Onbrez Breezhaler 0.15 Mg 3 X 30 Stk

Onbrez Breezhaler 0.15 Mg 3 X 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Indacaterol als Indacaterolmaleat.

Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, excip. pro caps., gelatina (Kapselhülle).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Darreichungsform

Durchsichtige farblose Hartkapseln mit 150 µg Pulver zur Inhalation: mit schwarzem Aufdruck «IDL 150» und schwarzem Firmenlogo.

Durchsichtige farblose Hartkapseln mit 300 µg Pulver zur Inhalation: mit blauem Aufdruck «IDL 300» und blauem Firmenlogo.

Wirkstoffmenge

Hartkapseln mit 150 µg Indacaterol entsprechend 194 µg Indacaterolmaleat.

Die verabreichte Dosis (d.h. die Dosis, die aus dem Mundstück des Onbrez Breezhaler-Inhalators abgegeben wird) beträgt 120 µg Indacaterolmaleat.

Hartkapseln mit 300 µg Indacaterol entsprechend 389 µg Indacaterolmaleat.

Die verabreichte Dosis (d.h. die Dosis, die aus dem Mundstück des Onbrez Breezhaler-Inhalators abgegeben wird) beträgt 240 µg Indacaterolmaleat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Onbrez Breezhaler ist für die bronchialerweiternde Erhaltungstherapie der Atemwegsobstruktion bei Erwachsenen mit chronisch obstruktiver Lungenkrankheit (COPD) angezeigt.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis Onbrez Breezhaler besteht aus der Inhalation des Inhalts einer Onbrez Breezhaler-Kapsel zu 150 µg einmal täglich mit dem Onbrez Breezhaler-Inhalator. Die Dosierung sollte nur auf ärztliche Anweisung erhöht werden.

Die Inhalation des Inhalts einer Kapsel zu 300 Mikrogramm mit dem Onbrez Breezhaler-Inhalator einmal täglich bietet nachweislich einen zusätzlichen klinischen Nutzen in Hinblick auf die Kurzatmigkeit, vor allem bei Patienten mit schwerer COPD. Die Höchstdosis beträgt 300 µg einmal täglich.

Onbrez Breezhaler sollte jeden Tag zur gleichen Tageszeit angewendet werden.

Dosierung spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder

COPD ist keine relevante Erkrankung der pädiatrischen Population (unter 18 Jahren). Entsprechend wurde Onbrez Breezhaler bei Kindern nicht untersucht.

Leber- oder Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter und moderater Leberfunktionsstörung oder bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für die Anwendung von Onbrez Breezhaler bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child C) liegen keine Daten vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Klinische Pharmakologie»).

Anwendung

Onbrez Breezhaler-Kapseln dürfen nur per orale Inhalation und nur unter Anwendung des Onbrez Breezhaler-Inhalators angewendet werden. Onbrez Breezhaler-Kapseln dürfen nicht geschluckt werden. Onbrez Breezhaler-Kapseln sind stets in der Blisterpackung aufzubewahren und dürfen nur UNMITTELBAR VOR DEM GEBRAUCH entnommen werden. Onbrez Breezhaler sollte immer zur gleichen Tageszeit genommen werden. Falls eine Dosis vergessen wird sollte die nächste Dosis zum üblichen Zeitpunkt am nächsten Tag genommen werden. Patienten sollten angewiesen werden, wie das Präparat korrekt verabreicht wird. Patienten, die keine Verbesserung der Atmung wahrnehmen, sollten gefragt werden, ob sie das Arzneimittel schlucken, anstatt es zu inhalieren.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber der Wirksubstanz, Laktose oder einem anderen Inhaltsstoff.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Asthma

Onbrez Breezhaler darf nicht bei Asthma angewendet werden. Langwirkende beta2-adrenerge Agonisten können, wenn sie zur Behandlung von Asthma verwendet werden, das Risiko für asthmabedingte, schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, inklusive asthmabedingtem Tod, erhöhen.

Überempfindlichkeit

Unmittelbare Überempfindlichkeitsreaktionen nach der Verabreichung von Onbrez Breezhaler sind berichtet worden. Wenn Anzeichen einer allergischen Reaktion (insbesondere Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken, Schwellungen der Zunge, Lippen und Gesicht, Nesselsucht, Hautausschlag) auftreten, sollte die Behandlung mit Onbrez Breezhaler sofort abgebrochen werden und eine alternative Therapie eingeleitet werden.

Paradoxer Bronchospasmus

Wie andere Inhalationstherapien kann auch die Anwendung von Onbrez Breezhaler einen möglicherweise lebensgefährlichen paradoxen Bronchospasmus auslösen. Sollte ein paradoxer Bronchospasmus auftreten, muss Onbrez Breezhaler unverzüglich abgesetzt und eine Alternativbehandlung eingeleitet werden.

Verschlechterung der Krankheit

Onbrez Breezhaler ist nicht für die Erstbehandlung akuter Anfälle von Bronchospasmus, d.h. als Rettungstherapie, indiziert. Bei einer Verschlechterung der COPD während der Behandlung mit Onbrez Breezhaler sollte eine Neubeurteilung des Patienten und der COPD-Behandlung vorgenommen werden. Eine Erhöhung der Tagesdosis von Onbrez Breezhaler über die Höchstdosis hinaus ist hierbei nicht geeignet.

Systemische Auswirkungen

Obgleich nach Anwendung von Onbrez Breezhaler in der empfohlenen Dosis in der Regel keine klinisch relevanten Auswirkungen auf das Herzkreislaufsystem festzustellen sind, sollte Indacaterol, wie andere beta2-adrenerge Agonisten auch, bei Patienten mit Herzkreislauferkrankungen mit Vorsicht eingesetzt werden. Dies gilt vor allem für Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Koronararterienerkrankung, akuter Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörung, Hypertonie), Krampfanfällen oder Thyreotoxikose und für Patienten, die auf beta2-adrenerge Agonisten ungewöhnlich ansprechen. Onbrez Breezhaler wurde bei Patienten mit diesen Erkrankungen nicht umfassend untersucht.

