Pretuval 20 Tabletten

Pretuval 20 Tabletten

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Dextromethorphani hydrobromidum, Pseudoephedrini hydrochloridum, Paracetamolum.

Hilfsstoffe: Laktose, Excipiens pro compresso obducto.

1 Tablette enthält 3.25 kJ = 0,02 Obstwerte.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Filmtablette enthält 20 mg Dextromethorphani hydrobromidum corresp. 14,66 mg Dextromethorphanum, 30 mg Pseudoephedrini hydrochloridum und 300 mg Paracetamolum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symptome grippaler Infekte und Erkältungskrankheiten wie Husten, insbesondere trockener Reizhusten, Rhinorrhoe, Fieber und Schmerzen.

Dosierung/Anwendung

Die maximale Tagesdosis darf nicht überschritten werden. Um das Risiko einer Überdosierung zu verhindern, sollte sichergestellt werden, dass andere Arzneimittel, die gleichzeitig eingenommen werden, kein Paracetamol enthalten.

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren: 1 Filmtablette 3-4 mal täglich, unzerkaut mit genügend Flüssigkeit einnehmen.

Übliches Applikationsintervall: 6 Stunden;

maximale Tagesdosis: 4 Filmtabletten.

Pretuval Grippe und Erkältung ist nicht für Kinder unter 12 Jahren bestimmt.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit auf einen der Inhaltsstoffe.
  • Schwere Hypertonie.
  • Schwere koronare Herzkrankheit.
  • Schwere Leberfunktionsstörungen (Leberzirrhose und Aszites)/akute Hepatitis.
  • Schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/min).
  • Epilepsie.
  • Gleichzeitige Behandlung mit einem MAO-Hemmer, mit Sympathomimetika oder mit einem serotoninergen Arzneimittel (z.B. gewisse Antidepressiva und Anorektika).
  • Hereditäre konstitutionelle Hyperbilirubinämie (Morbus Meulengracht).
  • Dextromethorphan: für Kinder unter 2 Jahren.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

In folgenden Fällen ist vor dem Behandlungsbeginn eine ärztliche Konsultation erforderlich:

Patienten bzw. Patientinnen mit kardiovaskulären, thyreoidalen oder Prostata-Erkrankungen sowie Hypertonie.

Nieren- und/oder Leberinsuffizienz.

hämolytischer Anämie bei Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel.

gleichzeitigem Gebrauch von potentiell lebertoxischen oder leberenzyminduzierenden Arzneimitteln.

Wie alle sympathomimetischen Amine soll Pseudoephedrin bei Patienten mit Bluthochdruck, Herzkreislauferkrankungen, Glaukomdisposition, Prostatahypertrophie und Diabetes mellitus mit Vorsicht angewendet werden.

Ältere Patienten (über 65 Jahre) können auf sympathomimetische Amine (wie Pseudoephedrin) sehr empfindlich reagieren (siehe «Überdosierung»).

Vorsicht ist geboten bei Alkoholüberkonsum. Alkohol kann die Hepatotoxizität von Paracetamol steigern, dies insbesondere bei gleichzeitiger Nahrungskarenz. In solchen Fällen kann bereits eine therapeutische Paracetamoldosis zu Leberschädigung führen.

Der Patient bzw. die Patientin muss darauf aufmerksam gemacht werden, dass Schmerzmittel nicht ohne ärztliche Verordnung über längere Zeit regelmässig eingenommen werden dürfen.

Länger dauernde Schmerzen bedürfen einer ärztlichen Abklärung.

Die langfristige Einnahme von Schmerzmitteln, insbesondere bei Kombination mehrerer schmerzstillender Wirkstoffe, kann zur dauerhaften Nierenschädigung mit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephropathie) führen.

Sehr seltene Fälle von schweren Hautreaktionen wurden beobachtet. Bei einer Hautrötung, einem Hautausschlag, Bläschen oder Hautabschälung, soll der Paracetamolgebrauch abgebrochen und umgehend ein Arzt konsultiert werden.

Während der Einnahme therapeutischer Dosen von Paracetamol kann der Level an Serum Alanin Aminotransferase ansteigen.

Antitussiva sollten ohne Abklärung der Ursache des Hustens nur kurzfristig eingenommen werden.

