Gesichtsödem, Urtikaria.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Benommenheit.

Auge

Sehr selten: Uveitis, Iridoskleritis, Skleritis. Unter der Behandlung mit Bisphosphonaten einschliesslich Ibandronsäure wurden entzündliche okulare Ereignisse wie zum Beispiel Uveitis, Iridoskleritis und Skleritis gemeldet. In einigen Fällen heilten diese Ereignisse nicht ab, bevor das Bisphosphonat abgesetzt wurde.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Oesophagitis, Gastritis, gastro-oesophageale Refluxerkrankungen, Dyspepsie, Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit.

Gelegentlich: Dysphagie, Erbrechen, Flatulenz, Ösophagitis einschliesslich ösophagaler Ulcerationen oder Verengungen.

Selten: Duodenitis.

Muskel- und Skelettsystem

Häufig: Arthralgie, Myalgie, muskuloskelettale Schmerzen, Muskelkrampf, muskuloskelettale Steifheit.

Gelegentlich: Rückenschmerzen.

Selten: Atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen (Klasseneffekt der Bisphosphonate) wurden berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten: Über Osteonekrose des Kiefers wurde bei Patienten, welche Ibandronsäure erhielten, berichtet. Die Mehrheit dieser Berichte bezieht sich auf Krebspatienten, es wurde aber auch über Fälle bei Patienten unter einer Osteoporosetherapie berichtet. Osteonekrosen des Kiefers stehen im Allgemeinen im Zusammenhang mit Zahnextraktionen und/oder lokalen Infektionen (einschliesslich Osteomyelitis). Eine Krebsdiagnose, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide sowie schlechte Mundhygiene werden ebenfalls als Risikofaktoren erachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allgemeine Störungen

Häufig: Grippe-ähnliche Erkrankung.

Gelegentlich: Müdigkeit.

Überdosierung

Zur Therapie einer Überdosierung von Ibandronat Sandoz 150 stehen keine speziellen Informationen zur Verfügung. Basierend auf den Erfahrungen mit dieser Substanzklasse kann jedoch eine orale Überdosierung zu unerwünschten Wirkungen im oberen Gastrointestinaltrakt wie Magenverstimmung, Dyspepsie, Ösophagitis, Gastritis oder Ulkus führen. Zur Bindung von Ibandronat Sandoz 150 sollten Milch oder Antazida gegeben werden. Wegen des Risikos einer Ösophagusreizung sollte kein Erbrechen ausgelöst werden und die Patientin in vollkommen aufrechter Haltung verbleiben.

Ibandronsäure ist dialysierbar. Erfahrungen der Anwendung bei Überdosierung liegen aber nicht vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M05BA06

Wirkungsmechanismus

Ibandronsäure gehört zur Gruppe der stickstoffhaltigen Bisphosphonate, die auf das Knochengewebe wirken. Die selektive Wirkung beruht auf der hohen Affinität zur Mineralsubstanz des Knochens. Es hemmt die Osteoklastenaktivität, beeinträchtigt jedoch die Osteoklastenrekrutierung nicht.

Ibandronsäure reduziert die Knochenresorption ohne direkte Wirkung auf die Knochenbildung.

Pharmakodynamik

Beide, die tägliche und die intermittierende (mit verlängerten dosisfreien Intervallen) Langzeitgabe an Ratten, Hunde und Affen ging mit der Bildung neuen Knochens normaler Qualität und mit gleich bleibender oder erhöhter mechanischer Festigkeit einher, sogar bei Dosierungen im toxischen Bereich. Bei Menschen wurde die Wirksamkeit der täglichen und der intermittierenden Verabreichung mit einem dosisfreien Intervall von 9–10 Wochen ohne Ibandronsäure in der klinischen Studie (MF 4411), bei der Ibandronsäure eine Fraktur-verhindernde Wirkung zeigte, bestätigt.

Im Tierversuch werden biochemische Marker des Knochenumbaus in Serum und Harn reduziert (wie z.B. Desoxypyridinolin und die quervernetzten C- und N-Telopeptide des Kollagens Typ I), die Knochenmineraldichte (BMD) wird erhöht und die Frakturhäufigkeit reduziert.