Wie andere beta2-adrenerge Agonisten könnte auch Indacaterol bei manchen Patienten das Herzkreislaufsystem in klinisch relevanter Art und Weise beeinflussen, was sich in einem Anstieg der Pulsfrequenz, des Blutdrucks und/oder Symptomen zeigt. Sollten solche Auswirkungen eintreten, könnte das Arzneimittel gegebenenfalls abgesetzt werden müssen. Darüber hinaus wurde darüber berichtet, dass beta-adrenerge Agonisten Veränderungen des EKG-Musters verursachen, beispielsweise eine Abflachung der T-Welle, eine Verlängerung des QT-Intervalls und eine Depression des ST-Segments. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht geklärt.

Beta2-adrenerge Agonisten können bei manchen Patienten eine signifikante Hypokaliämie verursachen, die möglicherweise unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen verursachen kann. Der Abfall des Serumkaliums ist üblicherweise vorübergehend und erfordert keine Supplementierung. Bei Patienten mit schwerer COPD kann sich die Hypokaliämie durch Hypoxie und bei einer Begleitbehandlung (siehe «Interaktionen»), verstärken, was die Anfälligkeit für Herzrhythmusstörungen erhöhen könnte.

Beta2-adrenerge Agonisten können bekanntermassen zu einem Anstieg des Blutzuckers führen. In klinischen Studien mit Onbrez Breezhaler in der empfohlenen Dosis verglichen mit Placebo sind klinisch beachtenswerte Veränderungen des Blutzuckers mit einer Häufigkeit von 1-2% aufgetreten. Bei Patienten mit Diabetes mellitus sollte der Blutzuckerspiegel nach Beginn der Behandlung mit Onbrez Breezhaler engmaschig überwacht werden.

Onbrez Breezhaler wurde bei Patienten mit Typ I Diabetes mellitus oder schlecht kontrolliertem Typ 2 Diabetes mellitus nicht untersucht. Wie andere inhalierbare beta2-adrenerge Arzneimittel darf auch Onbrez Breezhaler nicht häufiger bzw. in höheren Dosen als empfohlen angewendet werden.

Onbrez Breezhaler darf nicht gemeinsam mit anderen lang wirkenden beta2-adrenergen Agonisten bzw. Arzneimitteln, die lang wirkende beta2-adrenerge Agonisten enthalten, angewendet werden (siehe «Interaktionen»).

Onbrez Breezhaler enthält Laktose und sollte deshalb bei Patienten mit einer Laktoseintoleranz nicht angewendet werden.

Interaktionen

Arzneimittel, die bekanntermassen eine Verlängerung des QTc-Intervalls bewirken

Wie bei anderen beta2-Agonisten besteht theoretisch das Risiko, dass Arzneimittel, die bekanntermassen das QTC-Intervall verlängern können, zu einer pharmakodynamischen Interaktion mit Indacaterol führen und das mögliche Risiko von ventrikulären Arrhythmien erhöhen können. Beispiele solcher Arzneimittel sind bestimmte Antihistaminika (z.B. Terfenadin, Mizolastin), gewissen Antiarrhythmika (z.B. Chinidin), Phenothiazine, Erythromycin, Ritonavir und trizyklische Antidepressiva. Die zusätzliche Verabreichung sympathikomimetischer Substanzen kann unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen verstärken. Wird Onbrez Breezhaler Patienten verabreicht, die unter Behandlung mit MAO-Hemmern oder trizyklischen Antidepressiva stehen, dann sollte dies mit Vorsicht geschehen, da die Wirkung von β2-Stimulatoren auf das kardiovaskuläre System verstärkt werden kann.

Die gleichzeitige Verabreichung von L-Dopa, L-Thyroxin und Oxytocin kann die kardiale Toleranz gegenüber β2-Sympathomimetika negativ beeinflussen.

Sympathomimetika

Die gleichzeitige Anwendung anderer Sympathomimetika (alleine oder als Teil einer Kombinationstherapie) könnte die unerwünschten Wirkungen von Onbrez Breezhaler verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hypokaliämie

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Methylxanthin-Derivaten, Steroiden oder nicht kaliumsparenden Diuretika könnte sich eine durch beta2-adrenerge Agonisten möglicherweise hervorgerufene Hypokaliämie verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Beta-adrenerge Blocker

Beta-adrenerge Blocker könnten die Wirkung von beta2-adrenergen Agonisten abschwächen bzw. antagonisieren. Onbrez Breezhaler sollte daher nicht gemeinsam mit beta-adrenergen Blockern (einschliesslich Augentropfen) angewendet werden, es sei denn, ihre Anwendung ist klinisch zwingend begründet. Sofern erforderlich sollten kardioselektive beta-adrenerge Blocker bevorzugt werden, wenngleich auch diese mit Vorsicht anzuwenden sind.

Metabolische und Transporter-basierte Arzneimittelinteraktionen

Die Inhibierung der Hauptkomponenten der Indacaterol‑Clearance, CYP3A4 und P‑Glykoprotein (P‑gp) erhöht die systemische Wirkstoffkonzentration von Indacaterol um bis zum Zweifachen. Aufgrund der Sicherheitsdaten aus klinischen Studien mit Onbrez Breezhaler, in welchen bis zu einem Jahr lang Dosen bis zur doppelten empfohlenen therapeutischen Höchstdosis angewendet wurden, stellt die Grössenordnung des Wirkstoffkonzentrationsanstiegs infolge von Arzneimittelinteraktionen kein Sicherheitsrisiko dar.