Bei Asthma bronchiale, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung oder anderen Zuständen mit respiratorischer Insuffizienz oder erhöhter bronchialer Schleimbildung, ist Pretuval Grippe und Erkältung mit Vorsicht anzuwenden. Dextromethorphan ist Substrat, der Metabolit 3-Methoxymorphinon ein Hemmer von CYP2D6, weshalb die gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel, die über dieses Isoenzym metabolisiert werden, vermieden werden sollte. Dies betrifft insbesondere gewisse Antidepressiva, Anorektika, Betablocker und Antihistaminika (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen» und «Überdosierung»).

Die Kombination mit anderen Opioiden ist zu vermeiden.

Dextromethorphan darf nicht in höheren Dosen oder länger als empfohlen verwendet werden, da entsprechender Missbrauch das Risiko einer psychischen Arzneimittelabhängigkeit und signifikanter Nebenwirkungen im ZNS in sich trägt. Der Missbrauch von Dextromethorphanhaltigen Produkten wurden speziell bei Teenagern berichtet.

Interaktionen

Paracetamol

Enzyminduktoren wie Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Isonicotinsäurehydrazid (INH) und Rifampicin steigern die Hepatotoxizität.

Alkohol: siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Arzneimittel, welche die Magenentleerung verlangsamen (z.B. Propanthelin) senken die Resorptionsgeschwindigkeit.

Arzneimittel, welche die Magenentleerung beschleunigen (z.B. Metoclopramid) steigern die Resorptionsgeschwindigkeit.

Chloramphenicol: Die Eliminationshalbwertszeit von Chloramphenicol wird durch Paracetamol um das 5-fache verlängert.

Der antikoagulierende Effekt von Warfarin und Kumarinen kann bei einer langfristigen, täglichen Einnahme von Paracetamol verstärkt auftreten und damit das Risiko von Blutungen erhöhen. Gelegentliche Einnahmen haben keinen signifikanten Effekt.

Die 5-Hydroxytryptamin Typ 3 Antagonisten Tropisetron und Granisetron können den analgetischen Effekt von Paracetamol durch eine phamakodynamische Interaktion vollständig inhibieren.

Salicylamid: Salicylamid verlängert die Eliminationshalbwertszeit von Paracetamol und vermehrt den Anfall lebertoxischer Metabolite.

Chlorzoxazon: Bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol und Chlorzoxazon steigt die Hepatotoxizität beider Substanzen.

Zidovudin: Durch die gleichzeitige Anwendung von Zidovudin und Paracetamol wird die Neigung zu einer Neutropenie verstärkt.

Probenecid hemmt die Konjugation von Paracetamol mit Glucuronsäuren und führt dadurch zu einer reduzierten Paracetamol-Clearance. Bei gleichzeitiger Einnahme sollte die Paracetamoldosis verringert werden.

Cholestyramin verringert die Aufnahme von Paracetamol.

Pseudoephedrin

Gleichzeitige Therapie mit MAO-Hemmern, die eine Verstärkung der Pseudoephedrin-Wirkung hervorrufen können, muss vermieden werden.

Die leichten sympathomimetischen Eigenschaften von Pseudoephedrin können die zentral stimulierende Wirkung anderer Sympathomimetika verstärken.

Die Kombination mit Antihypertensiva, Digitalis oder trizyklischen Antidepressiva soll ebenfalls vermieden werden.

Die Absorption von Pseudoephedrin aus dem Magen-Darm-Trakt kann durch gleichzeitige Gaben von Aluminiumhydroxyd erhöht werden.

Dextromethorphan

Dextromethorphan ist ein Substrat und der Metabolit 3-Methoxymorphinon ein Hemmer von CYP2D6. Die gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel, die eine hemmende Wirkung auf CYP2D6 besitzen, kann zu einer gegenseitigen Erhöhung der Wirkstoffspiegel und zur Verzögerung der Elimination führen. Dies betrifft insbesondere gewisse Antidepressiva (einige Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, MAO-Hemmer, trizyklische Antidepressiva) und H2-Rezeptor-Antagonisten (Cimetidin und Ranitidin) (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Einnahme von Grapefruitsaft oder anderen CYP3A4-Hemmern kann die Bioverfügbarkeit, die Absorption und die Ausscheidung von Dextromethorphan erhöhen. Variationen im individuellen metabolischen Phänotyp beeinflussen das Mass der Interaktion.