In einer Phase-I-Bioäquivalenz-Studie, die an 72 postmenopausalen Frauen durchgeführt wurde, die alle 28 Tage insgesamt 4 orale Dosen à 150 mg erhielten, war nach der ersten Dosis bereits innert 24 Stunden nach der Einnahme eine Inhibierung des Serum-CTX (mediane Inhibierung 28%) zu sehen. Die mediane maximale Inhibierung (69%) wurde 6 Tage später erreicht. Nach der dritten und vierten Dosis betrug 6 Tage nach der Einnahme die mediane maximale Inhibierung 74%, 28 Tage nach der vierten Dosis verminderte sich die mediane Inhibierung auf 56%. Beim Verzicht auf weitere Ibandronat-Gaben kam es zu einem Suppressionsverlust von biochemischen Markern der Knochenresorption.

Klinische Wirksamkeit

Ibandronsäure 150 mg einmal monatlich

In einer doppelblinden 2-jährigen Multizenterstudie (BM 16549) an postmenopausalen Frauen mit Osteoporose (BMD-T-Score der Lendenwirbelsäule unter –2,5 als Ausgangswert) zeigte sich Ibandronsäure 150 mg einmal monatlich vergleichbar wirksam wie Ibandronsäure 2,5 mg täglich. In der primären Wirksamkeitsanalyse betrug der mittlere Anstieg vom Ausgangswert bei der BMD der Lendenwirbelsäule nach 1 Jahr 4,9% (4,4%, 5,3%; 95% Konfidenzintervall [CI]) in der Gruppe, die 150 mg einmal monatlich erhielt (n= 327) und 3,9% (3,4%, 4,3%; 95% CI) in der Gruppe, die 2,5 mg täglich erhielt (n= 318).

Des Weiteren erwies sich Ibandronsäure 150 mg einmal monatlich überlegen gegenüber Ibandronsäure 2,5 mg täglich bezüglich Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule in einer prospektiv geplanten Auswertung (p= 0,002). Mittlere BMD-Anstiege von 3,1% bzw. 2,0% wurden beim gesamten Hüftknochen beobachtet, 2,2% bzw. 1,7% beim Oberschenkelhals und 4,6% bzw. 3,2% beim Trochanter in der Gruppe mit 150 mg monatlich bzw. 2,5 mg täglich.

Bei der BMD der Lendenwirbelsäule waren 91,3% der Patienten, die 150 mg monatlich erhielten, Responder (definiert als Anstieg der BMD der Lendenwirbelsäule über den Ausgangswert) im Vergleich zu 84% der Patienten, die 2,5 mg täglich erhielten (p= 0,005). Bei der BMD des gesamten Hüftknochens waren 90,0% der Patienten, die 150 mg monatlich erhielten, Responder (definiert als Anstieg der BMD des gesamten Hüftknochens über den Ausgangswert) im Vergleich zu 76,7% der Patienten, die 2,5 mg täglich erhielten (p <0,001). Wenn ein strengeres Kriterium betrachtet wird, Lendenwirbelsäule und gesamter Hüftknochen zusammen, waren in einem Jahr 83,9% der Patienten, die 150 mg monatlich erhielten, Responder, im Vergleich zu 65,7% der Patienten, die 2,5 mg täglich erhielten (p <0,001).

Die Analyse nach zwei Jahren zeigte im zweiten Jahr weitere signifikante Anstiege der BMD der Lendenwirbelsäule (6,6%), des gesamten Hüftknochens (4,2%), des Oberschenkelhalses (3,1%) und des Trochanters (6,2%) in der Gruppe, die Ibandronat 150 mg einmal monatlich erhielt (n= 291).

Biochemische Marker des Knochenumbaus

Klinisch bedeutende Abnahmen der CTX-Serumspiegel wurden zu allen gemessenen Zeitpunkten beobachtet, d.h. nach 3, 6 und 12 und 24 Monaten. Nach 12 Monaten betrug die mediane relative Veränderung beim Dosierungsschema mit 150 mg monatlich –76% vom Ausgangswert, nach 24 Monaten –68%, wobei nach 24 Monaten 83% der Patienten, die 150 mg monatlich erhielten als Responder identifiziert wurden (definiert als ein Abfall von >50% vom Ausgangswert).