Es gibt keine Anzeichen dafür, dass Indacaterol Arzneimittelwechselwirkungen mit Begleitmedikationen verursacht. In vitro‑Untersuchungen deuten darauf hin, dass das Potenzial von Indacaterol als Verursacher metabolischer Wechselwirkungen mit Arzneimitteln bei den in der klinischen Praxis erzielten systemischen Wirkstoffspiegeln vernachlässigbar ist.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten zu schwangeren COPD-Patientinnen vor, die mit Onbrez Breezhaler behandelt worden sind. In tierexperimentellen Studien wurde Reproduktionstoxizität in Verbindung mit einer erhöhten Inzidenz einer bestimmten Skelettveränderung bei Kaninchen festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für den Menschen ist unbekannt. Da keine adäquaten und hinreichend kontrollierten Studien mit Schwangeren vorliegen, sollte Indacaterol während einer Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko für den Foetus rechtfertigt.

Wehentätigkeit und Entbindung

Wie andere beta2-adrenerge Agonisten kann auch Onbrez Breezhaler aufgrund einer relaxierenden Wirkung auf die glatte Muskulatur des Uterus die Wehentätigkeit hemmen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Indacaterol in die menschliche Muttermilch übertritt. Die Substanz wurde in der Milch säugender Ratten nachgewiesen. Da viele Arzneimittel mit der menschlichen Muttermilch ausgeschieden werden, sollte die Anwendung von Onbrez Breezhaler, wie auch jene anderer inhalierbarer beta2-adrenerger Arzneimittel, bei stillenden Frauen nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Patientin gegenüber einem etwaigen Risiko für den Säugling überwiegt.

Fertilität

Reproduktionsstudien bzw. sonstige Daten aus tierexperimentellen Studien ergaben keine Hinweise auf Probleme bzw. eine mögliche Probleme in Bezug auf die Fruchtbarkeit von Männern oder Frauen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von Onbrez Breezhaler auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in der empfohlenen Dosierung waren Nasopharyngitis (16.7%), Infektionen der oberen Atemwege, Husten, Kopfschmerzen und Muskelkrämpfe. Diese waren überwiegend von leichter bis mittelschwerer Ausprägung und die Häufigkeit nahm nach Fortführen der Behandlung ab.

Das Profil unerwünschter Arzneimittelwirkungen von Onbrez Breezhaler in der empfohlenen Dosierung bei Patienten mit COPD zeigt klinisch nicht relevante systemische Auswirkungen in Form einer beta2‑adrenergen Stimulierung. Die mittleren Veränderungen der Herzfrequenz lagen bei weniger als einem Herzschlag pro Minute. Tachykardie trat selten und in ähnlicher Häufigkeit wie bei Placebo auf. Im Vergleich zu Placebo wurden keine relevanten Verlängerungen des QTcF‑Intervalls festgestellt. Die Häufigkeit auffälliger QTcF‑Intervalle [d. h. >450 ms (Männer) und >470 ms (Frauen)] und gemeldeter Hypokaliämien war ähnlich wie bei Anwendung von Placebo. Die durchschnittlichen maximalen Veränderungen des Blutzuckerspiegels waren bei Anwendung von Onbrez Breezhaler ähnlich wie bei Anwendung von Placebo.

Beschreibung der Population

Das klinische Phase III-Entwicklungsprogramm für Onbrez Breezhaler bestand aus 16 Hauptstudien, an denen 9000 Patienten mit klinisch diagnostizierter moderater bis schwerer COPD teilnahmen. Die Sicherheitsdaten aus 11 dieser Studien wurden aus 4764 Patienten gepoolt mit einer Behandlungsdauer von 12 Wochen oder länger, die einmal täglich bis zu 600 Mikrogramm Indacaterol erhielten. Von diesen 4764 Patienten erhielten 2611 einmal täglich 150 µg und 1157 einmal täglich 300 µg. Bei etwa 41% der Patienten war die COPD schwerer Ausprägung. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 64 Jahre, wobei 48% der Patienten mindestens 65 Jahre alt waren. Bei der Mehrzahl (80%) handelte es sich um Kaukasier.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen in klinischen Studien

In folgender Tabelle sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus dieser gepoolten COPD-Sicherheitsdatenbank nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt und nach absteigender Häufigkeit geordnet. Die Dosis betrug 150 Mikrogramm Indacaterol einmal täglich. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Wirkungen nach Häufigkeiten geordnet, wobei die häufigsten Reaktionen zuerst genannt sind. Darüber hinaus ist für jede unerwünschte Wirkung auch die entsprechende Häufigkeit nach folgender Konvention (CIOMS III) aufgeführt:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Nasopharyngitis (16.7%)1, Infektionen der oberen Atemwege.

Häufig: Sinusitis.

Immunsystem

Gelegentlich: Überempfindlichkeit1.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten, Oropharyngolaryngealer Schmerz inkl. Irritationen im Rachenraum, Rhinorrhoe.

Gelegentlich: Paradoxer Bronchospasmus.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.

Gelegentlich: Parästhesie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus, Rash.

Erkrankungen des Bewegungsapparats und Bindegewebserkrankungen

Häufig: Muskelkrämpfe, Nackenschmerzen, muskoskelettaler Schmerz.

Gelegentlich: Myalgie.

Herzerkrankungen

Häufig: Ischämische Herzkrankheit, Palpitationen.

Gelegentlich: Tachykardie, Vorhofflimmern, Angina pectoris.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden an der Applikationsstelle

Häufig: Beschwerden im Brustkorb, peripheres Ödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Diabetes mellitus und Hyperglykämie.

1 Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen nach der Zulassung wurden in Verbindung mit dem Einsatz von Onbrez Breezhaler erhalten. Da diese freiwillig von einer Population unbekannter Grösse berichtet wurden, ist es nicht immer möglich, eine verlässliche Schätzung der Häufigkeit abzugeben oder eine kausale Beziehung zu Behandlung mit Onbrez Breezhaler herzustellen. Deshalb wurde die Häufigkeit aufgrund von Erfahrungen aus klinischen Studien ermittelt.