Alkohol kann die unerwünschten Wirkungen von Dextromethorphan verstärken.

Die gleichzeitige Gabe von serotoninergen Arzneimitteln kann ein serotoninerges Syndrom auslösen (siehe «Kontraindikationen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bei der Anwendung von Pretuval Grippe und Erkältung in der Schwangerschaft und Stillzeit ist Vorsicht geboten.

Es sind keine kontrollierten Studien mit der vorliegenden Kombination, weder am Tier noch am Menschen vorhanden.

Aufgrund epidemiologischer Daten gilt eine Paracetamol-Einnahme in korrekter Dosierung während der Schwangerschaft bezüglich des Risikos von Funktions- und Organschäden, Missbildungen und Adaptationsstörungen zur Zeit als wenig bedenklich, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.

Über die Reproduktionstoxizität von Pseudoephedrinhydrochlorid bei Tieren liegen ungenügende Daten vor. Pseudoephedrinhydrochlorid durchdringt die Plazentaschranke.

Für Dextromethorphan sind bisher keine teratogenen Effekte bekannt geworden. Für andere Substanzen vom Dextromethorphan-Typ ist jedoch bekannt, dass sie die zerebrale Entwicklung des Föten beeinträchtigen können. Falls Dextromethorphan pränatal verabreicht wird, kann eine atemdepressive Wirkung beim Neugeborenen nicht ausgeschlossen werden.

Pretuval Grippe und Erkältung sollte deshalb während der Schwangerschaft nur nach kritischer Abwägung von Nutzen und Risiko und nur unter ärztlicher Aufsicht angewendet werden.

Stillzeit

Paracetamol und Pseudoephedrin treten in die Muttermilch über. Die Konzentration von Paracetamol in der Muttermilch ist ähnlich wie die momentane Konzentration im Plasma der Mutter. Es sind jedoch keine bleibenden, nachteiligen Folgen für den Säugling bekannt.

Obwohl Dextromethorphan und der Metabolit Dextrophan nur in geringem Ausmass in die Muttermilch ausgeschieden werden, wird von einer Anwendung von Pretuval Grippe und Erkältung während der Stillzeit abgeraten.

Fertilität

Es gibt Hinweise, dass Wirkstoffe, welche die Cyclooxygenase/Prostaglandin Synthese inhibieren, die weibliche Fertilität durch einen reversiblen Effekt auf die Ovulation beeinträchtigen können. Dieser Effekt ist nach Absetzung der Behandlung reversibel. Da man annimmt, dass Paracetamol die Prostaglandin Synthese inhibiert, könnte es die weibliche Fertilität beeinflussen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Pretuval Grippe und Erkältung kann auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Masse bei längerer Anwendung des Präparates sowie bei gleichzeitigem Alkoholkonsum.

Unerwünschte Wirkungen

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (≥1/100'000, <1/10'000).

Erkrankung des Blut- und Lymphsystems

Selten: allergisch bedingte Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose, Panzytopenie, Neutropenie, hämolytische Anämie.

Erkrankung des Immunsystems

Selten: allergische Reaktionen wie Quincke-Ödem (Angioödem), Atemnot, Bronchospasmus, Schweissausbruch, Übelkeit, Blutdruckabfall bis hin zum Schock.

Selten: Ein kleiner Teil der Patienten bzw. der Patientinnen mit Acetylsalicylsäure-induziertem Asthma oder anderen Manifestationen einer sogenannten Acetylsalicylsäure-Intoleranz kann in ähnlicher Weise auch auf Paracetamol reagieren (Analgetika-Asthma).

Erkrankung des Nervensystems

Gelegentlich: Sedation, Schwindel, Unruhe, Schlafstörungen, Mundtrockenheit, Inappetenz.

Selten: Verwirrtheit, Atemdepression.

Sehr selten: Dystonie, Muskelkrämpfe.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie.

Erkrankung des Gastrointestinaltraktes

Gelegentlich: Nausea und Erbrechen, Obstipation.

Selten: Diarrhöe.

Affektion der Leber und Gallenblase

Siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung».

Erkrankung der Haut und des Unterhautzellgeweges

Gelegentlich: Erythematöse, urtikarielle Hautreaktionen und Hautrötungen.

Sehr selten: Stevens Johnson Syndrom, Lyell Syndrom.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Nierenschädigung, insbesondere im Falle einer Überdosierung.