Basierend auf den Ergebnissen der Studie BM 16549 ist zu erwarten, dass Ibandronsäure 150 mg einmal monatlich zur Vorbeugung von Frakturen mindestens so wirksam ist wie Ibandronsäure 2,5 mg täglich.

Ibandronsäure 2,5 mg täglich

In einer 3-jährigen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurde eine statistisch signifikante Abnahme neuer radiographisch-morphometrisch dokumentierter und klinischer Frakturen der Lendenwirbelsäule (LWS) nachgewiesen. In die Studie wurden Frauen im Alter von 55 bis 80 Jahren eingeschlossen, die sich seit mindestens 5 Jahren in der Postmenopause befanden, die eine Knochenmineraldichte (BMD) der LWS von –2 bis –­5 SD unterhalb des prämenopausalen Mittelwertes (T-Score) in mindestens einem Wirbel (L1–L4) und bereits eine bis vier vertebrale Frakturen auswiesen. Alle Patientinnen erhielten täglich 500 mg Calcium und 400 I.E. Vitamin D. Die Wirksamkeit wurde bei 2‘929 Patientinnen ausgewertet.

Ibandronsäure 2,5 mg führte zu einer statistisch signifikanten Abnahme des relativen Risikos für neue radiographisch nachgewiesene vertebrale Frakturen um 62%. Klinische vertebrale Frakturen wurden ebenfalls signifikant um 49% gesenkt.

Es zeigte sich auch eine statistisch signifikante Verringerung des Körpergrössenverlustes im Vergleich zu Placebo.

Die Zunahme der BMD in der Lendenwirbelsäule betrug bei täglicher Gabe nach drei Jahren 5,3% im Vergleich zu Placebo (plus Calcium und Vitamin D) und 6,5% im Vergleich zum Ausgangswert.

Nach einem Behandlungsabbruch steigen die Knochenresorptionswerte wieder auf die vor Behandlungsbeginn vorliegenden Ausgangswerte an.

Die histologische Analyse der Knochenbiopsien nach 2- und 3-jähriger Behandlung postmenopausaler Frauen zeigte Knochen normaler Qualität und keine Hinweise für einen Mineralisationsdefekt.

Pharmakokinetik

Die pharmakologischen Wirkungen von Ibandronsäure stehen in keiner direkten Beziehung zu den aktuellen Plasmakonzentrationen.

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 0,6%. Das Ausmass der Resorption wird bei gleichzeitiger Einnahme mit Nahrungsmitteln oder Getränken (mit Ausnahme von klarem Wasser) beeinträchtigt. Bei Gabe von Ibandronsäure zusammen mit einem Standardfrühstück ist die Bioverfügbarkeit um 90% reduziert. Die Plasmakonzentrationen steigen bis zu einer oralen Einnahme von 50 mg proportional zur Dosis an, oberhalb dieser Dosis werden überproportionale Anstiege gesehen. Maximale Plasmakonzentrationen wurden im Nüchternzustand innerhalb von 0,5 bis 2 Stunden erreicht (Median 1 Stunde). Wird Ibandronsäure jedoch 60 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen, kommt es nicht zu einer bedeutsamen Abnahme der Bioverfügbarkeit. Sowohl die Bioverfügbarkeit als auch die BMD-Zunahme werden reduziert, wenn Nahrung oder Getränke weniger als 60 Minuten nach der Einnahme von Ibandronat Sandoz 150 aufgenommen werden.

In den klinischen Studien war vorgeschrieben, dass zwischen der letzten Nahrungsaufnahme und der Einnahme von Ibandronsäure eine Dauer von 6 Stunden lag.

Distribution

Nach der initialen systemischen Exposition bindet sich Ibandronsäure rasch an den Knochen oder wird mit dem Urin ausgeschieden. Das scheinbare terminale Verteilungsvolumen beträgt mindestens 90 l, und die Menge der Dosis, die den Knochen erreicht, wird auf 40–50% der zirkulierenden Dosis geschätzt. Die Proteinbindung in Humanserum in vitro lag in einer Studie zwischen 99,5% und 90,0% bei Ibandronat-Konzentrationen von 2 bis 10 ng/ml und in einer anderen Studie bei ungefähr 85,7% bei Konzentrationen von 0,5 bis 10 ng/ml.