Bei höherer, nicht empfohlener Dosierung, d.h. bei Gabe von 600 µg einmal täglich, war das Sicherheitsprofil von Onbrez Breezhaler insgesamt vergleichbar mit dem bei Gabe der empfohlenen Dosen. Zusätzliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen waren peripheres Ödem und Tremor. Nasopharyngitis und Muskelspasmus traten häufiger als bei den empfohlenen Dosen auf

Ausgewählte unerwünschte Arzneimittelwirkungen

In klinischen Phase III-Studien fiel dem medizinischem Fachpersonal auf, dass durchschnittlich 17-20% der Patienten bei den klinischen Untersuchungen einen sporadischen Husten entwickelten, der in der Regel innerhalb von 15 Sekunden nach der Inhalation auftrat und typischerweise 5 Sekunden anhielt. Dieser Husten nach der Inhalation wurde im Allgemeinen gut vertragen und führte bei keinem Patienten bei Anwendung der empfohlenen Dosen zu einem Abbruch der Studie. Es liegen keine Hinweise darauf vor, dass der Husten nach der Inhalation mit Bronchospasmus, Exazerbationen, Krankheitsverschlechterung oder einem Verlust der Wirksamkeit in Verbindung steht. Husten als unerwünschte Wirkung trat bei bis zu 8.2% der Patienten in klinischen Studien auf.

Überdosierung

Bei COPD-Patienten verursachten Einzeldosen, die das 10-Fache der empfohlenen therapeutischen Höchstdosis darstellten, einen moderaten Anstieg der Pulsfrequenz, des systolischen Blutdrucks und des QTc-Intervalls.

Eine Überdosis Indacaterol dürfte voraussichtlich zu Verstärkungseffekten führen, wie sie für beta2-adrenerge Simulatoren typisch sind, d.h. Tachykardie, Tremor, Palpitationen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Benommenheit, Ventrikelarrhythmien, metabolische Azidose, Hypokaliämie und Hyperglykämie.

Es ist supportiv und symptomatisch zu behandeln. In schweren Fällen sollte die Behandlung stationär erfolgen. Die Anwendung kardioselektiver Betablocker kann in Erwägung gezogen werden, jedoch nur unter Aufsicht eines Arztes und mit äusserster Vorsicht, da die Anwendung von beta-adrenergen Blockern einen Bronchospasmus auslösen könnte.

Eine akute Intoxikation nach versehentlicher oraler Einnahme von Onbrez Breezhaler Kapseln ist unwahrscheinlich, weil Indacaterol nur eine geringe Bioverfügbarkeit hat.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: R03AC18

Klinische Pharmakologie

Wirkmechanismus

Indacaterol ist ein «ultra»-lang wirkender beta2-adrenerger Agonist zur einmal täglichen Anwendung. Die pharmakologischen Auswirkungen von Beta2-Adrenorezeptoragonisten, einschliesslich Indacaterol, lassen sich zumindest teilweise auf die Stimulation der intrazellulären Adenylzyklase zurückweisen, das Enzym, das die Umwandlung von Adenosintriphosphat (ATP) zu zyklischem 3', 5'-Adenosinmonophosphat (zyklisches Monophosphat) katalysiert. Erhöhte Konzentrationen von zyklischem AMP bewirken eine Entspannung der glatten Bronchialmuskulatur.

Pharmakodynamische Eigenschaften

In Studien zur Pharmakodynamik und Wirksamkeit von Onbrez Breezhaler wurde übereinstimmend eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion (FEV1) während 24 Stunden festgestellt. Die Wirkung setzte rasch innerhalb von 5 Minuten nach Inhalation von Onbrez Breezhaler ein, was mit der Wirkung des ebenfalls rasch wirkenden Beta2-Agonisten Salbutamol vergleichbar ist. Zwei bis vier Stunden nach Dosisgabe war die maximale Wirkung erreicht. Nach Mehrfachdosierung bis zu 52 Wochen gab es keine Hinweise auf Tachyphylaxie bezüglich der bronchodilatatorischen Wirkung. Die bronchodilatatorische Wirkung war vom Zeitpunkt der Dosierung (morgens oder abends) unabhängig.

Onbrez Breezhaler reduzierte in einer Studie bei 27 Patienten sowohl die dynamische Hyperinflation als auch die Hyperinflation im Ruhezustand bei Patienten mit moderater bis schwerer COPD. Nach 14-tägiger Anwendung von 300 µg einmal täglich erhöhte sich die Inspirationskapazität bei gleich bleibender, submaximaler körperlicher Betätigung im Vergleich zu Placebo um 317 ml. Ausserdem wurden ein statistisch signifikanter Anstieg der Inspirationskapazität im Ruhezustand, der Ausdauer bei körperlicher Betätigung und des FEV1 sowie eine signifikante Verbesserung der Dyspnoe-Messgrössen festgestellt.

Auswirkungen auf die Elektrophysiologie des Herzmuskels

Die Auswirkungen von Onbrez Breezhaler auf das QT-Intervall wurden in einer doppelt verblindeten, placebo- und aktiv (Moxifloxacin) kontrollierten Studie nach Mehrfachdosierung mit Indacaterol über 2 Wochen bei 404 gesunden Freiwilligen untersucht. Es wurde gezeigt, dass in Zusammenhang mit der Verlängerung des QT-Intervalls bei den empfohlenen therapeutischen Dosen keine relevanten Probleme betreffend eines Arrhythmie-fördernden Potenzials bestehen. Im geprüften Dosisbereich gab es keine Anzeichen für einen Zusammenhang zwischen Konzentration und Delta-QTc.