Überdosierung

Eine unverzügliche medizinische Betreuung ist im Falle einer Überdosierung notwendig, auch wenn die Symptome nicht präsent sind.

Paracetamol

Nach oraler Einnahme von 7,5–10 g Paracetamol bei Erwachsenen und von 150–200 mg/kg beim Kind (besonders bei prädisponierten Patienten wie z.B. solchen mit erhöhtem Alkoholkonsum oder verminderter Glutathionreserve bei Nahrungskarenz schon in geringeren Dosen) kommt es zu akuten Vergiftungserscheinungen an Zellen der Leber und des Nierentubulus in Form von lebensgefährlichen Zellnekrosen.

Plasmakonzentrationen von >200 mg/ml nach 4 Std., von >100 mg/ml nach 8 Std., von >50 mg/ml nach 12 Std. und von >30 mg/ml nach 15 Std. führen zu Leberschäden mit tödlichem Verlauf im Coma hepaticum. Die Hepatotoxizität steht in direkter Abhängigkeit zur Plasmakonzentration.

Symptome

1. Phase (= 1. Tag): Übelkeit, Erbrechen, abdominale Schmerzen, Appetitlosigkeit, allgemeines Krankheitsgefühl.

2. Phase (= 2. Tag): subjektive Besserung, Lebervergrösserung, erhöhte Transaminasewerte, erhöhte Bilirubinwerte, Thromboplastinzeit verlängert.

3. Phase (= 3. Tag): Transaminasewerte stark erhöht, Ikterus, Hypoglykämie, Leberkoma.

Therapie

Eine wirksame Therapie sollte bereits bei Verdacht auf eine Intoxikation unverzüglich eingeleitet werden und folgende Massnahmen umfassen:

Magenspülung (ist nur innerhalb der ersten 1[–2] Stunden sinnvoll), nachfolgend Verabreichung von Aktivkohle.

Orale Gabe von N-Acetyl-Cystein. In Situationen, wo die orale Applikation des Antidots nicht oder nicht gut möglich ist (z.B. durch heftiges Erbrechen, Bewusstseinstrübung), kann dieses intravenös verabreicht werden.

Paracetamol-Konzentration im Plasma messen (nicht früher als 4 Std. nach Einnahme).

Detaillierte Informationen zur Therapie können im Schweizerischen Tox Info Suisse erfragt werden.

Pseudoephedrin

Symptome

Eine Überdosierung von Pseudoephedrin kann zu Angstgefühlen, Tachykardie, Herzrhythmusstörungen oder Hypertension führen. Ältere Patienten können auf sympathomimetische Amine sehr empfindlich reagieren. Eine Überdosierung kann Halluzinationen sowie ZNS-Depressionen auslösen.

Therapie

Erforderliche Massnahmen zur Unterstützung der Atmung und zur Kontrolle von Krämpfen sind zu ergreifen. Falls erforderlich, soll eine Magenspülung vorgenommen werden. Eine Katheterisierung der Blase kann angezeigt sein. Falls erforderlich, kann die Elimination von Pseudoephedrin durch saure Diurese oder Dialyse beschleunigt werden.

Dextromethorphan

Symptome einer akuten Überdosis

Eine Überdosierung von Dextromethorphan kann direkt (akut), aber auch bei einer mehr als 3-4 Tage dauernden Einnahme höherer Dosen sowie bei Vorliegen einer verzögerten Elimination auftreten und zu folgenden Symptomen führen: Verstärkung der weiter oben aufgeführten Nebenwirkungen, insbesondere der zentralen Effekte und einer Atemdepression, des weiteren Tachykardie, Blutdruckanstieg, Schwitzen, Gesichtsödem, verschwommenes Sehen, Nystagmus, Ataxie, Krampfanfälle, Erregbarkeit, Halluzinationen und Psychosen.

In seltenen Fällen kann eine Überdosierung mit Dextromethorphan zum Koma und zu Hirnschädigung führen. Einzelfälle von Überdosierungen bei Kindern und Jugendlichen verliefen fatal.