Metabolismus

Es gibt keinerlei Hinweise, dass Ibandronsäure in Tieren oder Menschen metabolisiert wird.

Elimination

Der resorbierte Anteil der Ibandronsäure wird zu 40–50% über die Knochenabsorption aus dem Kreislauf entfernt, der Rest wird unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die nicht resorbierte Fraktion der Ibandronsäure wird unverändert mit den Fäzes ausgeschieden.

Die terminale Eliminationshalbwertszeit liegt im Bereich von 10–72 Stunden. Die Plasmaspiegel fallen anfangs rasch ab und erreichen innerhalb von 8 Stunden nach oraler Gabe 10% der Spitzenwerte.

Die Gesamtclearance der Ibandronsäure ist niedrig mit 84–160 ml/min. Die renale Clearance (etwa 60 ml/min bei gesunden postmenopausalen Frauen) beträgt 50–60% der Gesamtclearance und korreliert mit der Kreatininclea­rance.

Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen

Rasse

Es gibt keine Hinweise auf interethnische Unterschiede.

Patientinnen mit Niereninsuffizienz

Die renale Clearance von Ibandronsäure steht in linearer Beziehung zur Kreatininclearance.

Bei Patientinnen mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≥30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min), die für 21 Tage täglich 10 mg Ibandronsäure oral erhielten, zeigten 2–3-fach höhere Serumkonzentrationen als Patientinnen mit normaler Nierenfunktion, und die Gesamtclearance der Ibandronsäure betrug 44 ml/min. Nach intravenöser Gabe von 0,5 mg nahmen bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz die Gesamtclearanceraten um 67%, die renalen Clearanceraten um 77% und die nicht-renalen Clearanceraten um 50% ab. Die erhöhte Exposition ging aber nicht mit einer verringerten Verträglichkeit einher. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte bei Patientinnen mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion im Einzelfall beurteilt werden.

Patientinnen mit Leberinsuffizienz

Für Patientinnen mit Leberinsuffizienz liegen keine pharmakokinetischen Daten für Ibandronsäure vor. Die Leber spielt bei der Clearance keine bedeutende Rolle, da Ibandronsäure nicht metabolisiert, sondern durch renale Ausscheidung und durch die Aufnahme in den Knochen aus dem Körper entfernt wird. Deshalb ist bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patientinnen

Die Abnahme der Nierenfunktion mit dem Alter sollte berücksichtigt werden.

Kinder und Jugendliche

Bei Patientinnen unter 18 Jahren liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Präklinische Daten

In chronischen Studien, unabhängig von Dosierungsschema und Applikationsweg (i.v. oder oral), war die Niere das primäre Zielorgan der Toxizität; sekundäre Organe waren Leber und Intestinaltrakt.

Orale Studien mit intermittierender Applikation hoher Dosen wurden nicht durchgeführt.

Mutagenität/Karzinogenität

Ein Hinweis auf ein karzinogenes Potenzial wurde nicht beobachtet. Untersuchungen der Genotoxizität erbrachten keine Hinweise auf eine genetische Aktivität der Ibandronsäure.

Reproduktionstoxizität

Bei oral behandelten Ratten und Kaninchen konnte keine fetale toxische oder teratogene Wirkung der Ibandronsäure nachgewiesen werden, und bei einer extrapolierten Exposition, die mindestens 35-mal höher war als die Exposition beim Menschen, ergaben sich bei Ratten keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung der F1-Nachkommen. Die unerwünschten Wirkungen von Ibandronsäure in Studien zur Reproduktionstoxizität bei der Ratte glichen jenen, die bei der Substanzklasse der Bisphosphonate beobachtet wurden. Zu ihnen zählen eine verringerte Anzahl der Nidationsstellen, eine Beeinträchtigung der natürlichen Geburt (Dystokie) und eine Zunahme viszeraler Abweichungen (Nierenbecken-Harnleitersyndrom).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

60442 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

März 2015.

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