Die Auswirkungen von Onbrez Breezhaler auf die Herzschlagfrequenz und den Herzrhythmus wurden mit Hilfe eines kontinuierlichen 24-Stunden-EKGs (Holter-Monitoring) bei einer Teilgruppe von 605 Patienten mit COPD aus einer 26-wöchigen, doppelt verblindeten, placebo-kontrollierten Phase-III-Studie untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Klinische Studien»). Das Holter-Monitoring erfolgte einmal zu Beginn und bis zu drei Mal im Verlauf des 26-wöchigen Behandlungszeitraums.

Ein Vergleich der mittleren Herzschlagfrequenz über 24 Stunden ergab für keine der beiden empfohlenen Dosen eine Erhöhung gegenüber dem Grundwert. Die stündliche Analyse der Herzschlagfrequenz war bei beiden Dosen mit den für Placebo und Tiotropium erhaltenen vergleichbar.

Auswirkungen auf Serumkalium- und Plasmaglukosespiegel

In einer 26-wöchigen, doppelt verblindeten, placebokontrollierten Phase-III-Studie wurden keine klinisch relevanten Veränderungen des Serumkaliumwertes und des Plasmaglukosewertes beobachtet.

Klinische Studien

Das klinische Phase-III-Entwicklungsprogramm von Onbrez Breezhaler bestand aus 16 Hauptstudien, an denen über 9'000 Patienten mit klinisch diagnostizierter mittlerer bis schwerer COPD im Alter von 40 Jahren oder älter teilnahmen. Die Dauer der klinischen Studien betrug bis zu 1 Jahr. Die Patienten hatten eine Rauchervorgeschichte von mindestens 20 Packungsjahren, nach Anwendung eines Bronchodilatators einen FEV1 von <80% und ≥30% des prognostizierten Normwertes sowie ein FEV1/FVC-Verhältnis von unter 70%.

In diesen Studien hatte einmal täglich angewendetes Indacaterol in einer Dosis von 150 Mikrogramm und 300 Mikrogramm über 24 Stunden hinweg klinisch bedeutsame Verbesserungen der Lungenfunktion zur Folge, wie anhand der Einsekundenkapazität bzw. FEV1 gemessen wurde. Am primären Endpunkt nach 12 Wochen (24-Stunden-Trough-FEV1) ergab sich bei Anwendung der 150-Mikrogramm-Dosis ein Anstieg um 0.13 bis 0.18 l verglichen mit dem Placebo (p<0.001) und ein Anstieg um 0,06 l im Vergleich zu 50 Mikrogramm Salmeterol zweimal täglich (p<0.001).

In dieser Studie wurden in der Gruppe unter Indacaterol 150 Mikrogramm bei 51.2% der behandelten Patienten unerwünschte Ereignisse beobachtet, in der Gruppe unter Salmeterol bei 45.6% und in derjenigen unter Placebo bei 46.6%.

Die 300-Mikrogramm-Dosis führte im Placebovergleich zu einem Anstieg um 0,17 bis 0,18 l (p<0.001). Die Wirkung von einmal täglich angewendetem Indacaterol jeweils zur selben Zeit morgens oder abends setzte schnell ein, d.h. innerhalb von 5 Minuten. Bei Erreichen des Fliessgleichgewichts (steady state) trat die mittlere maximale Verbesserung 2-4 Stunden nach Inhalation ein.

In einer 26-wöchigen, placebokontrollierten und aktiv (offene Gabe von Tiotropium) kontrollierten Studie mit 2'059 Patienten stellte sich nach einmal täglicher Anwendung von 150 µg bzw. 300 µg Onbrez Breezhaler nach 5 Minuten eine mittlere Verbesserung des FEV1 um 0.12 l bzw. 0.13 l relativ zum Grundwert ein. Der durchschnittliche Spitzenwert der Verbesserung betrug, relativ zum Grundwert berechnet, nach der ersten Dosis (Tag 1) 0.19 l bzw. 0.24 l und verbesserte sich auf 0.23 l bzw. 0.26 l, nachdem das pharmakodynamische Fliessgleichgewicht erreicht war (Tag 14). Am primären Endpunkt (Woche 12) zeigten sowohl die Behandlungsgruppe, die 150 µg als auch diejenige, die 300 µg Onbrez Breezhaler einmal täglich erhielt, einen signifikant höheren FEV1-Talwert im Vergleich zu Placebo (beide 0.18 l, p <0.001) und zu Tiotropium (0.05 l, p = 0.004, bzw. 0.04 l, p = 0.01).

In dieser Studie wurden bei einer Teilgruppe von Patienten tagsüber über jeweils 12 Stunden hinweg serielle Spirometriemessungen vorgenommen. Die Verbesserung der Lungenfunktion blieb nach der ersten Dosis 24 Stunden lang sowie auch über den 26-wöchigen Behandlungszeitraum hinweg konstant und ohne Anzeichen einer Gewöhnung erhalten.

Die Ergebnisse aus einer 12-wöchigen, placebokontrollierten Studie bei 416 Patienten, in der die Dosis zu 150 µg einmal täglich geprüft wurde, waren den Ergebnissen für diese Dosis aus der 26-wöchigen Studie ähnlich. Die mittlere maximale Verbesserung des FEV1-Wertes relativ zum Grundwert betrug nach 1 Behandlungstag mit einmal täglicher Anwendung 0.23 l. Am primären Endpunkt (Woche 12) wurde bei Anwendung von 150 µg Onbrez Breezhaler einmal täglich ein signifikant höherer FEV1-Talwert im Vergleich zu Placebo festgestellt (0.13 l, p <0.001).