Symptome einer chronischen Überdosis/Missbrauch:

In hohen Dosen hat Dextromethorphan einen euphorisierenden Effekt, was zu einer chronischen Überdosierung oder zu Missbrauch führen kann. Verschiedene Nebenwirkungen wie Erregung, Vertigo, Atemdepression, Hypotonie, Tachykardie, Muskelkrämpfe, Ataxie und psychotische Zustände wie Halluzinationen und ein verändertes Bewusstsein wurden berichtet.

Entzugserscheinungen

Klinische Studien bestätigen, dass Dextromethorphan weder physische Abhängigkeit hervorruft, noch an Wirksamkeit aufgrund einer erhöhten Toleranz verliert, noch Entzugserscheinungen verursacht. Dies wurde auch bei hohen experimentellen Dosen, verabreicht über einen kurzen Zeitraum bestätigt. Toleranz und physische Abhängigkeit können sich jedoch im Rahmen eines längeren, täglichen Gebrauchs entwickeln. Leichte Entzugserscheinungen für Dextromethorphan wurden dokumentiert und beinhalten Unruhe, Muskel- oder Knochenschmerzen, Schlaflosigkeit, Diarrhöe, Erbrechen und Kältegefühl.

Therapie

Behandlung einer Dextromethorphan Überdosierung: Speziell bei Vorliegen einer Atemdepression haben sich Naloxon und bei Krämpfen Benzodiazepine als wirksames Antidot erwiesen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N02BE51

Pretuval Grippe und Erkältung ist wirksam gegen Husten (Dextromethorphan). Überdies bewirkt das Präparat ein Abschwellen der Bronchial- und der Nasenschleimhaut (Pseudoephedrin). Es besitzt auch fiebersenkende und schmerzlindernde Eigenschaften (Paracetamol).

Dextromethorphan

Dextromethorphan ist ein Morphinderivat. Dextromethorphan und sein aktiver Metabolit Dextrorphan dämpfen den Hustenreflex durch Erhöhung der zentralen Reizschwelle.

Dextromethorphan und Dextrorphan binden im ZNS u.a. an Sigma- und PCP2-Rezeptoren (Dopamin-Wiederaufnahme). Dextrorphan ist zudem ein N-Methyl-D-Aspartat-Antagonist.

Dextromethorphan und Dextrorphan können im ZNS akkumulieren, insbesondere bei CYP2D6-defizienten Personen, bei längerer Anwendung (mehr als eine Woche) von höheren als den empfohlenen Dosierungen. Die Wirkdauer ist deshalb von der Dosierung und der Anwendungsdauer (siehe «Pharmakokinetik») abhängig.

Die übermässige Verstärkung der unerwünschten Wirkungen bei längerer Anwendung wird mit der zentralen Akkumulation in Verbindung gebracht.

Dextromethorphan inhibiert in therapeutischen Dosen die Aktivität der Cilien des respiratorischen Flimmerepithels nicht.

Dextromethorphan hat keine analgetische und nur geringe sedative Aktivität, obwohl es strukturell mit Morphium verwandt ist.

Paracetamol

Paracetamol ist ein Analgetikum und Antipyretikum mit zentraler und peripherer Wirkung.

Der Wirkungsmechanismus von Paracetamol ist nicht eindeutig geklärt. Für die analgetische Wirkung ist nachgewiesen, dass die Hemmung der Prostaglandin-Synthese zentral stärker ist als peripher.

Die antipyretische Wirkung beruht auf einer Hemmung des Effektes endogener Pyrogene auf das hypothalamische Temperaturregulationszentrum.

Paracetamol verfügt über keine ausgeprägte antiphlogistische Wirkung und hat keinen Einfluss auf die Hämostase oder die Magenschleimhaut.

Pseudoephedrin

Pseudoephedrin ist ein sympathomimetisches Amin mit α-adrenerger und nur schwacher β-adrenerger Wirkung. Pseudoephedrin ist ein Stereoisomer von Ephedrin mit ähnlichen Eigenschaften, jedoch im Gegensatz zu diesem mit nur geringem Einfluss auf das ZNS und den Blutdruck. Es bewirkt Vasokonstriktion und damit Schleimhautabschwellung der oberen Luftwege.

Pharmakokinetik

Absorption

Paracetamol wird rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Nach oraler Verabreichung wird die maximale Plasmakonzentration nach ½ bis maximal 2 Stunden erreicht.

Pseudoephedrin wird ebenfalls rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert.