In einer 52-wöchigen, placebokontrollierten und aktiv (Formoterol) kontrollierten Studie bei 1'732 Patienten zur Überprüfung der Onbrez Breezhaler-Dosis zu 300 µg einmal täglich und einer höheren Dosis betrug die mittlere Verbesserung des FEV1 relativ zum Grundwert nach 5 Minuten 0.14 l, wobei sich nach Gabe der ersten Dosis (Tag 1) eine maximale Verbesserung von 0.20 l gegenüber dem Grundwert einstellte. Am primären Endpunkt (Woche 12) war bei Anwendung von 300 µg Onbrez Breezhaler einmal täglich ein signifikant höherer FEV1-Talwert im Vergleich zu Placebo (0.17 l, p <0.001) und zu Formoterol (0.1 l, p = 0.001) festzustellen. Diese Verbesserung der Lungenfunktion blieb über den 52-wöchigen Behandlungszeitraum hinweg erhalten und in dieser Zeit ergaben sich keine Anzeichen eines Nachlassens der Wirksamkeit. Bei allen Untersuchungen war Onbrez Breezhaler in Bezug auf den FEV1-Talwert gegenüber Formoterol überlegen.

In einer 2-wöchigen, placebokontrollierten und aktiv (offene Gabe von Salmeterol) kontrollierten Crossover-Studie wurde bei 68 Patienten eine Spirometriemessung über 24 Stunden durchgeführt. Nach 14-tägiger Behandlung einmal täglich blieb die Verbesserung der Lungenfunktion im Vergleich zu Placebo über 24 Stunden stabil. Darüber hinaus war der FEV1-Talwert statistisch signifikant höher als bei Anwendung von Salmeterol (0.09 l, p = 0.011). Bei einer Teilgruppe der Patienten (n = 236) aus der 26-wöchigen Studie wurden nach 26 Wochen ähnliche Ergebnisse in der seriellen Spirometrie erzielt. Beide Studien liefern somit weitere Belege für die Verbesserung des FEV1 gegenüber Placebo bei Anwendung von Onbrez Breezhaler einmal täglich und für die Aufrechterhaltung der Bronchodilatation während des gesamten 24-stündigen Dosierintervalls im Vergleich zum Placebo.

In der 26-wöchigen Studie wurde für Onbrez Breezhaler eine signifikante Verbesserung der Dyspnoe im Vergleich zum Grundwert (gemessen anhand des Transitional Dyspnoa Index [TDI]) festgestellt. Diese Verbesserung gegenüber Placebo blieb sowohl bei Anwendung von 150 µg als auch bei Anwendung von 300 µg über die gesamten 26 Wochen hinweg erhalten. Darüber hinaus war die einmal tägliche verblindete Anwendung von 300 µg Onbrez Breezhaler zu allen Zeitpunkten gegenüber offen verabreichtem Tiotropium statistisch überlegen (p ≤0.01). Der Anteil der Patienten, die einen fokalen TDI-Score von ≥1.0 erreichten (was einem klinisch signifikanten Unterschied entspricht), war in der Indacaterol-Gruppe zu allen 4 Beurteilungszeitpunkten im Vergleich zu der Placebogruppe signifikant höher (p ≤0.001): nach 26 Wochen lagen die Anteile bei 62.4% mit einmal täglich 150 µg Onbrez Breezhaler und bei 70.8% mit einmal täglich 300 µg Onbrez Breezhaler, im Vergleich zu 57.3% mit Tiotropium bzw. 46.6% mit Placebo.

In einer 26-wöchigen Studie erzielte die einmal täglichen Anwendung von 150 µg Onbrez Breezhaler gegenüber Placebo eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität (SGRQ), der Atembeschwerden (Dyspnoe, TDI Score) und Abnahme der benötigten Notafallmedikation.

In der 52-wöchigen Studie wurde bei einmal täglicher Anwendung von 300 µg Onbrez Breezhaler eine statistisch signifikante Verringerung der Anzahl Hübe eines Bedarfsarzneimittels eines kurzwirkenden beta2-adrenergen Agonisten im Vergleich zu Formoterol und Placebo festgestellt (1.69, 1.35 bzw. 0.02 weniger Hübe). In ähnlicher Weise war auch in der 26-wöchigen Studie die reduzierte Anwendung des Bedarfsarzneimittels bei einmal täglicher Behandlung mit 150 µg und 300 µg Onbrez Breezhaler statistisch signifikant im Vergleich zu offen verabreichtem Tiotropium und Placebo (1.45 und 1.56 im Vergleich zu 0.99 bzw. 0.39 weniger Hübe). In der 12-wöchigen Studie (in der kein aktives Vergleichspräparat verwendet wurde) wurde bei einmal täglicher Anwendung von 150 µg Onbrez Breezhaler ein ähnliches Muster festgestellt.

In den Langzeitstudien mit einer Behandlungsdauer von 12, 26 und 52 Wochen war das Risiko einer Exazerbation der COPD bei den Patienten, die einmal täglich 150 µg oder 300 µg Onbrez Breezhaler erhielten, numerisch geringer als mit Placebo. Die Zeit bis zur ersten COPD-Exazerbation war in der 26-wöchigen Studie bei Behandlung mit 150 µg einmal täglich und in der 52-wöchigen Studie bei Behandlung mit 300 µg einmal täglich im Vergleich zu Placebo signifikant länger (p = 0.019 bzw. p =0.03).

In den Langzeitstudien mit einer Behandlungsdauer von 12, 26 und 52 Wochen verbesserte Onbrez Breezhaler ausserdem die gesundheitsbezogene Lebensqualität (bei Messung mithilfe des St. George's Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Beide empfohlenen Dosen bewirkten einen signifikant niedrigeren (verbesserten) mittleren Gesamtscore im SGRQ sowie auch der Scores der Einzelkomponenten im Vergleich zu Placebo: In der 12-wöchigen Studie war sowohl nach 8 wie auch nach 12 Wochen im Vergleich zu Placebo eine Verbesserung über den klinisch bedeutsamen Mindestunterschied von 4 Einheiten hinaus feststellbar. Dies wurde auch in der 52-wöchigen Studie nach 8, 24, 44 und 52 Wochen bei einmal täglicher Behandlung mit 300 µg gezeigt. In der 26-wöchigen Studie ergab sich für die einmal täglich mit 150 µg behandelten Patienten ein signifikant niedrigerer mittlerer SGRQ-Score im Vergleich zu Tiotropium (p ≤0.05).

Die einmal tägliche Behandlung mit 150 µg und 300 µg Onbrez Breezhaler über 26 Wochen bewirkte im Vergleich zu Placebo eine signifikante Erhöhung des Anteils symptomfreier Tage (bezogen auf die Tagessymptome) (p <0.02) sowie des Anteils der Tage, an denen die Patienten ihren normalen Alltagsbeschäftigungen nachgehen konnten (p <0.001).

Pharmakokinetik

Indacaterol ist das reine R-Enantiomer des Moleküls. Pharmakokinetische Daten wurden von einer Reihe von klinischen Studien, gesunden Freiwilligen und COPD-Patienten erhalten.

Resorption und Bioverfügbarkeit

Inhalative Verabreichung

Nach Inhalation von Indacaterol dauerte es nach Anwendung einer Inhalationseinzeldosis oder wiederholter Inhalationsdosen durchschnittlich etwa 15 Minuten, bis Spitzenkonzentrationen von Indacaterol im Serum erreicht waren. Die systemische Exposition von Indacaterol erhöhte sich mit steigender Dosis (150 µg bis 600 µg) proportional zur Dosis. Die absolute Bioverfügbarkeit von Indacaterol nach einer Inhalationsdosis betrug im Durchschnitt 43-45%. Die systemische Exposition ist das gemeinsame Resultat der Resorption über Lunge und Darm.

Bei wiederholten Verabreichungen einmal täglich stiegen die Serumkonzentrationen von Indacaterol an. Das Fliessgleichgewicht (Steady-State) war innerhalb von 12 bis 15 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis von Indacaterol, d.h. der AUC-Wert im Verlauf des 24-Stunden-Dosierungsintervalls an Tag 14 oder Tag 15 im Vergleich zu Tag 1, lag bei einmal täglich inhalierten Dosen zwischen 75 µg und 600 µg im Bereich von 2.9 bis 3.8. Die systemische Exposition nach Inhalation setzt sich aus oraler und pulmonaler Absorption zusammen, wobei die pulmonale Absorption den Hauptbeitrag darstellt.

Orale Verabreichung

Die orale Bioverfügbarkeit von Indacaterol ist beim Schlucken einer Kapsel ungefähr 25% bei einer orogastrointestinalen Absorptionsrate von 30-50%. Cmax wird innerhalb von 0.5-2 Stunden erreicht.

Distribution

Nach intravenöser Infusion betrug das Verteilungsvolumen (Vz) von Indacaterol 2'361 bis 2'557 Liter, was für eine weit reichende Verteilung spricht. Die Bindung an humane Serum- und Plasmaproteine in vitro betrug 94.1 bis 95.3% bzw. 95.1 bis 96.2%.

Biotransformation/Metabolismus

Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Indacaterol in einer ADME (absorption, distribution, metabolism, excretion)-Studie beim Menschen war im Serum hauptsächlich unverändertes Indacaterol nachweisbar und machte etwa ein Drittel des gesamten arzneimittelbedingten AUC-Wertes über 24 Stunden aus. Der häufigste Metabolit im Serum war ein hydroxyliertes Derivat. Phenolische O-Glukuronide von Indacaterol und hydroxyliertes Indacaterol waren weitere häufige Metaboliten. Ein Diastereomer des hydroxylierten Derivats, ein N-Glucuronid von Indacaterol und C- und N-dealkylierte Produkte wurden zudem als Metabolite identifiziert.

In vitro-Untersuchungen ergaben, dass UGT1A1 die einzige UGT-Isoform ist, die Indacaterol zum phenolischen O-Glucuronid metabolisierte. Die oxidativen Metabolite wurden in Inkubationen mit rekombinantem CYP1A1, CYP2D6 und CYP3A4 nachgewiesen. CYP3A4 gilt als bedeutendstes Isoenzym bei der Hydroxylierung von Indacaterol. In vitro-Studien haben darüber hinaus gezeigt, dass Indacaterol ein niederaffines Substrat für die Effluxpumpe P-gp ist.

Elimination

In klinischen Studien, die unter anderem auch die Gewinnung von Harnproben vorsah, war die Menge an unverändert über den Harn ausgeschiedenem Indacaterol generell niedriger als 2% der Dosis. Die renale Clearance von Indacaterol betrug durchschnittlich zwischen 0.46 und 1.20 l/h. In Anbetracht dessen, dass die Serumclearance von Indacaterol 18.8 bis 23.3 l/h. beträgt, spielt die renale Clearance bei der Elimination von systemisch verfügbarem Indacaterol offensichtlich eine untergeordnete Rolle (etwa 2 bis 5% der systemischen Clearance).

In einer ADME-Studie beim Menschen mit oral verabreichtem Indacaterol dominierte die Ausscheidung über die Faeces gegenüber der Ausscheidung über den Harn. Indacaterol wurde über die menschlichen Faeces überwiegend als unveränderte Ursprungssubstanz (54% der Dosis) und in geringerem Mass in Form von hydroxylierten Indacaterolmetaboliten (23% der Dosis) ausgeschieden. Die Massenbilanz war mit einer Wiederfindung von ≥90% der Dosis in den Exkrementen vollständig.