Dextromethorphan wird nach oraler Verabreichung rasch und praktisch vollständig aus dem Intestinaltrakt resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach 2–3 Stunden erreicht.

Distribution

Paracetamol wird nahezu gleichmässig in die meisten Körperflüssigkeiten verteilt. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 1,3 l/kg. Bei therapeutischer Dosierung ist die Plasmaproteinbindung gering (<20%), bei Überdosierung bei 50%.

Es liegen keine Daten über die Verteilung von Pseudoephedrin vor. Pseudoephedrin durchdringt die Blut-Hirn- und die Plazentaschranke.

Zur Verteilung von Dextromethorphan und Dextrorphan sind keine quantitativen Daten verfügbar, doch ist bekannt, dass beide Substanzen in das ZNS aufgenommen werden. Eine Plasma-Eiweissbindung wurde bisher nicht nachgewiesen. Dextromethorphan und seine Metaboliten treten in geringen Mengen in die Muttermilch über, doch ist nicht bekannt, ob sie die Plazentaschranke passieren.

Metabolismus

Paracetamol wird in der Leber metabolisiert und unterliegt hauptsächlich zwei Biotransformationswegen: es wird in glukuronidierter (60–80%) oder sulfatierter (20–40%) Form mit dem Urin ausgeschieden. Eine kleinere Menge (<4%) wird durch Cytochrom P450 oxidiert und in einen vermutlich hepatotoxischen Metaboliten umgewandelt. Er wird normalerweise durch Konjugation mit Glutathion entgiftet. Die Fähigkeit für die Konjugation ist bei älteren Patienten bzw. Patientinnen nicht beeinträchtigt.

Pseudoephedrin wird nicht von Monoaminooxidasen transformiert. Etwa 90% werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.

Dextromethorphan unterliegt einer ausgeprägten ersten Leberpassage. Der Nachweis des aktiven Metaboliten Dextrorphan im Plasma ist bereits etwa 15 Minuten nach oraler Einnahme von Dextromethorphan möglich. Maximale Plasmaspiegel von Dextrorphan werden nach 2-3 Stunden erreicht. Dextromethorphan wird über das Cytochrom P450-Isoenzym CYP2D6 metabolisiert, und der Metabolismus ist sättigbar. Die Hauptmetaboliten nach O- und N-Demethylierung sind Dextrorphan sowie dessen inaktives Glucuronid und dessen Sulfat-Ester. Weitere Metaboliten sind Methoxy-Methorphinane und Hydroxy-Methorphinane.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Paracetamol beträgt nach oraler Gabe 2–2½ Std. Innert 24 Std. werden 85–100% eliminiert. Paracetamol wird renal ausgeschieden. Es geht nicht in die Galle und nur in geringem Ausmass in die Muttermilch über.

Die Halbwertzeit von Pseudoephedrin beträgt mehrere Stunden und ist abhängig von den Aziditätsverhältnissen: Bei pH-Werten von 5,6–6 im Urin wurden Eliminationshalbwertszeiten von 5–8 Stunden gemessen, bei pH 8 betrugen sie 9–15 Stunden.

Dextromethorphan und seine Metaboliten werden überwiegend im Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit von Dextromethorphan und damit auch von Dextrorphan sind von der eingenommenen Dosis und von CYP2D6-Status der Patienten (siehe unten) abhängig, und sie steigen zusätzlich mit zunehmender Anwendungsdauer. Die Eliminationshalbwertszeit von Dextromethorphan variiert deshalb stark. In einer Studie war sie bei schnellem Metabolisieren ohne Stoffwechselblockade nicht messbar, in anderen betrug sie über 40 Stunden und mehr. Dies deutet auf einen ausgeprägten First-Pass-Effekt hin.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Paracetamol

Leberinsuffizienz: Die Plasmahalbwertszeit von Paracetamol ist bei Patienten bzw. Patientinnen mit leichter Leberinsuffizienz weitgehend unverändert. Bei Patienten bzw. Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz ist sie jedoch erheblich verlängert.

Niereninsuffizienz: Bei niereninsuffizienten Patienten bzw. Patientinnen liegen nur wenige Daten zum Metabolismus von Paracetamol vor, wobei keine Hinweise auf eine verlängerte Halbwertszeit bestehen. Trotzdem wird eine Dosisanpassung empfohlen.