Die Serumkonzentrationen von Indacaterol verringerten sich in multiphasischer Weise bei einer durchschnittlichen terminalen Halbwertszeit zwischen 45.5 und 126 Stunden. Die aus der Akkumulation von Indacaterol nach Mehrfachdosierung errechnete effektive Halbwertszeit betrug zwischen 40 und 56 Stunden. Dies steht im Einklang mit dem beobachteten Zeitraum bis zum Erreichen des Steady State von etwa 12 bis 15 Tagen.

Spezielle Patientengruppen

Einer Populationsanalyse der Auswirkungen von Alter, Geschlecht und Gewicht auf die systemische Konzentration bei COPD-Patienten nach Inhalation zufolge kann Onbrez Breezhaler bei allen Alters- und Gewichtsgruppen und ungeachtet des Geschlechts bedenkenlos angewendet werden. Es ergaben sich keine Anzeichen eines Unterschieds zwischen ethnischen Subgruppen in dieser Population.

Die Pharmakokinetik von Indacaterol wurde bei zwei verschiedenen UGT1A1-Genotypen untersucht – dem voll funktionsfähigen [(TA)6, (TA)6] Genotyp und dem schwach aktiven [(TA)7, (TA)7]-Genotyp (Genotyp des Gilbert-Syndroms). Die Studie zeigte, dass die AUC- und Cmax-Werte von Indacaterol im Steady State bei Vorhandensein des [(TA)7, (TA)7]-Genotyps 1.2-mal höher waren, was darauf hindeutet, dass die systemische Exposition von Indacaterol von dieser Variante des UGT1A1-Genotyps nur unwesentlich beeinflusst wird.

Bei Patienten mit leichter und moderater Leberfunktionsstörung waren die Cmax- oder AUC-Werte von Indacaterol nicht massgeblich verändert. Auch bezüglich der Proteinbindung ergaben sich keine Unterschiede zwischen Patienten mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung und den gesunden Kontrollpersonen. Es wurden keine Studien bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion durchgeführt.

Aufgrund der sehr geringen Bedeutung der Ausscheidung über die Harnwege für die Gesamtelimination aus dem Körper wurde keine Studie bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion durchgeführt.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität von Wiederholungsdosen, zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktionstoxizität lassen die nichtklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die Auswirkungen von Indacaterol, wie sie bei Toxizitätsstudien an Hunden beobachtet wurden, bezogen sich überwiegend auf das Herzkreislaufsystem und umfassten Tachykardie, Arrhythmien und Läsionen des Herzmuskels. Bei diesen Auswirkungen handelt es sich um bekannte pharmakologische Effekte, die auf die beta2-agonistischen Eigenschaften von Indacaterol zurückzuführen sind. Während einer chronischen Toxizitätsstudie in Hunden wurden erhöhte Kreatinin-Konzentrationen im Blut festgestellt, doch weder in dieser noch in irgendeiner anderen Studie gab es andere Ergebnisse, die auf eine veränderte Nierenfunktion hindeuten. Sonstige relevante Folgeerscheinungen, die bei Toxizitätsstudien mit Wiederholungsgabe festgestellt wurden, waren eine leichte Reizung der oberen Atemwege bei Ratten, d.h. Rhinitis und Epithelveränderungen der Nasenhöhle und des Larynx. Alle diese Befunde wurden nur bei solchen Anwendungskonzentrationen festgestellt, welche die maximalen, beim Menschen angewendeten Konzentrationen in ausreichendem Mass überschritten, um für die klinische Anwendung von geringer Relevanz zu sein.

Unerwünschte Effekte hinsichtlich Fruchtbarkeit, Schwangerschaft, der embryonalen/fötalen Entwicklung und der prä- und postnatalen Entwicklung waren lediglich bei Dosen von mehr als dem 195-Fachen der beim Menschen empfohlenen maximalen Inhalationstagesdosis von 300 µg (auf mg/m2 Basis) festzustellen. Diese Effekte, d.h. eine erhöhte Häufigkeit des Auftretens einer Skelettveränderung, traten bei Kaninchen auf. Bei Ratten oder Kaninchen war Indacaterol nach subkutaner Anwendung nicht teratogen. Genotoxizitätsstudien ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial. Das karzinogene Potenzial von Indacaterol wurde in einer 2-jährigen Inhalationsstudie bei Ratten und in einer 26-wöchigen Studie bei transgenen Mäusen nach oraler Anwendung geprüft. Bei weiblichen Ratten führte die lebenslange Behandlung mit einer etwa 68-mal höheren Dosis als die beim Menschen empfohlene maximale Tagesdosis von 300 µg (auf mg/m2 Basis) zu einem Anstieg der Häufigkeiten des Auftretens gutartiger ovarieller Leiomyome und einer fokalen Hyperplasie der glatten Ovarialmuskulatur. Der Anstieg von Leiomyomen im Genitaltrakt weiblicher Ratten wurde in ähnlicher Weise auch bei anderen β2-adrenergen Agonisten festgestellt. Bei CB6F1/TgrasH2-hemizygoten Mäusen wurden bei oraler Gabe (Sonde) von Indacaterol in einer etwa 9'800 Mal höheren Dosis als die beim Menschen empfohlene maximale Tagesdosis von 300 µg (auf mg/m2 Basis) über 26 Wochen keine Anzeichen auf Tumorigenität beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern. Onbrez Breezhaler Kapseln müssen zum Schutz vor Feuchtigkeit immer im Blister aufbewahrt und dürfen erst unmittelbar vor Gebrauch entnommen werden.

Onbrez Breezhaler ist für Kinder unzugänglich aufzubewahren.

Handhabung

Angaben zur korrekten Verabreichung/Anwendung des Produktes: siehe «Dosierung/Anwendung». Eine detaillierte Bedienungsanleitung ist in der Patienteninformation vorhanden. Mit jeder neuen Verschreibung ist der neu in der Packung enthaltene Onbrez Breezhaler-Inhalator verwendet werden.

Zulassungsnummer

60141 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

September 2014.

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