Bei Hämodialyse-Patienten bzw. -Patientinnen kann die Halbwertszeit nach Gabe therapeutischer Paracetamol-Dosen um 40–50% vermindert sein.

Alte Leute: Die Halbwertszeit von Paracetamol kann bei älteren Patienten bzw. Patientinnen verlängert sein und mit einer Verminderung der Arzneimittel-Clearance einhergehen.

Dextromethorphan

Metabolismus und Elimination von Dextromethorphan sind bei Patienten bzw. Patientinnen mit einem CYP2D6-Mangel stark verzögert. Auf Grund eines genetischen Polymorphismus zählen 10 bis 15% der Bevölkerung zu den sogenannten langsamen Metabolisierern (Debrisoquin-Typ).

Bei einer Leber- oder Nierenfunktionsstörung muss ebenfalls mit einer verzögerten Elimination von Dextromethorphan gerechnet werden.

Pseudoephedrin

Niereninsuffizienz: Es muss angenommen werden, dass bei Niereninsuffizienz die Blutspiegel erhöht sind. Pseudoephedrin-Toxizität ist bei Patienten mit terminalen Nierenerkrankungen bekannt geworden.

Präklinische Daten

Paracetamol

Toxikologische Studien zeigten keine Effekte auf die Reproduktion und keine teratogene Wirkung bei den mit Paracetamol behandelten Tieren. Sehr hohe akute Dosen (>10 g) von Paracetamol sind hepatotoxisch. In verschiedenen Untersuchungen der Genotoxizität wurde ein mutagenes Potenzial festgestellt. Dieses ist jedoch zu relativieren da dosisabhängig. Auf Grund der mutmasslichen Mechanismen, welche diese Effekte auslösen, kann aber davon ausgegangen werden, dass bei Dosen unterhalb bestimmter Grenzwerte keine genotoxischen Wirkungen auftreten, wobei aber bei verminderter Glutathionreserve tiefere Schwellenwerte möglich sind. Die Schwellenwerte, ab denen im Tierversuch eine genotoxische Wirkung gezeigt werden konnte, liegen klar im toxischen Dosisbereich, welcher Leber- und Knochenmarkschädigungen verursacht. Zudem sind nicht-hepatotoxische Dosen (bis zu 300 mg/kg bei der Ratte und 1000 mg/kg bei der Maus) nicht karzinogen. Es kann ausgeschlossen werden, dass therapeutische Dosen eine genotoxische oder karzinogene Wirkung haben.

Pseudoephedrinhydrochlorid

Pseudoephedrin bewirkt in tierexperimentellen Studien die für die Sympathomimetika typischen pharmakologischen Effekte. Pseudoephedrin hat in Dosen, die keine akute Toxizität beim Muttertier hervorrufen, keine embryotoxischen oder teratogenen Auswirkungen. Die Fertilität und Reproduktionsleistung wird durch Pseudoephedrin in tierexperimentellen Studien nicht beeinträchtigt. Die molekulare Struktur von Pseudoephedrin lässt nicht auf ein mutagenes Potential schliessen.

Dextromethorphan

In akuten Studien wurden bei Nagern Krampfanfälle, Ataxie, Atembeschwerden, Lethargie und Tränenfluss beobachtet.

In Studien zur Embryotoxizität, peri/postnataler Toxizität und Fertilität an Ratten bis zu oralen Dosierungen von 50 mg/kg/Tag Dextromethorphan und zur Embryotoxizität an Kaninchen wurden keine schädlichen Effekte auf die Reproduktion oder die fötale Entwicklung beobachtet. Bei neugeborenen Ratten wurde eine verlangsamte Wachstumsrate beobachtet.

Dextrometorphanhydrobromid ist unzureichend bezüglich mutagener Wirkungen untersucht worden. Ein bakterieller Test auf Punktmutationen verlief negativ, doch kann ein mutagenes Potential nicht ausreichend beurteilt werden.

Langzeituntersuchungen am Tier auf karzinogenes Potential liegen nicht vor.

Es gibt Hinweise, dass der aktive Metabolit von Dextromethorphan, Dextrorphan, eine vergleichbare hustenstillende Aktivität besitzt, jedoch eine geringere Toxizität als Dextromethorphan.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern. Flasche stets gut verschlossen halten. Das Arzneimittel ist ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Zulassungsnummer

49182 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zürich.

Stand der Information

Oktober 2015.

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